Imenu Sorafenib

Код АТХ: Л01КСЕ05

Фармаколошко дејство

Pharmacodynamics
Сорафениб је инхибитор мулти-киназа. Smanjuje proliferatiou opuholvyh ćelije u vitro. Što je prikazano, tom imenu sorafenib mnogi je nadvladala. интрацелуларни киназа (ц-ЦРАФ, БРАФ и мутанта БРАФ) анд киназа, налази на површини ћелије (Кит, ФЛТ- 3, ПРАВО, ВЕГФР-1, ВЕГФР- 2, ВЕГФР-3 и ПДГФР а- СС). Верује се, да неке од ових киназа укључених у туморским ћелијским сигналним системима, у процесима ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб инхибира раст тумора у хепатоцелуларног карцинома и карцинома бубрежних ћелија код људи.

Фармакокинетика
По пријему сорафениб таблете, његова просјечна релативна биорасположивост 38-49%. Полу-живот је приближно Сорафениб 25-48 сати. Примање поновљене дозе унутар сорафениб 7 дани резултирао 2.5-7 струког пораста у акумулацији у поређењу са једном дозом.

Концентрације равнотежа сорафениб плазми се постижу у оквиру 7 дани, однос максималне / минималне концентрације износи мање од 2.

Апсорпција и дистрибуција

Максималне концентрације (Ц_{максимум}) сорафениб у плазми постигнут у вези 3 сати после гутања. Када се узме са храном умереним масти Сорафениб биорасположивости одговара приближно на биодоступност у поста. Када се узима са високим садржајем масти смањена биорасположивост од приближно 29 % упоређено са давањем лека на празан стомак. При именовању оралних доза, prekoračenja 400 мг 2 једном дневно, У просеку_{максимум} и површина испод криве "концентрација - време" (АУЦ) Повећање није пропорционална.

Комуникација са протеинима – 99.5 %.

Метаболизам и излучивање

Метаболизам одвија Сорафениб, углавном, у јетри помоћу оксидације, посредована ЦИП3А4 изоензима, и глиукуронированииа, УГТ1А9 посредована. Сорафениб коњугати могу бити отцепљене у гастроинтестиналном тракту због бактеријске глукуронидаза активности, омогућавајући ресорбује некоњуговане агенсе дроге. Истовремена примена неомицином аката о овом процесу, смањујући просечну биорасположивост у сорафениб 54 %.

Након достизања равнотежу на сорафениб имају приближно 70-85 %. Identifikovana 8 метаболити сорафениб, 5 они нађени у плазми. Главни метаболит циркулише сорафениб у плазми – пиридин Н-оксид, Има ин витро активност, слично активности сорафениб, и око 9-16%.

Афтер оралне дозе 100 мг сорафениб у облику раствора за 14 дана приказан 96% од прописане дозе, 77% Vratite se sa izmeta, 19% – урин у облику глукоронида. непромењена Сорафениб, u broju 51% од прописане дозе, утврђен у столици.

Фармакокинетика у посебним популацијама

Анализа демографских података показује да, да тачно доза у зависности од старости или пола није потребан.

Деца
Подаци о фармакокинетици лека код деце су одсутни.

Бубрежне инсуфицијенције
Сорафениб студирао фармакокинетике после једне дозе 400 мг код пацијената са нормалном бубрежном функцијом и пацијената са благом (kreatinin odobrenje (КЗ) 50-80 мл/мин.), умерен ("PK" iz 30 у < 50 мл/мин.) и тешка (КЗ < 30 мл/мин.) смањење бубрежне функције, Не захтева дијализу. Утицај опада функцију бубрега на фармакокинетику сорафениб није пронађен. За пацијенте са благом, умерена или тешка губитка бубрежне функције, не захтевају хемодијализи, треба да смањи доза није.

Јетре неуспех
izgleda Сорафениб, углавном, јетра. Код пацијената са благом (Класа А класификација Цхилд-Пугх А) или умерено (Класа Б класификација Цхилд-Пугх) kršenje jetre, Фармакокинетички параметри су исти сорафениб, код пацијената са нормалном функцијом хепатална. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом јетрене функције (Класа Ц класификација Цхилд-Пугх А) Фармакокинетика сорафениб није испитивана.

Индикације

• Метастатским ренал целл царцинома.
• Хепатоцелуларни карцином.

Контраиндикације

• Преосетљивост на сорафениб или било којом другом компонентом препарата.
• Трудноћа и дојење.
• Za decu uzrasta (efikasnost i sigurnost nije instaliran).

Sa oprezom:

• кожне болести,
• са хипертензијом,
• на повишеној крварења или крварења историје,
• u nestabilna angina pektoris.,
• инфаркт миокарда,
• на терапију у вези са доцетаксел и иринотекан.

Дозирање и администрација

Препоручена дневна доза је сорафениб 800 мг (4 tablete 200 мг). Дневна доза се даје у две дозе (2 таблете 2 једном дневно), или између оброка, или заједно са храном, садрже ниске или умерену количину масти. гута пилуле, sa čašom vode. Tretman se nastavio dok se, задржавајући клиничке ефикасности лека или до његовог неприхватљиве токсичним ефектом. Развој могућих нежељених реакција лекова може захтевати повремене прекиде и / или Сорафениб редукција дозе. Ако је потребно, Сорафениб доза се може смањити на 400 мг 1 једном дневно.

Препоруке за смањење Сорафениб у дози развоја дермална:

Одвојене групе пацијената

Деца

Безбедност и ефикасност Сорафениб дестинацију у деце није утврђена.
Doza korekcije, у зависности од старости пацијента (виши 65 године), пол или телесне тежине, Nije neophodno.

Смањена функција јетре

Пацијенти са смањене функције јетре класе А и Б према подешавањем дозе класификација Цхилд-Пугх је обавезан. Третман са сорафениб пацијената са смањењем Ц-класи према класификацији функције јетре Цхилд-Пугх није испитивана.

Смањена функција бубрега

Пацијенти са благом, умерена до тешким оштећењем бубрега (без хемодијализу) То не захтева смањење дозе сорафениб. Употреба сорафениб у лечењу пацијената, na hemodijalizu, ne зна. Код пацијената који су изложени ризику за бубрежне дисфункције је неопходно пратити воде и електролита биланс.

Нуспојаве

Следећи нежељена дејства, означене у апликације Некавар, дистрибуира преко учесталошћу у складу са следећом градације: врло често (?1/10), често (од >= 1/100 до <1/10) retko (од >= 1/1000 у <1/100).

Фром тхе хематопоетског система: врло често - лимфопенија; Често - леукопенија, неутропенија, анемија, тромбоцитопенија.

Кардио-васкуларни систем: врло често - блеединг (укључујући крварење из гастроинтестиналног кисхецхноготракта, респираторног тракта и крварење у мозгу), povećani krvni pritisak; Често - конгестивна срчана инсуфицијенција, "Тидес" крви у лице, ретко - хипертензију криза, исхемије миокарда и / или инфаркт миокарда.

Респираторни систем: Често - промуклост; ретко - ринореју, феномени, слично интерстицијалној болести плућа (Pneumonitis, зрачење пнеумонитис, akutni respiratorni distres sindrom, Intersticijalni upalu pluća, пулмонит, упала плућа).

Коже и коже додаци: врло често - осип по кожи, alopecija, палмарни-табани еритродизестезииа, еритема, сврабеж; Често - ексфолијативни дерматитиса, Akne, suvu kožu, љуштења коже; ретко - фоликулитис, екцем, Multiformnog Eritema, кератоакантома / карцинома коже, Стевенс-Јохнсонов синдром.

На делу дигестивног система: врло често - пролив, мучнина, повраћање, бол у трбуху; Често - стоматит, сувоћа оралне мукозе, глоссодинииа, диспепсија, дисфагија, анорексија, затвор; раре - хастроэзофахеалныи рефлукс, gastritis, панкреатитис, перфорација гастроинтестиналног тракта, podizanje cium (укључујући жутица), na upalu plućnog mjehura, cholangitis.

Фром тхе нервног система: често - периферна сензорна неуропатија; реверзибилни енцефалопатија синдром.

ментални поремећаји: Често - депресија.

На делу система слуха: често - зујање у ушима

На делу мишићно-коштаног система: Делови - артралгија, mialgia.

На делу урогениталног система: Често - бубрега.

репродуктивна функција: Често - еректилна дисфункција; ретко - Гинекомастија.

Iz endokrini sistem: ретко - хипотироидизам, хипертиреоза.

Od strane imuni sistem: ретко - реакције преосетљивости (укључујући реакције коже и уртикарија).

Повреде лабораторијских параметара: врло често - хипопхоспхатемиа, повећање липазе и амилаза;
Често - пролазно повећање трансаминаза (ИС, Голд);
ретко - дехидрација, гипонатриемииа, пролазне повећање серумског алкална фосфатаза, одступање од нормалног нивоа међународних нормализоване односом вредности (ИНР) и протромбина.

Друго: врло често - умор, бол различитих локализације (укључујући бол у усној шупљини, бол у трбуху, у области бола тумора, главобоља, bol ekstremiteta); Делови - астенија, grippopodobnyy sindrom, грозница, губитак тежине; retko – приступање секундарних инфекција.

Поред тога,, у клиничким студијама Некавар® је пријавио ретко прате на значајним медицински нежељеним догађајима: Prolazni napad malokrvnosti, аритмија, тромбоемболија. Ови нежељени догађаји нису узрочну везу са употребом Некавар потврђена.

А рандомизед цонтроллед триал, у циљу поређења безбедност и ефикасност карбоплатин и паклитаксел у комбинацији са сорафениб или без болесника са нон-смалл целл лунг цанцер (НМРЛ) стаге ИИИБ-ИВ, нису добили претходно хемотерапију, То је заустављен на основу савета Независне комисије за праћење података, да студија није испунио свој примарни крајњи циљ – повећана укупно преживљавање. Nepoželjne fenomena, што је наведено у студији,, углавном у складу са познатим профилом сигурности сорафениб, Карбоплатин и паклитаксел. Међутим,, код болесника са карциномом сквамозних ћелија плућа, третиран карбоплатин и паклитаксел у комбинацији са сорафениб, виша смртност у поређењу са пацијентима запажено, пријем само карбоплатин и паклитаксел (показатељ опасности 1.81, 95 %; интервал поверења 1.19-2.74). Одређује узрок ове појаве није пронађен.

Предозирати

У случају предозирања може повећати изнад непожељне феномене, посебно дијареја и кожне реакције. Postupanje prema šakama. Противотров сорафениб није познато.

Друг Интерацтионс

CYP3A4 Inducers: Припреме, индукују ЦИП3А4 активност (на пример, Рифампицин, Пхенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, Дексаметазон и лекови, који садржи кантарион траву) може повећати метаболизам и Сорафениб, тако, смањују његову концентрацију у организму.

инхибитори ЦИП3А4: сорафениб клиничке фармакокинетичке интеракције са инхибиторима ЦИП3А4 цитохрома невероватна.

ЦИП2Ц9 подлоге: Истовремена третман са сорафениб и варфарин није довео до промене у просечним вредностима протромбинског времена и међународне нормализованом однос (ИНР) u odnosu na placebo. Међутим, препоручујемо редовно одређивање ИНР за све пацијенте, прима упоредну примену сорафениб и варфарин.

Супстрати изоензима цитохрома П450 групе специфичне: Сорафениб инхибира било, ни индукују изоензима цитохрома П450 групе.

Комбинација са другим лекова против канцера: Сорафениб нема ефекта на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатин. Истовремена примена сорафениб и доксорубицина доводи до повећања максимална концентрација у плазми (IPC) доксорубицина 21%. Када истовремена примена сорафениб и иринотекан, којима је активни метаболит СН-38 касније метаболише укључивање УГТ1А1, То показује пораст СН-38 на МПК 67-120% и повећање иринотекан ИГЦ 26-42 %. Клинички значај ових запажања није познат. Истовремена примена доцетаксел (о 75 или 100 mg/m² Једном кроз сваки 21 дан) и sorafenib (200 или 400 мг 2 пута дневно са 2 о 19 дан за 21-дневном циклусу) витх 3 дана интервалима пре и после давања доцетаксел прати повећање АУЦ и Ц_maх доцетаксел, респективно 36-80 % и 16-32 %. Када истовремена примена сорафениб са доцетаксел треба бити опрезан.

Neomicin

Истовремена примена неомицин, нон-системски антибиотик, користи да искорени гастроинтестинални флору, Ефекат на ентерохепатиц промет сорафениб, резултира смањеним сорафениб изложености. Код здравих добровољаца, лечен 5 днеи неомицин, средња биорасположивост сорафениб смањио на 54%. Клинички значај ових података није познат. Утицај других антибиотика нису проучавали, али ће, по свој прилици, зависи од способности да смањи активност глукуронидаза.

Упозорења

третман сорафениб треба надзирати од стране професионалног има искуства у примени лекове против канцера.

Време терапије сорафениб треба периодично прате периферне крви (укључујући тромбоцита и леукоцита формула).

Најчешћи нежељене реакције када примају Сорафениб су кожне реакције у екстремитетима (палмарни-табани еритродизестезииа) и осип. У већини случајева су били 1 и 2 озбиљности и манифестује, углавном, током првих шест недеља третмана са сорафениб. За третман токсичности коже може користити локалне производе са симптоматске ефектом. Ако је потребно, привремено прекину лечење и / или мења Сорафениб дозе или, у тешким или понављају случајевима реакција коже, терапија сорафениб отказати.

Пацијенти, третиран сорафениб, повећана учесталост хипертензије је регистрована. Хипертензија обично носио светло или умерено, Примећено је на почетку лечења и одупре третман са стандардним антихипертензивних средстава. Током третмана са Сорафениб крвног притиска треба редовно проверавати и прилагодити је повећање антихипертензивне терапије ако је потребно. У случајевима тешке или трајном хипертензије или појаве хипертензивних криза, упркос држећи адекватну антихипертензивне терапије, треба размотрити прекид терапије са сорафениб.

Сорафениб може да повећа ризик од крварења. Обилних крварења су ретка. Ако осетите било крварење, захтевају медицинску интервенцију, То охрабрени да размотре прекидање лечење сорафениб.

Заједнички именовање варфарина и сорафениб код неких пацијената имао ретке епизоде ​​крварења или повећану међународну нормализовани однос (ИНР). Заједнички именовање варфарина и сорафениб треба да буде редовно одређивање протромбинског времена, ИНР, клинички знаци крварења.

У случају хируршких интервенција препоручила обуставу Сорафениб терапије са становишта предострожности. клиничка запажања, о реинтродуковањем сорафениб после операције, веома мало. Према томе, одлука да се настави Сорафениб терапију после операције треба да се на основу клиничке процене адекватности зарастања рана.

У случају исхемије и / или инфаркта миокарда треба бити привремено или трајно прекине терапију са сорафениб. Перфорација гастроинтестиналног тракта је ретка и описана за мање од 1% пацијенти, sorafenib. У неким случајевима, ови догађаји нису повезани са туморима у трбушној дупљи. У случају перфорације гастроинтестиналног
Третман тракт сорафениб треба прекинути.

Не постоје подаци о поступању са сорафениб код пацијената са тешким оштећењем јетре (Класа Ц класификација Цхилд-Пугх А). Пошто се приказује Сорафениб, углавном, јетра, код пацијената са тешким оштећењем јетре, може повећати лек.

Будите опрезни именован Сорафениб са лековима, се метаболишу / излазни претежно укључују УГТ1А1 (на пример, иринотекан).

Истовремена примена доцетаксел (75 или 100 мг / м2) и sorafenib (200 или 400 мг 2 једном дневно) са 3-дана интервалима пре и после давања доцетаксел доцетаксел АУЦ праћено повећањем 36-80%. Када истовремена примена сорафениб са доцетаксел треба бити опрезан.

Истовремена примена неомицин може смањити биорасположивост сорафениб.

Гестација, dojenje, ефекат на плодност.

Жене би требало да избегавају трудноћу током лечења сорафениб. Жене са приступом репродуктивне способности треба да буду обавештени о потенцијалне опасности за фетус сорафениб, која укључује Тератогеност, проблеми са опстанка фетуса и ембриотоксичност. Током и за најмање 2 недеља након третмана са сорафениб морају да користе поуздане методе контрацепције.

Непознат, да ли Сорафениб је додељена мајчином млеку. Јер многи лекови се излучује у мајчино млеко и ефекат сорафениб на одојчади нису проучавали, Жене би требало да избегавају дојење током третмана са сорафениб.

сорафениб студије су спроведене у трудница. У животиња студије су показале репродуктивну токсичност сорафениб, То укључује способност супстанце да изазове малформације. У експериментима на пацовима, да сорафениб и његови метаболити пролазе кроз плаценту. Претпоставља се, Сорафениб инхибира ангиогенезу да Фетал. Да ли животиње имају избор млека сорафениб и / или његових метаболита.