ЕКСИСТС

Активни састојак: Darunavir
Код АТХ: Ј05АЕ10
КФГ: Антивирусно друг, активан против ХИВ-а
ИЦД-10 кодова (сведочење): Б24
Код КФУ: 09.01.04.02
Произвођач: JOHNSON & JOHNSON LLC (Русија)

ЛЕКОВА OBRAZAC, САСТАВ И ПАКОВАЊЕ

Таблете, -Филм svetlo orange, Ovalni, sa graviranje “400 МГ” са једне стране и “ПКМ” – na drugoj.

Ексципијенси: просолв (микрокристална целулоза, anhidrozne Koloidna Silika), кросповидон, anhidrozne Koloidna Silika, магнезијум-стеарат, Опадри ИИ фарба светло наранџаста 85 Ф93377 (поливинил алкохол, делимично хидролизован, макрогол 3350, Титанијум диоксид (Е171), талк, алуминијумски лак на бази боје за залазак сунца (Е110)).

60 Комади. – boce od polietilena (1) – поседује картон.

Таблете, -Филм Orange, Ovalni, sa graviranje “600 МГ” са једне стране и “ПКМ” – na drugoj.

Ексципијенси: просолв (микрокристална целулоза, anhidrozne Koloidna Silika), кросповидон, anhidrozne Koloidna Silika, магнезијум-стеарат, боја Опадри ИИ наранџаста 85 Ф13962 (поливинил алкохол, делимично хидролизован, макрогол 3350, Титанијум диоксид (Е171), талк, алуминијумски лак на бази боје за залазак сунца (Е110)).

60 Комади. – boce od polietilena (1) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Антивирусно друг, инхибитор ХИВ протеазе 1 тип (ХИВ-1). Дарунавир је инхибитор димеризације и каталитичке активности ХИВ-1 протеазе. Лек селективно инхибира цепање ХИВ Гаг-Пол полипротеина у ћелијама инфицираним вирусом, спречавање стварања пуноправних вирусних честица.

Дарунавир се снажно везује за ХИВ-1 протеаза (До_Д 4.5 x 10^-12П). Дарунавир је отпоран на мутације, изазивајући отпорност на инхибиторе протеазе.

Дарунавир не инхибира ниједно од 13 проучавао људске ћелијске протеазе.

Фармакокинетика

Фармакокинетичка својства дарунавира, користи се у комбинацији са ритонавиром, проучавани код здравих добровољаца и пацијената заражених ХИВ-ом.

Концентрације дарунавира у плазми биле су веће код пацијената, заражен ХИВ-1, него здрави људи. Ова разлика се може објаснити већим концентрацијама α₁-кисели гликопротеин код пацијената, заражен ХИВ-1. Као резултат, велике количине дарунавира се везују за α₁-кисели гликопротеин плазме.

Дарунавир се у великој мери метаболише у јетри, углавном изоензима ЦИП3А. Ритонавир инхибира изоензиме ЦИП3А у јетри и, Samim tim, значајно повећава концентрацију дарунавира у плазми.

Апсорпције

Након оралне примене, дарунавир се брзо апсорбује из гастроинтестиналног тракта.. Ц_{максимум} дарунавир у плазми у присуству мале дозе ритонавира постиже се кроз 2.5-4.0 не. Апсолутна биорасположивост дарунавира када се даје орално у једној дози 600 мг је било око 37% и повећан на приближно 82% у присуству ритонавира (100 мг 2 пута / дан). Укупни фармакокинетички ефекат ритонавира био је приближно 14 пута повећање концентрације дарунавира у плазми након једне оралне дозе. 600 мг дарунавира у комбинацији са ритонавиром (100 мг 2 пута / дан). Када се даје на глад, релативна биорасположивост дарунавира у присуству мале дозе ритонавира је била 30% ispod, него када се узима са храном. Отуда, Презиста таблетс^® треба узимати са ритонавиром са храном. Природа оброка није утицала на концентрацију дарунавира у плазми.

Додјела

Везивање дарунавира за протеине плазме (претежно α₁-киселог гликопротеина) око 95%.

Метаболизам

Ин витро експерименти на микрозомима људске јетре показали су, да се дарунавир подвргава претежно оксидативном метаболизму. Дарунавир се у великој мери метаболише у јетри помоћу ензимског система П450, скоро искључиво изоензим ЦИП3А4. Истраживачки, у које су узимали здрави добровољци ¹⁴Ц-дарунавир, otkrivena, да је највећи део радиоактивности у плазми после једне дозе 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира је био удео непромењеног дарунавира. Особа је идентификована, најмање, 3 оксидативни метаболит дарунавира; чија је активност против дивљег типа ХИВ-а била мања 1/10 од активности самог дарунавира.

Повлачење

После једне дозе ¹⁴Доза Ц-дарунавира 400 мг и ритонавира в дозе 100 mg o 79.5% и 13.9% радиоактивност је откривена у фецесу и урину, респективно. Непромењени дарунавир је износио приближно 41.2% и 7.7% радиоактивност у фецесу и урину, респективно.

Коначна Т._1/2 Дијареја је била цца 15 х када се узима у комбинацији са ритонавиром. Клиренс дарунавира након интравенске примене у дози 150 мг износио је 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/х у присуству мале дозе ритонавира.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Популациона фармакокинетичка анализа код пацијената инфицираних ХИВ-ом није показала значајне разлике у фармакокинетичким параметрима дарунавира у старосној групи 18-75 године. Ова анализа је укључивала 12 Пацијенти заражени ХИВ-ом старости 65 и старији.

Популациона фармакокинетичка анализа показала је нешто више (16.8%) концентрације дарунавира код жена заражених ХИВ-ом, него код мушкараца заражених ХИВ-ом. Ова разлика није клинички значајна.

Резултати студије коришћењем ¹⁴Приказан је Ц-дарунавир у комбинацији са ритонавиром, šta sa 7.7% од узете дозе, дарунавир се излучио непромењен урином. Фармакокинетика дарунавира није проучавана код пацијената са оштећеном функцијом бубрега., али популациона фармакокинетичка анализа није показала значајне промене у фармакокинетичким параметрима дарунавира код пацијената са умерено тешким оштећењем бубрега (КЗ 30-60 мл / мин, н = 20).

Дарунавир се метаболише и елиминише првенствено у јетри. Нису спроведене студије код пацијената са дисфункцијом јетре. У студији која користи Презиста^® у неколико доза у комбинацији са ритонавиром (600/100 мг) 2 пута/дан је приказано, да су стабилни фармакокинетички параметри дарунавира код пацијената са плућима (Чајлд-Пју класа А, н=8) и умерена дисфункција јетре (Чајлд-Пју класа Б, н=8) били упоредиви са онима код здравих особа. Ефекат тешке дисфункције јетре на фармакокинетику дарунавира није проучаван..

Индикације

– лечење ХИВ инфекције код одраслих пацијената (у комбинацији са малим дозама ритонавира и другим антиретровирусним лековима).

Режим дозирања

Droga je uzet oralno. Презиста друг^® увек треба давати у комбинацији са ниском дозом ритонавира (100 мг) као средство, побољшање његових фармакокинетичких карактеристика, а такође и у комбинацији са другим антиретровирусним лековима. Пре почетка лечења комбинацијом Презиста треба размотрити могућност прописивања ритонавира.^®/ritonavir.

Пацијенти не би требало да мењају или прекидају терапију без консултације са својим лекаром.

Пацијент, који раније нису примали инхибиторе протеазе, препоручена доза Презисте^® је 800 мг 1 једном дневно у комбинацији са ритонавиром у дози 100 мг 1 време / дан; комбинација се узима уз оброке. Врста хране не утиче на апсорпцију дарунавира.

Пацијент, претходно лечени инхибиторима протеазе, препоручена доза Презисте^® је 600 мг 2 пута дневно у комбинацији са ритонавиром у дози 100 мг 2 пута / дан; комбинација се узима уз оброке. Врста хране не утиче на апсорпцију дарунавира.

У Pacijenti sa благе до умерене дисфункције јетре doza korekcija nije potrebna. Тренутно нема података о употреби Презиста комбинације^®/ритонавир код пацијената са тешким оштећењем јетре, стога нису утврђене специфичне препоруке за дозирање за ову категорију пацијената. Презиста комбинација^®/Ритонавир треба користити са опрезом у Pacijenti sa teška kršenja jetre.

У Pacijenti sa kršenje bubreg Прилагођавање дозе за Презиста комбинацију^®/ритонавир није потребан.

Нуспојаве

Већина нежељених ефеката је блага. Najčešće nuspojave (≥ 5%) умерена до тешка (2-4 степени) су дијареја, главобоља и бол у стомаку. Najčešće nuspojave (≥ 1%) ozbiljne (3-4 степени) је промена лабораторијских параметара крви. Остали нежељени ефекти 3-4 нивои озбиљности примећени су код мање 1% пацијенти.

2.3% пацијенти су прекинули терапију због нежељених ефеката.

Подаци о нежељеним ефектима 2-4 озбиљност код одраслих пацијената, који раније нису примали антиретровирусну терапију, Kada primenjujete 800/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 пута/дан су дати у табели 1, у поређењу са комбинацијом лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 време / дан.

Tabela 1.

Promene u Laboratorijski parametri 2-4 степена код пацијената, који раније нису примали антиретровирусну терапију, Kada primenjujete 800/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 пута/дан су дати у табели 2.

Tabela 2.

Подаци о нежељеним ефектима 2-4 степена код одраслих пацијената, претходно примао антиретровирусну терапију, Kada primenjujete 600/100 мг Презиста^®/ritonavir 2 пута/дан су дати у табели 3, у поређењу са комбинацијом лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 пута / дан.

Tabela 3.

Promene u Laboratorijski parametri 2-4 степена код пацијената, претходно примао антиретровирусну терапију, Kada primenjujete 600/100 мг Презиста^®/ritonavir 1 пута/дан су дати у табели 4.

Tabela 4.

Нежељени ефекти комбиноване антиретровирусне терапије

Дерматолошки реакције: могућа прерасподела телесне масти (липодистрофија). Ова прерасподела укључује губитак периферног и поткожног масног ткива лица, повећана количина интраабдоминалне и висцералне масти, хипертрофија млечних жлезда и накупљање масти у дорзоцервикалном региону (формирање масних грба).

Од метаболизма: hypertriglyceridemia, hiperkolesterolemiju, инсулинска резистенција, гипиергликиемииа, хиперлактатемија.

Из мишићно-скелетног система: пацијенти, третирани инхибиторима протеазе, посебно у комбинацији са ненуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе, могуће повећање нивоа ЦПК, Miozitis; ретко – boljelo.

Зараза: Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешком имунодефицијенцијом, могуће су инфламаторне реакције на асимптоматске или резидуалне опортунистичке инфекције током почетне комбиноване антиретровирусне терапије.

Пацијенти заражени ХИВ-ом са истовременом инфекцијом вирусом хепатитиса Б и/или вирусом хепатитиса Ц

Код пацијената заражених ХИВ-ом са истовременом инфекцијом вирусом хепатитиса Б и/или хепатитиса Ц, лечење комбинацијом Презиста^®/ритонавир није повезан са већом инциденцом нежељених ефеката и лабораторијских промена (у поређењу са пацијентима зараженим ХИВ-ом без инфекције вирусом хепатитиса Б и/или хепатитиса Ц). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира код мултиинфицираних пацијената била је слична оној код пацијената са моноинфекцијом ХИВ-а, осим повишеног нивоа ензима јетре. За пацијенте са истовременом инфекцијом хепатитисом, стандардни клинички надзор се сматра довољним..

Контраиндикације

-simultani prijem sa drogom, чији клиренс је претежно одређен изоензима ЦИП3А4, и повећање концентрације у плазми које је повезано са озбиљним и/или по живот опасним нежељеним ефектима (уски терапијски опсег) – с астемизолом, terfenadine, мидазолам, триазолам, cizapridom, pimozidom, droga, који садрже алкалоиде ергот (ergotamine, Dihydroergotamine, ергометар и метилергометар);

— dete i mladosti da 18 године (za ovaj obrazac dozu);

- Преосетљивост на лек.

Ц опрез користи се код пацијената са оштећеном функцијом јетре, за алергије на сулфонамиде.

Трудноћа и дојење

Није било адекватних и строго контролисаних клиничких студија о безбедности дарунавира током трудноће..

Комбинација лекова Презиста^®/Ритонавир се може прописати трудницама само у случајевима, Kada su to očekivane beneficije terapije sa majkom nadjaиava potencijalni rizik za fetus.

Непознат, да ли се дарунавир излучује у мајчино млеко?. С обзиром на могућност преношења ХИВ-а кроз мајчино млеко, и ризик од озбиљних нежељених ефеката код одојчади, повезано са излагањем дарунавиру, Жене заражене ХИВ-ом, примање Презиста^®, треба да се уздрже од дојења.

Упозорења

Пацијенте треба обавестити о томе, да тренутни антиретровирусни лекови не лече ХИВ инфекцију нити спречавају преношење ХИВ-а. Пацијенте треба обавестити о потреби да предузму одговарајуће мере предострожности.

Информације о лечењу комбинацијом Презиста^®/ритонавир код старијих пацијената 65 године и старији је веома ограничен. Потребан је опрез током лечења Презистом^® пацијената ове старосне групе, јер је већа вероватноћа да имају дисфункцију јетре, већа је вероватноћа да ће патити од коморбидитета, или примати истовремену терапију.

Апсолутна биорасположивост након једне дозе дарунавира 600 мг је било приближно 37% и повећан на приближно 82% након узимања дарунавира у комбинацији са 100 mg ritonavir 2 пута / дан. Нето ефекат побољшања фармакокинетичких карактеристика дарунавира са ритонавиром био је приближно 14 пута повећање концентрације дарунавира у плазми након узимања једне дозе овог лека. (600 мг) у комбинацији са 100 mg ritonavir 2 пута / дан. Тако, припрема Презиста^® треба узимати само у комбинацији са 100 мг ритонавира за оптимизацију фармакокинетике.

Повећање назначене дозе ритонавира не доводи до значајног повећања концентрације дарунавира у плазми, и стога се не препоручује повећање дозе ритонавира.

Презиста таблетс^® садрже жуту боју “Solarna zalazak sunca” (Е110) и стога може изазвати алергијске реакције.

Према збирним клиничким подацима, 10.3% пацијенти, узимајући Презисту^®, примећен је осип. Осип је углавном био благ до умерен и често је примећен током првог 4 nedelja liječenja. АТ 0.5 % случајевима, осип је био разлог за укидање лека.

У 0.4% пацијенти који узимају Презисту^® Пријављени су тешки случајеви осипа, праћено грозницом и/или повећаном активношћу јетрених трансаминаза. Стевенс-Јохнсонов синдром је ретко примећен (< 0.1%). Ако се појави јак осип, узимајући Презисту^® Morate zaustaviti.

Дарунавир садржи групу сулфонамида. Код пацијената алергичних на сулфонамиде са Презистом^® треба користити са опрезом. У клиничким испитивањима комбинације Презиста^®/ритонавир, тежина и учесталост осипа били су слични код пацијената са и без историје алергије на сулфонамиде.

Подаци о употреби Презиста комбинације^®/ритонавир није доступан код пацијената са тешким оштећењем јетре; дакле, Није могуће дати конкретне препоруке за дозирање. Презиста комбинација^®/Ритонавир треба користити са опрезом код пацијената са тешким оштећењем јетре. На основу података, да су стабилни фармакокинетички параметри када се користи дарунавир код особа са благим до умереним оштећењем јетре упоредиви са онима код здравих особа, није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са благом до умереном дисфункцијом јетре.

Код пацијената са обољењем јетре, укључујући хронични активни хепатитис, Током комбиноване антиретровирусне терапије, инциденција дисфункције јетре може се повећати, те је стога неопходно пратити биохемијске параметре у складу са стандардном праксом. Ако се код таквих пацијената открију знаци погоршања функције јетре, лечење комбинацијом Презиста^®/ритонавир треба суспендовати или потпуно прекинути.

Бубрези играју мању улогу у клиренсу дарунавира., стога, код пацијената са обољењем бубрега, укупни клиренс дарунавира практично није смањен. Дарунавир и ритонавир су високо везани за протеине плазме, стога, хемодијализа или перитонеална дијализа не играју значајну улогу у уклањању ових лекова из тела.

Било је извештаја о повећаном крварењу, укључујући спонтане кожне хематоме и хемартрозе, код пацијената са хемофилијом типова А и Б, лечени инхибиторима протеазе. Неки од ових пацијената су примали фактор ВИИИ. У више од половине пријављених случајева, лечење инхибиторима протеазе је настављено без прекида или је настављено након периода прекида. Предложена је узрочна веза између третмана инхибиторима протеазе и повећаног крварења код пацијената са хемофилијом, међутим механизам такве везе није утврђен. Пацијенти са хемофилијом, примање комбинације Презиста^®/ritonavir, треба бити обавештен о могућности појачаног крварења.

У пацијенти, примају антиретровирусну терапију, укључујући инхибиторе протеазе, Описани су новооткривени случајеви дијабетес мелитуса, хипергликемија или погоршање постојећег дијабетес мелитуса. Код неких од ових пацијената хипергликемија је била тешка, ау неким случајевима праћена кетоацидозом.. Многи пацијенти су имали истовремене болести, од којих су неки захтевали лечење лековима, доприноси развоју дијабетес мелитуса или хипергликемије.

Прерасподела масти и метаболички поремећаји

Комбинована антиретровирусна терапија може изазвати прерасподелу масног ткива код пацијената заражених ХИВ-ом (липодистрофија). Тренутно нема података о дугорочним последицама ове појаве, а њен механизам је углавном нејасан. Претпостављена је веза између висцералне липоматозе и инхибитора протеазе, и између липоатрофије и нуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе. Повећан ризик од липодистрофије је повезан са таквим факторима, као старост, као и са дуготрајном терапијом антиретровирусним лековима и пратећим метаболичким поремећајима. Приликом клиничких прегледа пацијената заражених ХИВ-ом, примају антиретровирусне лекове, потребно је обратити пажњу на физичке знаке прерасподеле масти. Препоручује се одређивање липида и глукозе у крви наташте. Поремећаји метаболизма липида морају се лечити одговарајућим лековима.

Синдром имунолошке реактивације

Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешком имунодефицијенцијом, може доћи до инфламаторног одговора на асимптоматске или резидуалне опортунистичке инфекције када се започне комбинована антиретровирусна терапија., што изазива озбиљне клиничке компликације или погоршање симптома. Обично се такве реакције примећују у првим недељама или месецима употребе комбиноване антиретровирусне терапије.. Примери укључују цитомегаловирусни ретинитис, генерализоване и/или локалне микобактеријске инфекције и пнеумонија, изазвана Пнеумоцистис царинии. Требало би утврдити озбиљност симптома упале и обезбедити одговарајућу терапију..

Предозирати

Подаци о акутном предозирању приликом узимања Презисте^® у комбинацији са ритонавиром код људи су ограничени. Здрави волонтери су узели једну дозу до 3200 мг дарунавира у раствору и до 1600 мг таблете Презиста^® у комбинацији са ритонавиром, нежељени ефекти нису забележени.

Лечење: специфични антидот непознат. У случају предозирања треба спровести општу супортивну терапију уз праћење основних физиолошких параметара.. Да би се уклонио неапсорбовани лек, индиковано је испирање желуца или клистир за чишћење.. Може се користити активни угаљ. Дарунавир се у великој мери везује за протеине плазме, стога се дијализом не уклања у значајним количинама.

Друг Интерацтионс

Дарунавир и ритонавир су инхибитори изоензима ЦИП3А. Истовремена употреба Презиста комбинације^®/ритонавир и лекови, који се метаболишу претежно изоензима ЦИП3А, може изазвати повећање концентрације таквих лекова у плазми, да, заузврат, може изазвати повећање или продужење терапијског ефекта, као и нежељени ефекти.

Дарунавир се метаболише изоензима ЦИП3А. Истовремена употреба лекова, изазивање активности ЦИП3А може повећати клиренс дарунавира, услед чега ће се смањити концентрација дарунавира у плазми. Истовремена употреба дарунавира са инхибиторима ЦИП3А може смањити клиренс дарунавира, услед чега ће се повећати концентрација дарунавира у плазми.

Презиста комбинација^®/ритонавир се не сме користити истовремено са лековима, чији је клиренс у великој мери одређен изоензимом ЦИП3А4 и чије повишене концентрације у плазми могу изазвати озбиљне и/или по живот опасне нежељене ефекте (уски терапијски опсег). Ови лекови укључују астемизол, terfenadin, Midazolam, triazolama, cisapride, пимозид и алкалоиди ергот (на пример, ergotamine, Dihydroergotamine, ергометар и метилергометар).

Рифампицин је снажан индуктор изоензима ЦИП450. Презиста комбинација^®/Ритонавир се не сме користити истовремено са рифампицином., пошто је у таквим случајевима могуће приметно смањење концентрације дарунавира у плазми. Као резултат тога, терапеутски ефекат Презисте може нестати.^®.

Презиста комбинација^®/ритонавир се не сме користити истовремено са лековима, који садржи екстракт кантариона (Хиперицум перфоратум), тк. ово може бити праћено значајним смањењем концентрације дарунавира у плазми, као резултат тога, терапеутски ефекат Презисте може нестати^®.

Истовремена употреба са другим антиретровирусним лековима

Nucleoside reverzna transkriptaza inhibitore

Didanosine

Презиста комбинација^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) може се користити истовремено са диданозином без прилагођавања дозе.

Непотребно. Диданозин се препоручује да се узима на празан стомак, може се узети за 1 h ispred ili iza 2 х након узимања Презиста комбинације^®/ritonavir, узимати уз оброке.

Тенофовир

Резултати студије интеракције између тенофовира (тенофовир дизопроксил фумарат – 300 мг / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) приказан, да се концентрација тенофовира у плазми повећала за 22%. Ова промена није клинички значајна. Када су тенофовир и дарунавир давани истовремено, излучивање оба лека путем бубрега се није променило.. Тенофовир није имао клинички значајан ефекат на концентрацију дарунавира у плазми. Уз истовремену употребу комбинације Презиста^®/није потребно прилагођавање дозе ритонавира и тенофовира.

Други нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе (Znaš, залцитабин, емтрицитабин, stavudine, ламивудин и абакавир) излучују првенствено бубрези, стога је вероватноћа њихове интеракције са комбинацијом дарунавир/ритонавир занемарљива.

Не-нуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе

Etravirine

Приликом проучавања интеракције комбинације Презиста^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) и етравирина, утврђено је смањење концентрације етравирина 37% и нису откривене значајне промене у концентрацијама дарунавира. Међутим, комбинација Презиста^®/ритонавир се може примењивати истовремено са етравирин у дози 200 мг 2 пута дневно без промене дозе.

Èfavirenz

Спроведена је студија интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) и эфавирензом (600 мг 1 време / дан). У присуству ефавиренза, примећено је смањење концентрације дарунавира у плазми 13%. sa druge strane, концентрација ефавиренза у крвној плазми повећана за 21% када се користи истовремено са комбинацијом дарунавир/ритонавир. Ова интеракција није клинички значајна, па Презиста^®/ритонавир и ефавиренз се могу користити истовремено без прилагођавања дозе.

Nevirapine

Резултати студије интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) и невирапин (200 мг 2 пута / дан) приказан, да присуство невирапина није утицало на концентрацију дарунавира у плазми. Међутим,, Када се истовремено примењује са комбинацијом дарунавир/ритонавир, концентрације невирапина у плазми су порасле за 27% (у поређењу са контролом). Ова интеракција се не сматра клинички значајном., стога, комбинација дарунавира/ритонавира и невирапина може да се користи истовремено без промене њихове дозе.

Инхибитори протеазе

Ritonavir

Генерално, ефекат оптимизације фармакокинетике дарунавира са ритонавиром се манифестовао у следећем:, да су концентрације дарунавира у плазми порасле за приближно 14 пута након узимања једне дозе дарунавира (600 мг) и 100 mg ritonavir 2 пута / дан.

Отуда, припрема Презиста^® мора се користити у комбинацији са 100 мг ритонавира за побољшање фармакокинетичких карактеристика дарунавира.

Комбинација лопинавир/ритонавир

Резултати студије интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) и комбинација лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) приказан, да у присуству комбинације лопинавир/ритонавир (са или без додатне дозе ритонавира 100 мг) концентрације дарунавира у плазми повећане за 53%. У присуству самог дарунавира, концентрације лопинавира у плазми су се смањиле за 19%, а у присуству комбинације дарунавир/ритонавир повећан за 37%. Не препоручује се употреба комбинације лопинавира/ритонавира истовремено са Презистом.^® без обзира на узимање мале додатне дозе ритонавира.

Saquinavir

Студија интеракције дарунавира (400 мг 2 пута / дан), саквинавира (1000 мг 2 пута / дан) и ритонавир (100 мг 2 пута / дан) otkrivena, да се концентрација дарунавира у плазми повећала за 26% у присуству саквинавира и ритонавира; sa druge strane, комбинација дарунавир/ритонавир није имала утицаја на концентрацију саквинавира у плазми. Не препоручује се употреба саквинавира истовремено са Презистом.^® без обзира на примену мале додатне дозе ритонавира.

Atazanavir

У студији интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) и атазанавиром (300 мг 1 време / дан) није показана значајна промена у концентрацији дарунавира и атазанавира у плазми када су коришћени истовремено. Атазанавир се може користити истовремено са комбинацијом дарунавир/ритонавир.

Indinavir

У студији интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) и индинавир (800 мг 2 пута / дан) концентрације дарунавира у плазми повећане за 24% у присуству индинавира и ритонавира. У присуству комбинације дарунавир/ритонавир, концентрација индинавира у плазми се повећава за 23%. Када се користи у комбинацији са Презиста комбинацијом^®/ритонавир доза индинавира код пацијената, који то не подносе добро, може се смањити од 800 мг 2 пута / дан до 600 мг 2 пута / дан.

Други инхибитори протеазе

До данас, интеракција између комбинације Презиста није проучавана^®/ритонавир и инхибитори протеазе осим лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и стога се инхибитори протеазе који нису овде наведени не препоручују за истовремено коришћење са комбинацијом дарунавир/ритонавир..

Антагонисти рецептора ЦЦР5

Уз истовремену употребу комбинације Презиста^®/ритонавир маравирок треба прописати у дози 150 мг 2 пута / дан. У студији интеракције између дарунавира/ритонавира (600 мг/100 мг 2 пута / дан) и маравироком (150 мг 2 пута / дан) концентрација маравирока повећана на 305%. Није било ефекта маравирока на концентрације дарунавира/ритонавира..

Истовремена употреба са другим лековима

Антиаритмички лекови (bepridil, лидокаин за системску употребу, quinidine, amiodarona, flecainide, propafenone)

Комбинација Презиста^®/ритонавир може повећати концентрацију бепридила у плазми, лидокаина (са системском администрацијом), кинидин и амиодарон, флекаинида и пропафенона. Стога, уз истовремену употребу комбинације Презиста^®/ритонавир и наведени антиаритмици захтевају опрез и, могуће, праћење њихове концентрације у крвној плазми.

Дигоксин

У свим студијама интеракције комбинације Презиста^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) и дигоксин у једној дози (400 г) показало се да повећава коначну концентрацију дигоксина у плазми за 77%. Препоручује се да се у почетку препише минимална доза дигоксина и одреди његова концентрација у крвном серуму како би се постигао жељени клинички ефекат када се примењује истовремено са овом комбинацијом..

Антикоахулианты

Комбинација Презиста^®/ритонавир може утицати на концентрацију варфарина у плазми. Ако се варфарин користи истовремено са овом комбинацијом, препоручује се праћење ИНР-а..

Антиконвулзиви (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Пхенобарбитал, фенитоин и карбамазепин су индуктори изоензима ЦИП450. Презиста комбинација^®/ритонавир се не препоручује за употребу у комбинацији са овим лековима, јер то може изазвати клинички значајно смањење концентрације дарунавира у плазми и, дакле, смањујући његов терапеутски ефекат.

Студија интеракције између комбинације Презиста^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) и карбамазепином (200 мг 2 пута / дан) otkrivena, да се концентрација дарунавира у овом случају не мења, док се концентрација ритонавира смањује за 49%. Концентрација карбамазепина се повећава за 45%. Промене дозе за Презисту^®/ритонавир није потребан. Ако је потребно, истовремена примена Презисте^®/ритонавир и карбамазепин треба да прате стање пацијената због могућности развоја нежељених ефеката карбамазепина. Концентрације карбамазепина у плазми треба пратити и дозу прилагодити клиничким манифестацијама. Тако, Дозе карбамазепина могу се смањити за 25-50% када се истовремено примењује са комбинацијом Презиста^®/ritonavir.

Антидепресиви (тразодон, десипрамин)

Уз истовремену употребу комбинације Презиста^®/ритонавир са тразодоном и десипрамином може повећати концентрацију тразодона и дезипрамина у плазми. То може изазвати ове нежељене ефекте, kao mučninu, вртоглавица, артеријска хипотензија, несвестица. Ако је неопходно користити ове лекове заједно са комбинацијом Презиста^®/ритонавир захтева опрез, треба размотрити примену тразодона и дезипрамина у нижим дозама, посебно у случају дуготрајне терапије.

Бензодиазепини (мидазолам парентерално)

Уз истовремену употребу комбинације Презиста^®/ритонавир са парентерално примењеним мидазоламом може довести до повећања концентрације мидазолама у плазми. Ако се користе заједно, извршите пажљиво клиничко праћење и хитну акцију ако дође до респираторне депресије или продужене седације.. Треба размотрити смањење дозе мидазолама, посебно у случају дуготрајне терапије.

Употреба Презиста комбинације^®/ритонавир са оралним мидазоламом је контраиндикована.

Антипсихотични лекови (рисперидон, thioridazine)

Када користите антипсихотике заједно са комбинацијом Презиста^®/ритонавир њихове концентрације у плазми се могу повећати. Због тога, када се користе истовремено, дозу антипсихотика треба смањити. (Neurolepticima).

Калцијумских канала Блокатори

Концентрације блокатора калцијумових канала у плазми (на пример, felodipina, nifedipina, никардипин) може се повећати када се користи истовремено са комбинацијом Презиста^®/ritonavir. У таквим ситуацијама потребно је пажљиво пратити стање пацијента.

Clarithromycin

Студија интеракције између комбинације дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) i clarithromycin (500 мг 2 пута / дан) otkrivena, да се концентрација кларитромицина у плазми повећала за 57%, док је концентрација дарунавира остала непромењена. Код пацијената са оштећеном функцијом бубрега, препоручује се смањење дозе кларитромицина.

Deksametazon

Дексаметазон, када се пусти у крвоток, индукује изоензим ЦИП3А4 у јетри и, дакле, смањује концентрацију дарунавира у плазми. Ово може довести до смањења терапијског ефекта дарунавира. Препоручује се опрез приликом истовремене употребе дексаметазона и дарунавира..

Fluticasone propionate, budezonid

Уз истовремену примену инхалационог флутиказон пропионата и комбинације Презисте^®/ритонавир може повећати концентрацију флутиказон пропионата у плазми. Сличне интеракције се могу јавити и са другим кортикостероидима., метаболише изоензим ЦИП3А4, на пример будезонид. Препоручљиво је користити лекове, алтернативе за флутиказон пропионат, није супстрат ЦИП3А4 (на пример, беклометазон).

Лекови из групе статина

У метаболизму статина, као што је симвастатин, росувастатин и ловастатин, Изоензим ЦИП3А4 игра важну улогу, стога, њихове концентрације у плазми могу значајно порасти када се користе истовремено са комбинацијом Презиста^®/ritonavir. Презиста комбинација се не препоручује^®/ритонавир истовремено са ловастатином, росувастатин или симвастатин због повећаног ризика од миопатије, укључујући рабдомиолизу.

Студија интеракције између аторвастатина (10 мг 1 време / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 пута / дан) otkrivena, да је у овој ситуацији концентрација аторвастатина у плазми била само 15% ispod, него са монотерапијом аторвастатином (40 мг 1 време / дан). Ако је неопходна истовремена примена аторвастатина и комбинације дарунавир/ритонавир, препоручује се да се почне са дозом аторвастатина 10 мг 1 време / дан. Затим можете постепено повећавати дозу аторвастатина, фокусирајући се на клинички ефекат терапије.

Комбинација дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 пута / дан) повећао концентрацију правастатина у плазми након узимања једне дозе овог лека (40 мг) око 80%, али само код неких пацијената. Ако је потребно, истовремена примена комбинације правастатина и Презисте^®/ритонавир Препоручује се да се правастатин почне са најнижом могућом дозом и повећавати дозу док се не појави клинички ефекат, контролишу нежељене ефекте лека.

Антагонисти хистамина Х₂-рецептори и инхибитори протонске пумпе

Употреба омепразола (20 мг 1 време / дан) или ранитидиниа (150 мг 2 пута / дан) истовремено са комбинацијом дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан) није имао утицаја на концентрацију дарунавира у плазми. Sa ovim na umu, Презиста комбинација^®/ритонавир се може користити истовремено са антагонистима хистамина Х₂-рецепторе и инхибиторе протонске пумпе без промене дозе било ког од ових лекова.

Имуносупресивни (циклоспорин, такролимус, Сиролимус)

Концентрације циклоспорина у плазми, такролимус и сиролимус се могу повећати ако се ови лекови користе истовремено са комбинацијом Презиста^®/ritonavir. У овим ситуацијама препоручује се праћење концентрације имуносупресива у плазми..

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол су јаки инхибитори изоензима ЦИП3А4, као и његове подлоге. Системска употреба кетоконазола, итраконазол и вориконазол истовремено са комбинацијом Презиста^®/ритонавир може довести до повећања концентрације дарунавира у плазми. sa druge strane, ова комбинација може повећати концентрацију кетоконазола или итраконазола у плазми. Ово је потврђено студијом интеракције између кетоконазола (200 мг 2 пута / дан) и комбинација дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан), у којој су концентрације кетоконазола и дарунавира порасле за 212% и 42% односно. Ако је неопходно користити комбинацију дарунавира/ритонавира истовремено са кетоконазолом или итраконазолом, дневна доза овог последњег не би требало да прелази 200 мг. Концентрације вориконазола у плазми могу бити смањене када се истовремено примењује са даруновиром/ритонавиром.. Вориконазол се не сме користити истовремено са даруновиром/ритонавиром., истовремена употреба је могућа само ако, ако је потенцијална корист од вориконазола већа од потенцијалног ризика.

Beta-adrenoblokatora (Metoprololmože, timolol)

Уз истовремену употребу комбинације Презиста^®/ритонавир са бета-блокаторима може повећати концентрацију бета-блокатора. Уз истовремену употребу ових лекова и комбинацију Презисте^®/ритонавир треба користити опрезно и пажљиво клинички пратити, такође може бити потребно смањење дозе бета блокатора.

Метадоне

У студији о ефекту комбинације Презиста^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) за стабилну терапију одржавања са метадоном, показао смањење у 16% Концентрације Р-метадона у плазми. На основу фармакокинетичких и клиничких резултата, прилагођавање дозе метадона током почетка терапије Презиста^®/ритонавир није потребан. Међутим, препоручује се клиничко праћење, тк. Код неких пацијената, терапија одржавања захтева прилагођавање.

Бупренорфин/налоксон

Резултати студије интеракције комбинације Презиста^®/ритонавир са бупренорфином/налоксоном није показао никакав ефекат комбинације Презиста^®/ритонавир на концентрацији бупренорфина када се користи заједно. Концентрација активног метаболита бупренорфина, норбупренорфина, повећана је за 46%. Није било потребно прилагођавање дозе бупренорфина. Када узимате Презиста комбинацију заједно^®/Препоручује се пажљиво клиничко праћење ритонавира и бупренорфина.

Орални контрацептиви који садрже естроген

Резултати студије о интеракцији између комбинације Презиста^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) а етинил естрадиол и норетистерон указују на то, Ta C_SS-A у плазми етинил естрадиол и норетистерон се смањују за, респективно, 44% и 14%. Када користите Презиста комбинацију^®/ритонавир препоручује употребу алтернативних нехормонских метода контрацепције.

Инхибитори типа ПДЕ 5

Једна студија је испитивала концентрације силденафила након узимања једне дозе овог лека. (100 мг), а такође и након узимања 25 мг силденафила истовремено са комбинацијом дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 пута / дан). Концентрације силденафила су биле сличне у обе ситуације. Потребан је опрез када се истовремено користе инхибитори типа ПДЕ 5 и Презиста комбинације^®/ritonavir. Ако је потребно, користите Презисту^® и ритонавир истовремено са силденафилом, варденафил или тадалафил, појединачна доза силденафила не би требало да прелази 25 mg za 48 не, појединачна доза варденафила не би требало да буде већа од 2.5 mg za 72 не, а појединачна доза тадалафила не би требало да прелази 10 mg za 72 не.

Rifabutin

Рифабутин је индуктор и супстрат изоензима ЦИП450. Приликом проучавања интеракције комбинације Презиста^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан) и рифабутин (150 mg na dan) Дошло је до повећања концентрације дарунавира за 57%. На основу безбедносног профила комбинације Презиста^®/ritonavir, повећане концентрације дарунавира у присуству рифабутина не захтевају прилагођавање дозе за комбинацију Презиста^®/ritonavir . Студије интеракције су показале упоредиве концентрације када се користи рифабутин у дози 300 мг 1 једном дневно и 150 мг сваки други дан у комбинацији са Презиста комбинацијом^®/ritonavir (600/100 мг 2 пута / дан), као и повећање концентрације активног метаболита 25-О-десацетилрифабутина. Приликом прописивања ове комбинације потребно је смањити дозу рифабутина за 75% од уобичајене дозе 300 мг/дан и повећана контрола нежељених ефеката рифабутина.

Селективни инхибитори преузимања серотонина

Студија интеракције између пароксетина (20 мг 1 време / дан) или сертралин (50 мг 1 време / дан) и комбинација Презиста^®/ritonavir (400 мг/100 мг 2 пута / дан) otkrivena, да на концентрације дарунавира у плазми није утицало присуство сертралина или пароксетина. sa druge strane, у присуству Презиста комбинације^®/концентрације сертралина и пароксетина у плазми ритонавира су се смањиле за 49% и 39% односно. Ако је потребно, истовремена употреба са комбинацијом Презиста^®/ritonavir, потребно је пажљиво одабрати дозу селективних инхибитора поновног преузимања серотонина, на основу клиничке процене антидепресивног дејства. Додатак, пацијенти, примање стабилне дозе сертралина или пароксетина, који су почели да се лече комбинацијом Презиста^®/ritonavir, потребно је пажљиво пратити тежину главног ефекта антидепресива.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droge trebalo bi držati podalje od dece, на температури не вишој од 30°С. Рок трајања - 2 година.