Etravirine

Код АТХ: J05AG

Фармаколошко дејство

Antivirus (ХИВ-а) Alatke za. Non-nucleoside reverzna transkriptaza inhibitor HIV-1. Direktno povezan sa reverzna transkriptaza i blokova РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, АТ, Ц, Д, Е, (F), (G)) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 у 21,7 нМ. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (од 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (од 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83% од 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

Фармакокинетика

Абсорбция препарата (u zdravih ljudi) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% i dalje je 51% — при приеме натощак, поинт О. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 не. Связь с белками — 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (u manjoj meri) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, Ima nema klinički značaj. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Павле, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Индикације

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (na terapiji je kombinacija).

Контраиндикације

Преосетљивост, трудноћа, dojenje, za decu uzrasta (у 18 године). Для ЛФ содержащих лактозу (Pored toga): нетолеранција на лактозу, недостатак лактазе, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Режим дозирања

Инвардс, Posle jela, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 мг 2 раза в день в одно и то же время. Maksimalna dnevna doza je 400 мг.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (не более чем на 6 не), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Ako je prošlo više od 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (за 1 h ispred ili iza 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) о 400 мг 1 једном дневно.

Нуспојаве

Frekvencija: врло често (више 1/10), често (више 1/100 мање 1/10), retko (више 1/1000 мање 1/100).

Od strane SSS: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Атријална фибрилација, ангина, moћdani.

Od strane organa od Hematopoiesis: часто — тромбоцитопения, анемија.

Фром тхе нервног система: часто — периферическая нейропатия, главобоља, алармни, Nesanica; нечасто — судороги, Skupljanje, amnezija, potres, мамурлук, парестезија, гипестезииа, хиперсомнија, sputannosti svesti, Dezorijentacija, noćne more, поремећаји спавања, nervoza, neobično snove.

Iz senzornih organa: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, вртоглавица.

Респираторни систем: нечасто — бронхоспазм, кратак дах при напору.

Из дигестивног система: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, дијареја, повраћање, мучнина, бол у трбуху, флатуленција, gastritis; нечасто — панкреатит, kematemezu, стоматитис, затвор, suva sluzokože oralne šupljine, позывы к рвоте, хепатитис, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, hepatomegaly.

Пацијенти, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Фром тхе уринарног система: часто — почечная недостаточность.

Sa kožom: часто — сыпь; нечасто — отек лица, липогипертрофия, noćno znojenje, Hiperhidroza, пруритус, suvu kožu, липодистрофија, ангиоедем, еритема мултиформе, Стевенс-Јохнсонов синдром.

Од метаболизма: часто — сахарный диабет, гипиергликиемииа, hiperkolesterolemiju, hypertriglyceridemia, Hyperlipidemia, Dyslipidemia; retko – анорексија.

Laboratorijski pokazatelji: увеличение амилазы, липазе, Ukupni holesterol, ЛДЛ, TG, Глукоза, Голд, ČIN, неутропенија.

Друго: часто — усталость; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, preosetljivost, гинекомастија.

Наиболее частыми побочными эффектами были: осип, дијареја, мучнина, hypertriglyceridemia.

Самая частая причина отмены препарата: осип (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (максимум 0,5%) были приобретенная липодистрофия, ангиоедем, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Ретко (мање 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Предозирати

Лечење: Veštačka povraćanja, pranje utrobe, aktivni ugalj, simptomatična terapija.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Друг Интерацтионс

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. HP, индуцирующие CYP3A4, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, ЦИП2Ц9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, дакле, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, дакле, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 мг 1 једном дневно. Abacavir, эмтрицитабин, lamivudine, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, вероватно, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 мг 1 једном дневно) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 мг 2 једном дневно) с этравирином, тк. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 једном дневно) и этравирин не рекомендуется, тк. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 једном дневно) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 једном дневно), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 једном дневно), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 једном дневно), саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 једном дневно) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 једном дневно) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 мг 2 једном дневно) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 мг 2 једном дневно) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (amiodarona, bepridil, dizopiramid, flecainide, lidokain (Ја /), mexiletine, propafenone, quinidine), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, могуће, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоин (индукторы изоферментов системы CYP450), тк. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, односно, терапевтического эффекта.

Флуцоназоле, itraconazole, кетоконазол, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. sa druge strane, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, i zbog toga,, очигледно, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 мг 2 једном дневно) в плазме на 53%; међутим, концентрация его активного метаболита (14-hidroksi clarithromycin) povećava se 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Дакле,, za tretiranje infekcija, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. HP, на пример, Azitromicin.

Рифампицин, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, тк. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, односно, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 мг 1 једном дневно) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, i zbog toga,, очигледно, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Deksametazon (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, односно, терапевтического эффекта. Deksametazon (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, особенно при длительной терапии.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (ethinyl estradiol, норэтистерон) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Зверобой продырявленный (Хиперицум перфоратум) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, тк. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, односно, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 једном дневно) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, очигледно, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

флувастатин, розувастатин и, u manjoj meri, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ранитидине (150 мг 2 једном дневно) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус) Morate biti oprezni, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 мг) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% и 41% односно).

Omeprazole (40 мг 1 једном дневно) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetine (40 мг 1 једном дневно) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавир, атазанавиром, дарунавиром, индинавир, лопинавиром, nelfinavirom, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, DDI, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Упозорења

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, и, могуће, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (напредни старост, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, ако је неопходно, лечење.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.