Etravirine
Код АТХ: Ј05АГ
Фармаколошко дејство
Antivirus (ХИВ-а) Alatke za. Non-nucleoside reverzna transkriptaza inhibitor HIV-1. Direktno povezan sa reverzna transkriptaza i blokova РНА- и ДНК зависна активност ДНК полимеразе, изазивајући уништавање каталитичких места овог ензима. Активан против лабораторијских сојева и клиничких изолата дивљег типа ХИВ-1 у акутно инфицираним Т-ћелијским линијама, периферних хуманих мононуклеарних ћелија и у људским моноцитима/макрофагима. Активан против широког спектра представника групе М ХИВ-1 (подтипови А, АТ, Ц, Д, Е, (F), (G)) и примарни изолати групе О, за кога оно 50% ефективна концентрација варира од 0,7 у 21,7 нМ. Показује изражену антивирусну активност против 56 (од 65) ХИВ-1 сојеви са једном супституцијом амино киселине на РТ позицијама, повезана са резистенцијом на ненуклеозидни инхибитор реверзне транскриптазе, укључујући најчешће мутације К103Н и И181Ц. Замене аминокиселина, који изазивају високу отпорност на етравирин у ћелијској култури, су И181И мутације (13-вишеструка промена вредности 50% ефективна концентрација) и Y181V (17-вишеструка промена вредности 50% ефективна концентрација). Антивирусна активност етравирина у ћелијским културама против 24 ХИВ-1 сојеви са вишеструким супституцијама аминокиселина, изазивајући резистенцију на ненуклеозидне инхибиторе реверзне транскриптазе и/или инхибиторе протеазе, слична активност против дивљег соја ХИВ-1. Избор сојева дивљег типа ХИВ-1 отпорних на етравирин различитог порекла и различитих подтипова, као и селекција сојева ХИВ-1, отпоран на ненуклеозидни инхибитор реверзне транскриптазе, јавља се код високог и ниског вирусног инокулума. Развој резистенције на етравирин захтева вишеструке мутације реверзне транскриптазе, од којих су најчешћи били следећи: Л100И, Е138К, Е138Г, В179И, У181С и М2301. Најчешће мутације (у случају неуспешног виролошког резултата у случају лечења етравирином) били су В179Ф, ВИ791, Y181C и Y1811. Идентификована је ограничена унакрсна резистенција између етравирина и ефавиренза ин 3 (од 65) мутантни сојеви ХИВ-1, носи мутацију, што узрокује резистенцију на инхибиторе ненуклеозидне реверзне транскриптазе. Код других сојева, положаји аминокиселина, повезана са смањеном осетљивошћу на етравирин и ефавиренз, били другачији. Етравирин конзерве 50% ефективна концентрација мања 10 нМ против 83% од 6171 клинички изолати, отпоран на делавирдин, ефавиренз и/или невирапин.
Фармакокинетика
Апсорпција препарата (u zdravih ljudi) не утиче истовремена орална примена ранитидина или омепразола, који повећавају пХ садржаја желуца. Концентрације етравирина у плазми су сличне између редовних и оброка са високим садржајем масти. У поређењу са концентрацијама узетим после јела, концентрација при узимању лека пре оброка се смањује за 17% i dalje je 51% - када се узима на празан стомак, поинт О. Оптимална апсорпција лека се постиже када се узима након оброка. ТЦмак — 4 не. Комуникација са протеинима - 99,9% (углавном са албумином - 99,6% и са алфа1-киселим гликопротеином - 97,66–99,02%). Етравирин се подвргава оксидативном метаболизму у микрозомима јетре под утицајем јетрених изоензима ЦИП3А и ЦИП2Ц (u manjoj meri) праћено глукуронидацијом. Смањен клиренс етравирина код пацијената, инфицирани ХИВ-1 и вирусом хепатитиса Б и/или вирусом хепатитиса Ц, Ima nema klinički značaj. Финални Т1/2 - 30–40 сати. Излучују га бубрези - 1,2% и црева - 93,7% (81,2-86,4% - непромењено). Павле, старост и благо до умерено оштећење јетре не утичу на фармакокинетику.
Индикације
ХИВ-1 инфекција код одраслих пацијената, примају антиретровирусне лекове, укључујући пацијенте са резистенцијом на ненуклеозидне инхибиторе реверзне транскриптазе (na terapiji je kombinacija).
Контраиндикације
Преосетљивост, трудноћа, dojenje, za decu uzrasta (у 18 године). За дозне облике који садрже лактозу (Pored toga): нетолеранција на лактозу, недостатак лактазе, малапсорпција глукозе/галактозе.
Режим дозирања
Инвардс, Posle jela, у комбинацији са другим. антиретровирусни лекови за 200 мг 2 пута дневно у исто време. Maksimalna dnevna doza je 400 мг.
Ако пропустите следећу дозу лека (не више од 6 не), морате узети ову дозу што је пре могуће, узмите следећу дозу у уобичајено време.
Ako je prošlo više od 6 ч после потребног времена узимања лека, онда пацијент не треба да узима пропуштену дозу, само наставите са узимањем лека као и обично.
Комбинација етравирина са диданозином може се користити без прилагођавања дозе. Диданозин треба узимати на празан стомак (за 1 h ispred ili iza 2 сати након узимања етравирина, узима се после јела) о 400 мг 1 једном дневно.
Нуспојаве
Frekvencija: врло често (више 1/10), често (више 1/100 мање 1/10), retko (више 1/1000 мање 1/100).
Od strane SSS: често - повећан крвни притисак; ретко - инфаркт миокарда, Атријална фибрилација, ангина, moћdani.
Od strane organa od Hematopoiesis: често - тромбоцитопенија, анемија.
Фром тхе нервног система: често - периферна неуропатија, главобоља, алармни, Nesanica; неуобичајено - конвулзије, Skupljanje, amnezija, potres, мамурлук, парестезија, гипестезииа, хиперсомнија, sputannosti svesti, Dezorijentacija, noćne more, поремећаји спавања, nervoza, neobično snove.
Iz senzornih organa: неуобичајено - замагљен вид, вртоглавица.
Респираторни систем: ретко - бронхоспазам, кратак дах при напору.
Из дигестивног система: често - гастроезофагеални рефлукс, дијареја, повраћање, мучнина, бол у трбуху, флатуленција, gastritis; ретко - панкреатитис, kematemezu, стоматитис, затвор, suva sluzokože oralne šupljine, повраћање, хепатитис, масна дегенерација јетре, цитолитички хепатитис, hepatomegaly.
Пацијенти, истовремено заражен вирусом хепатитиса Б и/или вирусом хепатитиса Ц, дошло је до повећања активности АСТ и АЛТ.
Фром тхе уринарног система: често - бубрежна инсуфицијенција.
Sa kožom: често - осип; ретко - отицање лица, липохипертрофија, noćno znojenje, Hiperhidroza, пруритус, suvu kožu, липодистрофија, ангиоедем, еритема мултиформе, Стевенс-Јохнсонов синдром.
Од метаболизма: често - дијабетес мелитус, гипиергликиемииа, hiperkolesterolemiju, hypertriglyceridemia, Hyperlipidemia, Dyslipidemia; retko – анорексија.
Laboratorijski pokazatelji: повећање амилазе, липазе, Ukupni holesterol, ЛДЛ, TG, Глукоза, Голд, ČIN, неутропенија.
Друго: често - умор; ретко - летаргија, синдром имунолошке реконституције, preosetljivost, гинекомастија.
Најчешћи нежељени ефекти су били: осип, дијареја, мучнина, hypertriglyceridemia.
Најчешћи разлог за повлачење лека: осип (благе или умерене, обично макуларна, макулопапулозни или еритематозни), јавља у 2. недељи лечења (ретко после 4 недеље), и нестају у року од 1-2 недеље уз наставак терапије без посебног третмана.
Умерени нежељени ефекти (максимум 0,5%) добио липодистрофију, ангиоедем, Мултиформни еритем и хеморагични мождани удар.
Ретко (мање 0,1%) Примећен је Стевенс-Јохнсонов синдром.
Предозирати
Лечење: Veštačka povraćanja, pranje utrobe, aktivni ugalj, simptomatična terapija.
Дијализа не доводи до значајног уклањања лека због високог везивања за протеине плазме.
Друг Интерацтионс
Етравирин се метаболише изоензима ЦИП3А4, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, а његови метаболити подлежу глукуронидацији под утицајем ензима уридин дифосфат глукуронозилтрансферазе. HP, индукујући ЦИП3А4, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, убрзати клиренс етравирина, услед чега се смањује његова концентрација у плазми.
Истовремена употреба етравирина са инхибиторима ЦИП3А4, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 успорава његов клиренс и повећава концентрацију у плазми.
Етравирин је слаб индуктор изоензима ЦИП3А4. Његова истовремена употреба са лековима, метаболише ЦИП3А4, може довести до смањења њихове концентрације у плазми и, дакле, ослабе или скрате њихово терапијско дејство.
Етравирин је слаб инхибитор изоензима ЦИП2Ц9 и ЦИП2Ц19. Његова истовремена употреба са лековима, метаболише ЦИП2Ц9 или ЦИП2Ц19, могу повећати њихову концентрацију у плазми и, дакле, појачавају или продужавају њихове терапеутске или нежељене ефекте.
Не препоручује се употреба етравирина истовремено са другим. ненуклеозидни инхибитори реверзне транскриптазе.
Када се користи истовремено са тенофовиром, дозе лекова не захтевају прилагођавање.; тенофовир треба узимати на 300 мг 1 једном дневно. Abacavir, емтрицитабин, lamivudine, stavudine, зидовудин се првенствено излучује бубрезима, вероватно, па етравирин, који се излучује првенствено цревима, не реагује са наведеним лековима.
Не препоручује се истовремена употреба атазанавира (400 мг 1 једном дневно) без истовремене употребе ниске дозе ритонавира и етравирина (Концентрација атазанавира се смањује за 47%, концентрација етравирина се повећава за 58%).
Не препоручује се истовремена употреба пуне дозе ритонавира. (600 мг 2 једном дневно) са етравирином, тк. могуће значајно смањење концентрације етравирина у плазми, што ће довести до смањења његовог терапеутског ефекта.
Када се етравирин примењује истовремено са нелфинавиром, концентрација нелфинавира у плазми се повећава..
Истовремена употреба са фосампренавиром може повећати концентрацију ампренавира у плазми..
Није препоручљиво користити етравирин са другим. инхибитори протеазе (укључујући саквинавир) без истовремене употребе ниске дозе ритонавира.
Истовремена употреба комбинације типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 једном дневно) а етравирин се не препоручује, тк. концентрација типранавира се повећава за 24%, а концентрација етравирина се смањује за 82%.
Уз истовремену примену етравирина и комбинације фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 једном дневно) Можда ће бити потребно прилагођавање дозе ових лекова.
Етравирин се може користити истовремено са комбинацијама: атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 једном дневно), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 једном дневно), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 једном дневно), саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 једном дневно) без прилагођавања дозе.
Етравирин се може користити истовремено са комбинацијом лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 једном дневно) без прилагођавања дозе.
Уз истовремену примену етравирина и енфувиртида (90 мг 2 једном дневно) претпостављено, да неће међусобно комуницирати.
Комбинација етравирина и ралтегравира (400 мг 2 једном дневно) може се користити без прилагођавања дозе.
Уз истовремену примену етравирина са антиаритмичким лековима (amiodarona, bepridil, dizopiramid, flecainide, lidokain (Ја /), mexiletine, propafenone, quinidine), њихова концентрација може да се смањи. Треба водити рачуна и, могуће, пратити концентрације антиаритмичких лекова у плазми.
Када се етравирин користи истовремено са варфарином, концентрације варфарина могу да се промене., Због тога се препоручује праћење међународног нормализованог односа.
Етравирин се не препоручује за истовремену употребу са карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоин (индуктори изоензима система ЦИП450), тк. ово може изазвати значајно смањење његове концентрације у плазми и, односно, терапеутски ефекат.
Флуцоназоле, itraconazole, кетоконазол, посаконазол су снажни инхибитори изоензима ЦИП3А4 и могу повећати концентрацију етравирина у плазми. sa druge strane, етравирин је у стању да смањи концентрацију итраконазола и кетоконазола у плазми, пошто су и супстрати ЦИП3А4.
Вориконазол је супстрат ЦИП2Ц19 и инхибитор ЦИП3А4 и ЦИП2Ц. Употреба вориконазола истовремено са етравирином може довести до повећања концентрације оба лека у плазми.
Азитромицин се излучује бубрезима, i zbog toga,, очигледно, не реагује са етравирином.
Етравирин смањује концентрацију кларитромицина (500 мг 2 једном дневно) у плазми на 53%; међутим, концентрација његовог активног метаболита (14-hidroksi clarithromycin) povećava se 46%. 14-Хидроксикларитромицин има смањену активност против комплекса Мицобацтериум авиум, стога, укупна активност кларитромицина и његовог метаболита против овог патогена може бити измењена. Дакле,, za tretiranje infekcija, изазвана комплексом Мицобацтериум авиум, препоручљиво је користити друге. HP, на пример, Azitromicin.
Рифампицин, рифапентин су моћни индуктори изоензима ЦИП450. Етравирин се не сме користити у комбинацији са рифампицином и рифапентином., тк. ово значајно смањује концентрацију етравирина у плазми и, односно, терапеутски ефекат.
Комбинација етравирина/рифабутина (300 мг 1 једном дневно) може се користити без прилагођавања дозе.
Рибавирин се излучује бубрезима, i zbog toga,, очигледно, не реагује са етравирином.
Употреба етравирина истовремено са диазепамом може повећати концентрацију потоњег у плазми.
Deksametazon (орално или парентерално) индукује изоензим ЦИП3А4 и може смањити концентрацију етравирина у плазми и, односно, терапеутски ефекат. Deksametazon (осим за спољну употребу) треба користити опрезно или користити алтернативне лекове, посебно уз дуготрајну терапију.
Комбиновани контрацептиви на бази естрогена (ethinyl estradiol, норетистерон) и/или прогестерон и етравирин се могу користити без прилагођавања дозе.
кантарион (Хиперицум перфоратум) је снажан индуктор изоензима ЦИП450. Не препоручује се истовремена употреба лекова, који садржи кантарион, са етравирином, тк. то доводи до значајног смањења његових концентрација у плазми и, односно, терапеутски ефекат.
Када истовремено узимате етравирин и аторвастатин (40 мг 1 једном дневно) доза последњег мора да се прилагоди да би се постигао потребан клинички ефекат (Концентрација аторвастатина се смањује за 37%, концентрација 2-хидроксиаторвастатина се повећава за 27%).
Pravastatin, очигледно, не реагује са етравирином.
Lovastatin, росувастатин и симвастатин су супстрати ЦИП3А4 и истовремена употреба ових лекова са етравирином може смањити њихову концентрацију у плазми.
флувастатин, росувастатин и, u manjoj meri, питавастатин се метаболише изоензима ЦИП2Ц9 и њихова истовремена употреба са етравирином може довести до повећања концентрације статина у плазми. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе.
Ранитидине (150 мг 2 једном дневно) може се користити истовремено са етравирином без прилагођавања дозе.
Када се етравирин користи истовремено са системским имуносупресивима (циклоспорин, Сиролимус, такролимус) Morate biti oprezni, пошто етравирин може да промени њихову концентрацију у плазми.
Уз истовремену употребу метадона (60-130 мг дневно) са етравирином и након тога није било потребе за прилагођавањем дозе метадона.
Уз истовремену примену етравирина са силденафилом, варденафил, тадалафилома (50 мг) њихова доза ће можда морати да се прилагоди како би се постигао жељени клинички ефекат (концентрације силденафила и Н-десметил-силденафила су се смањиле за 57% и 41% односно).
Omeprazole (40 мг 1 једном дневно) може се користити истовремено са етравирином без прилагођавања дозе.
Paroxetine (40 мг 1 једном дневно) може се користити истовремено са етравирином без прилагођавања дозе.
Етравирин има адитивну антивирусну активност у комбинацији са инхибиторима протеазе: ампренавир, атазанавиром, дијареја, индинавир, лопинавир, nelfinavirom, ритонавир, типранавиром и саквинавиром; са нуклеозидним или нуклеотидним инхибиторима реверзне транскриптазе: залцитабином, DDI, ставудином, абакавир и тенофовир; са ненуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе: ефавиренз, делавирдин и невирапин, а такође у комбинацији са инхибитором фузије енфувиртидом.
Етравирин има синергистички или адитивни антивирусни ефекат у комбинацији са нуклеозидним инхибиторима реверзне транскриптазе: емтрицитабин, ламивудин и зидовудин.
Упозорења
Лечење мора да спроведе лекар, са довољно искуства у лечењу ХИВ инфекције.
Постојећи антиретровирусни лекови не лече нити спречавају преношење ХИВ-а на друге. људи са крвљу или сексуалним контактом. Током лечења, пацијенти морају да поштују одговарајуће мере предострожности.
Када се лечи етравирин, треба узети у обзир историју болести, и, могуће, резултати одређивања осетљивости ХИВ-1 на антиретровирусне лекове. За лечење пацијената, који су имали виролошки неуспех током терапије ненуклеозидним инхибитором реверзне транскриптазе и нуклеозидним или нуклеотидним инхибитором реверзне транскриптазе, етравирин се не препоручује за употребу у комбинацији са самим инхибитором реверзне транскриптазе нуклеотида.
Међу пацијентима, инфицирани истовремено вирусом хепатитиса Б и/или вирусом хепатитиса Ц, лечење је прекинуто због нежељених ефеката јетре или жучи. Код пацијената са хроничним хепатитисом препоручује се стандардно клиничко праћење.
Бубрежни клиренс етравирина је мањи од 1,2%, дакле, код пацијената са оштећеном функцијом бубрега, укупни клиренс овог лека остаје практично непромењен, стога нема потребе за смањењем дозе етравирина.
Комбинована антиретровирусна терапија је праћена липодистрофијом, смањење периферног и поткожног масног ткива лица, повећање количине интраабдоминалне и висцералне масти, хипертрофија дојке, акумулација масти у дорзоцервикалном региону (формирање масних грба). Постоје докази о повезаности између висцералне липоматозе и употребе инхибитора протеазе, и између липоатрофије и нуклеозидних инхибитора реверзне транскриптазе. Повећан ризик од липодистрофије повезан је са индивидуалним карактеристикама пацијента (напредни старост, дуготрајна антиретровирусна терапија и повезани метаболички поремећаји). Клинички преглед пацијената треба да укључи процену визуелних знакова прерасподеле масти.
Код пацијената са тешком имунодефицијенцијом на почетку (у првим недељама или месецима) комбинована антиретровирусна терапија може погоршати асимптоматске или резидуалне опортунистичке инфекције, што може довести до погоршања клиничког стања. Могући развој цитомегаловирусног ретинитиса, генерализована и/или фокална микобактеријска инфекција и пнеумонија, коју изазива Пневноцистис јировеци. Појава симптома упале захтева хитан преглед и, ако је неопходно, лечење.
Терапија делавирдином се не препоручује, пацијенти са ефавирензом и/или невирапином, код којих је етравирин био неефикасан са виролошке тачке гледишта.
