Pemetrexed

Код АТХ:
Л01БА04

Карактеристика.

Antineoplastic, Antimetabolit.

Пеметрексед динатријум хептахидрат је бела или скоро бела супстанца.. Molekulske mase 597,49.

Droga akcija.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Малигни мезотелиом плеуре у комбинацији са лековима платине. Рак плућа не-малих ћелија (локално узнапредовали или метастатски) као терапија 2 линија.

Контраиндикације.

Преосетљивост.

Kršenje funkcije bubrega (CL kreatinin <45 мл / мин), хипербилирубинемија (ниво билирубина је више од 1,5 пута УЛН), повећање активности јетрених трансаминаза за више од 3 пута у одсуству метастаза у јетри или више од 5 пута у присуству метастаза у јетри (недовољно података за процену ефикасности и безбедности употребе), za decu uzrasta (efikasnost i sigurnost nije instaliran).

Не постоје студије о употреби пеметрекседа код трудница.. Ако се користи током трудноће или током планиране трудноће, пацијенткиња мора бити упозорена на потенцијални ризик за фетус.. Пеметрексед може изазвати нежељене ефекте на развој фетуса када се користи код трудница..

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)

Фетотоксичност и тератогеност пеметрекседа код мишева је показана када се примењује интравенозно у дозама 0,2 мг / кг (0,6 mg/m²) или 5 мг / кг (15 mg/m²) у периоду од 6. до 15. дана трудноће. Пеметрексед је изазвао деформитете током феталног развоја (непотпуна осификација талуса и лобањских костију) у 0,2 мг / кг (око 1/833 препоручена интравенска доза за људе, изражена у мг/м²) и расцепа непца 5 мг / кг (око 1/33 препоручена интравенска доза за људе, изражена у мг/м²). Ембриотоксичност се карактерише повећањем ембриофеталне смрти и смањењем величине потомака.

Непознат, да ли се пеметрексед или његови метаболити излучују у мајчино млеко код жена. Међутим, узимајући у обзир то, да се многи лекови излучују у мајчино млеко и могу изазвати озбиљне нежељене реакције код деце, dojila, Дојиљама се саветује да престану да доје док се лече пеметрекседом.

Нуспојаве, примећено код пацијената са малигним мезотелиомом плеуре током терапије пеметрекседом/цисплатином када су терапији додавани суплементи фолне киселине и витамина Б као превентивне мере₁₂, predstavljene u tabeli 1. Узрочно-последична веза са употребом дрога није утврђена. У табели су приказани нежељени ефекти, који су се сусретали бар међу 5% пацијенти, а такође посматрано са мањом учесталошћу, али се сматра важним (ренал фаилуре, инфекција). Најчешћи ефекти су били хематолошка токсичност, грозница и инфекције, стоматит / фарингитис, осип/десквамација.

Нуспојаве, забележено у клиничким студијама пеметрекседа
Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

U tabeli 2 приказани су упоредни подаци о учесталости нежељених ефеката (3 и 4 ozbiljnost) пацијенти, они који примају и не примају фолну киселину и цијанокобаламин.

Tabela 2

Компаративна инциденција тешких нежељених ефеката, примећено током клиничких испитивања
Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

последице, који су били чешћи код пацијената у студији, додатно примају фолну киселину и витамин Б₁₂, имао хипертензију (11, 3%), стетхалгиа (8, 6%) и тромбоза/тромбоемболија (6, 3%).

Kod pacijenata koji su stariji od 65 године чешће је примећена леукопенија, неутропенија, тромбоцитопенија. Мушки пацијенти су склонији (24%), него код жена (16%) појавио се осип.

Кооперација.

Нефротоксични лекови и/или лекови, излучује бубрежном тубуларном секрецијом, може смањити клиренс пеметрекседа. Резултати истраживања in-vitro шоу, да пеметрексед не изазива клинички значајну инхибицију метаболизма лека, метаболише уз учешће изоензима ЦИП3А, ЦИП2Д6, ЦИП2Ц9, ЦИП1А2 цитокром П450. Уз истовремену оралну примену фолне киселине или интрамускуларну примену цијанокобаламина, фармакокинетика пеметрекседа се не мења.. Цисплатин не утиче на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не мења укупни клиренс платине. Ацетилсалицилна киселина када се узима у малим до умереним дозама (325 мг сваких 6 не) не утиче на фармакокинетику пеметрекседа. Утицај високих доза ацетилсалицилне киселине на фармакокинетику пеметрекседа није познат..

Узимање ибупрофена дневно (400 мг 4 једном дневно) смањује клиренс пеметрекседа за приближно 20% (и повећава АУЦ за 20%) код пацијената са нормалном функцијом бубрега (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Ефекат болсхик доз ибупрофена на фармакокинетички пеметар иреспецтор. Треба бити опрезан када се истовремено користе ибупрофен и пеметрексед код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега. (клиренс креатинина - 45-79 мл / мин). Пацијенти са благим до умереним оштећењем бубрега не би требало да користе НСАИЛ са кратким полуживотом._1/2 за 2 дана пре употребе пеметрекседа, на дан подношења захтева и за 2 дана након наношења. Због недостатка података о могућој интеракцији између пеметрекседа и НСАИЛ са дугим полуживотом_1/2, svi пацијенти, узимање НСАИЛ, требало би да прекине терапију НСАИЛ најмање на 5 dana jednak je, на дан пријема и током 2 дана након употребе пеметрекседа. Ако желите да истовремене примене НСАИЛ, потребна је строга контрола токсичности, посебно у погледу мијелосупресије и гастроинтестиналне токсичности.

Предозирати.

Било је неколико случајева предозирања пеметрекседом. Симптоми: ugnjetavanje koštane srži (неутропенија, thrombocytopenia i anemija), приступање секундарних инфекција, дијареја, запаљење слузокожа, осип.

Лечење: Симптоматично, укљ. хитна употреба калцијум фолината (Леуковорин).

Дозирање и администрација.

U/u kap po kap, за 10 м.

За малигни мезотелиом плеуре (комбиновани третман са цисплатином): Препоручена доза пеметрекседа је 500 mg/m² 1. дана сваког 21-дневног циклуса; цисплатин - 75 mg/m² у облику 2-часовне ИВ инфузије на позадини хидратације кроз 30 мин након примене пеметрекседа првог дана сваког 21-дневног циклуса.

За рак плућа не-малих ћелија (monotherapy): препоручена доза - 500 mg/m² 1. дана сваког 21-дневног циклуса.

Прилагођавање дозе пре поновљених курсева треба да се заснива на најнижем хематолошком прагу или максималној нехематолошкој токсичности током претходног циклуса лечења. Лечење може бити одложено да би се омогућио опоравак. Како се пацијенти опорављају, потребно је да наставе са лечењем према режиму (у монотерапији или у комбинацији са цисплатином): са садржајем неутрофила <500 ћелије/мм³ и минимални број тромбоцита ≥50.000/мм³ Unesite 75% из претходне дозе (оба ПМ); са бројем тромбоцита <50000 ћелије/мм³ без обзира на минимални садржај неутрофила, прописати 50% из претходне дозе (оба ПМ). Са развојем хематолошке токсичности (без неуротоксичност) више од 3. степена (са изузетком повећане активности јетрених трансаминаза 3. степена) давање пеметрекседа треба одложити док се индикатори не врате, који одговара нивоу пре третмана. Затим се терапија наставља према шеми: било која токсичност 3. степена (са изузетком повећане активности јетрених трансаминаза 3. степена) или 4. степена са изузетком упале слузокоже - 75% из претходне дозе (оба ПМ); дијареја, захтева хоспитализацију (без обзира на оцене) или дијареја 3. или 4. степена - 75% из претходне дозе (оба ПМ); запаљење слузокоже 3. или 4. степена - 50% од претходне дозе за пеметрексед и 100% од претходне дозе за цисплатин. У случају развоја неуротоксичности, прилагођавање дозе пеметрекседа и цисплатина врши се према следећој шеми:: 0– 1. степен токсичности – 100% из претходне дозе (оба ПМ); 2-И степен токсичности - 100% од претходне дозе за пеметрексед и 50% од претходне дозе за цисплатин. Третман је отказан, ако се јави неуротоксичност степена 3 или 4, и хематолошке и нехематолошке токсичности степена 3 или 4 након два смањења дозе (са изузетком повећане активности јетрених трансаминаза 3. степена) и одмах прекинути ако дође до неуротоксичности степена 3 или 4.

Мере предострожности.

Пеметрексед треба примењивати под надзором квалификованог лекара., са искуством у употреби антитуморских лекова.

Режим премедикације

Потреба за узимањем фолата и цијанокобаламина. Да би се смањила токсичност пеметрекседа, пацијент треба да прима суплементе фолне киселине и витамина Б.₁₂ - као превентивна мера за смањење хематолошке и гастроинтестиналне токсичности повезане са лечењем. Суплементи фолне киселине или мултивитамини, који садрже дневну дозу фолне киселине (350–1000 мцг, у просеку 400 г), мора се узети најмање 5 дана пре прве примене пеметрекседа. Уношење фолне киселине треба наставити током целог циклуса лечења и за 21 дана након последње примене пеметрекседа. Такође је неопходно применити цијанокобаламин једном у дози 1000 уг / м при 7 дана пре прве примене пеметрекседа и сваки 3 циклус после почетка лечења. Следеће примене цијанокобаламина у истој дози могу се дати на дан примене пеметрекседа.. Клиничке студије су то објавиле, да уз претходни унос фолне киселине и витамина Б₁₂ Свеукупно је било мање токсичности, смањење хематолошке токсичности 3/4 степен и нехематолошка токсичност, укљ. neutropenia, фебрилна неутропенија и инфекције са неутропенијом 3/4 степени.

Кортикостероиди. Пацијенти, лечени пеметрекседом и нису претходно лечени кортикостероидима, Осип на кожи је био чешћи. Клиничка испитивања су показала, која је сврха дексаметазона (или аналогни) unutar dozu 4 мг 2 puta dnevno 1 дан пре почетка лечења пеметрекседом, на дан примене и следећег дана након примене пеметрекседа смањује учесталост и тежину кожних реакција.

Kršenje funkcije bubrega. Код пацијената са оштећеном функцијом бубрега са клиренсом креатинина ≥45 мл/мин, није потребно прилагођавање дозе. Ako odobrenje kreatinin <45 мл/мин се не препоручује због недовољних података о примени пеметрекседа у овој групи пацијената.

Један пацијент са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (kreatinin odobrenje 19 мл / мин), који нису примали фолну киселину и цијанокобаламин, умро због токсичности повезане са лековима након примене пеметрекседа.

Супресија коштане сржи. Пеметрексед може изазвати супресију коштане сржи, манифестује неутропенија, тромбоцитопенија и анемија (видети. "Последице"). Мијелосупресија обично зависи од дозе. Смањење дозе током поновљених курсева треба спровести узимајући у обзир смањење апсолутног броја неутрофила, приликом бројања тромбоцита и анализе максималне нехематолошке токсичности у претходном циклусу (видети. "Начин примене и дозирање").

Лабораторијско праћење. Пре почетка примене лека, апсолутни број неутрофила треба да буде ≥1500 ћелија/мм³, тромбоцити - ≥100.000 ћелија/мм³. Пре сваке примене пеметрекседа, потребно је спровести општи тест крви са израчунавањем формуле леукоцита и броја тромбоцита..

За процену бубрежне и јетрене функције морају периодично хемија крви.