Pemetrexed

Код АТХ:
L01BA04

Карактеристика.

Antineoplastic, Antimetabolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Molekulske mase 597,49.

Droga akcija.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 линија.

Контраиндикације.

Преосетљивост.

Kršenje funkcije bubrega (CL kreatinin <45 мл / мин), хипербилирубинемија (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), za decu uzrasta (efikasnost i sigurnost nije instaliran).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 мг / кг (0,6 mg/m²) или 5 мг / кг (15 mg/m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) у 0,2 мг / кг (око 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 мг / кг (око 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Непознат, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, dojila, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Нуспојаве, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, predstavljene u tabeli 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. В таблице представлены побочные эффекты, которые встречались по крайней мере у 5% пацијенти, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (ренал фаилуре, инфекција). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит / фарингитис, сыпь/десквамация.

Нуспојаве, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

U tabeli 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 и 4 ozbiljnost) пацијенти, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Tabela 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний
Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

Normalno 0 21 FALSE false false UK X-nijedna X-nijedna MicrosoftInternetExplorer4

последице, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), стетхалгиа (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Kod pacijenata koji su stariji od 65 лет чаще наблюдались лейкопения, неутропенија, тромбоцитопенија. У пациентов мужского пола чаще (24%), него код жена (16%) отмечалась сыпь.

Кооперација.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in-vitro шоу, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, ЦИП2Д6, ЦИП2Ц9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 мг сваких 6 не) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 мг 4 једном дневно) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 за 2 дней перед применением пеметрекседа, на дан подношења захтева и за 2 дана након наношења. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, svi пацијенти, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dana jednak je, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Ако желите да истовремене примене НСАИЛ, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Предозирати.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Симптоми: ugnjetavanje koštane srži (неутропенија, thrombocytopenia i anemija), приступање секундарних инфекција, дијареја, запаљење слузокожа, осип.

Лечење: Симптоматично, укљ. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Дозирање и администрација.

U/u kap po kap, за 10 м.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg/m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg/m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monotherapy): рекомендованная доза — 500 mg/m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 клеток/мм³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ Unesite 75% из претходне дозе (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 клеток/мм³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% из претходне дозе (оба ЛС). Са развојем хематолошке токсичности (без неуротоксичност) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% из претходне дозе (оба ЛС); дијареја, захтева хоспитализацију (без обзира на оцене) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% из претходне дозе (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% из претходне дозе (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Мере предострожности.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, у просеку 400 г), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 уг / м при 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 циклус после почетка лечења. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, укљ. neutropenia, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

Кортикостероиди. Пацијенти, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналогни) unutar dozu 4 мг 2 puta dnevno 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Kršenje funkcije bubrega. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Ako odobrenje kreatinin <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (kreatinin odobrenje 19 мл / мин), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, манифестује неутропенија, тромбоцитопенија и анемија (видети. "Последице"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (видети. «Способ применения и дозы»).

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

За процену бубрежне и јетрене функције морају периодично хемија крви.