Paliperidone

Код АТХ: Н05АКС13

Фармаколошко дејство

Фармаколошко дејство – антипсихотицхеское (анксиолитичка).

Paliperidone-antagonista dopaminovykh D2 receptore u centralnoj akciji, takođe ima висок антагонизам серотонинских 5-ХТ2 рецептора. Штавише, палиперидон је α1 антагонист- и α2-адренергичке рецепторе и хистаминске Х1 рецепторе. Палиперидон нема афинитет за холинергичке рецепторе, мускарински, а такође и β1- и β2-адренергичке рецепторе. Фармаколошка активност (+)- и (-) -енантиомери палиперидона су исти у квалитативном и квантитативном погледу.

Антипсихотички ефекат је последица блокаде допаминских Д2 рецептора мезолимбичког и мезокортикалног система.. Изазива мању супресију моторичке активности и у мањој мери изазива каталепсију, него класични антипсихотици (неуролептици).

Уравнотежен централни антагонизам серотонина и допамина може смањити склоност екстрапирамидалним нежељеним ефектима и проширити терапеутски ефекат лека, укључујући негативне и продуктивне симптоме шизофреније.

Палиперидон утиче на структуру сна: смањује кашњење за успављивање, смањује број буђења након успављивања, повећава укупно трајање сна, повећава време спавања и побољшава индекс квалитета сна. Има антиеметички ефекат, може изазвати повећање концентрације пролактина у плазми.

Фармакокинетика

Фармакокинетичке карактеристике палиперидона након оралне примене су пропорционалне дози која се узима у оквиру препорученог терапијског опсега. (3–12 мг 1 време / дан).

Апсорпције

Након једне дозе лека, концентрације палиперидона у плазми су се стално повећавале., а Цмак је постигнут након 24 не. Посебности ослобађања лековите супстанце из Инвеге обезбедиле су мање флуктуације максималних и минималних концентрација палиперидона., од оних, који се примећују при употреби конвенционалних дозних облика.

Након узимања таблета палиперидона, долази до међусобне конверзије (+)- и (-)-enantiomers, и АУЦ однос(+)/АУЦ(-) у стабилном стању је приближно 1,6. Апсолутна биорасположивост палиперидона након оралне примене је 28%. Nakon jedne prijem 15 мг таблета са продуженим ослобађањем палиперидона са оброком са високим садржајем масти и калоријама повећава Цмак и АУЦ, у просеку, од 42-60% и 46-54% респективно, у односу на исте индикаторе када узимате таблету на празан стомак. Тако, присуство или одсуство хране у стомаку током узимања палиперидона може променити концентрацију палиперидона у плазми.

Додјела

Код већине пацијената, палиперидон Цсс је постигнут након 4-5 дана узимања лека 1 време / дан.

Палиперидон се брзо дистрибуира у телесна ткива и течности. Аппарент Вд – 487 Ја. Povezivanje plazma proteina je 74%. Палиперидон се претежно везује за α1-кисели гликопротеин и албумин.

Метаболизам и излучивање

Постоје четири позната пута за метаболизам палиперидона ин виво., ниједан од њих не покрива више 6,5% доза: деалкилација, хидроксилација, дехидрогенација и цепање бензизоксазола. Студије су показале ин витро, да изоензими ЦИП2Д6 и ЦИП3А4 могу играти улогу у метаболизму палиперидона, међутим, нема доказа, да играју значајну улогу у метаболизму палиперидона ин виво, није успео да прими. Uprkos tome, да у општој популацији стопа метаболизма супстрата ЦИП2Д6 значајно варира, Популационе фармакокинетичке студије нису откриле значајне разлике у очигледном клиренсу палиперидона након дозирања између брзих и лоших метаболизатора ЦИП2Д6 супстрата. Показале су ин витро студије коришћењем микрозомалних препарата хетерологних система, да изоензими ЦИП1А2, ЦИП2А6, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 и ЦИП3А5 нису укључени у метаболизам палиперидона. Посредством 1 недељу дана након узимања једне стандардне таблете, који садрже 1 мг палиперидона, 59% дозе су се излучиле непромењене урином. Ovo ukazuje na to, да се палиперидон не метаболише у великој мери у јетри. Око 80% активна супстанца је пронађена у урину и приближно 11% – u Calais. Коначни Т1/2 палиперидона је приближно 23 не.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Нема потребе за смањењем дозе палиперидона код пацијената са оштећеном функцијом јетре., пошто ова друга није подложна интензивном метаболизму у јетри. Истраживачки, који су укључивали пацијенте са умереном дисфункцијом јетре (u klasi na skali od dete-Pju), otkrivena, да су код ових пацијената концентрације слободног палиперидона у плазми биле сличне онима код здравих испитаника.

Код пацијената са умереним до тешким оштећењем бубрега, дозу палиперидона треба смањити.. Излучивање палиперидона је проучавано код пацијената са различитим степеном оштећења бубрега.. Pronađen, да се елиминација палиперидона смањује како се клиренс креатинина смањује. Укупан клиренс палиперидона је смањен за 32% код пацијената са благим оштећењем бубрега ("PK" iz 50 у 80 мл / мин), од 64% код пацијената са умереним оштећењем бубрега ("PK" iz 30 до мање 50 мл / мин) i dalje je 71% код пацијената са тешким оштећењем бубрега (КЗ мање од 30 мл / мин). Просечан коначни Т1/2 палиперидона је био 24, 40 и 51 х код пацијената са плућима, умерено и тешко оштећење бубрега, респективно. Код људи са нормалном функцијом бубрега (КЦ више 80 мл / мин) ова цифра је била једнака 23 не.

Не препоручује се промена дозе палиперидона у зависности од старости пацијента. Резултати фармакокинетичке студије, који су укључивали старије пацијенте (godinama 65 и старији, н=26) приказан, да је очигледан клиренс палиперидона у стању равнотеже након узимања Инвеге у овој групи био 20% ispod, него код одраслих пацијената (18–45 година, н=28). Међутим,, након прилагођавања за смањење ЦЦ везано за узраст, популациона анализа није открила утицај старости пацијената са шизофренијом на фармакокинетику палиперидона.

Нема потребе да мењате дозу палиперидона у зависности од расе пацијента. Анализа популације није открила утицај расе на фармакокинетику палиперидона након дозирања.

Препоручене дозе палиперидона су исте за мушкарце и жене.

Привидни клиренс палиперидона након узимања лека код жена је приближно 19% ispod, од мушкараца. Ова разлика је углавном због разлика у немасној телесној маси и БЦ између мушкараца и жена., јер популационе студије, након прилагођавања за немасну телесну масу и ЦЦ, нису открили клинички значајне разлике у фармакокинетици палиперидона код мушкараца и жена, који је узео дрогу.

Фармакокинетичке карактеристике палиперидона након оралне примене су пропорционалне дози која се узима у оквиру препорученог терапијског опсега. (3–12 мг 1 време / дан).

Препоручене дозе палиперидона су исте за мушкарце и жене.

Не препоручује се промена дозе палиперидона код пушача. Показале су ин витро студије које су користиле људске ензиме јетре, да палиперидон није супстрат ЦИП1А2, и стога пушење не би требало да утиче на фармакокинетику палиперидона. Према ин витро студијама, Популационе студије нису показале разлике у фармакокинетици палиперидона између пушача и непушача.

Индикације

Шизофренија (укљ. u akutnoj fazi).

Превенција егзацербација шизофреније.

Дозирање и администрација

Палиперидон је намењен за оралну примену..

Preporučena doza je 6 мг 1 време / дан, ujutro, bez obzira na obrok. Постепено повећање почетне дозе није потребно. Неки пацијенти имају користи од нижих или виших доза у оквиру препорученог опсега од 3-12 мг 1 време / дан. Tablete bi trebalo da bude celog progutala., Stisnuo je tečnost, не могу се жвакати, поделити на комаде или исецкати.

За пацијенте са благим оштећењем бубрега (КЦ више 50 мл / мин, Ali manje od 80 мл / мин)

Preporučena doza je 6 мг 1 време / дан. За пацијенте са умереним или тешким оштећењем бубрега (КЗ мање од 50 мл / мин) Препоручена доза лека је 3 мг 1 време / дан. Изменять дозу при наличии показаний следует после повторной оценки состояния пациента.

Пацијенти са дисфункцијом јетре

Не требуется снижения дозы.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (КЦ више 80 мл / мин)

Рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Међутим,, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента.

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от пристрастия к курению.

Aplikacije u ljudskoj jetri

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется снижения дозы.

Апликација за кршење функције бубрега

За пацијенте са умереним или тешким оштећењем бубрега (КЗ мање од 50 мл / мин) Препоручена доза лека је 3 мг 1 време / дан.

Контраиндикације

Повышенная чувствительность к палиперидону.

Трудноћа и дојење

В настоящее время нет данных о безопасности применения палиперидона при беременности женщин и его влиянии на внутриутробное развитие плода. Лек се не сме користити током трудноће осим ако је апсолутно неопходно са клиничке тачке гледишта.. Утицај палиперидона на трудове жена није познат..

Употреба антипсихотика у трећем триместру трудноће праћена је реверзибилним екстрапирамидним симптомима код новорођенчади..

Палиперидон се излучује у мајчино млеко, стога лек не треба прописивати током лактације.

Нуспојаве

Најчешћи нежељени ефекти

Главобоља, тахикардија, akathisia, Sinusna tahikardija., extrapyramidal simptome, мамурлук, вртоглавица, umirujuće dejstvo, potres, артеријске хипертензије, Distonija, ortostatical gipotenzia, сува уста.

Нежељени ефекти зависни од дозе

Дебљање, главобоља, gipersalivacia, повраћање, diskinezija, akathisia, Distonija, extrapyramidal simptome, артеријске хипертензије, Паркинсонизам.

Учесталост следећих нежељених ефеката:

Врло често (више 10 %).

Често (више 1 % мање 10 %).

Понекад (више 0,1 % мање 1 %).

Ретко (више 0,01 % мање 0,1 %)

Врло ријетко (мање 0,01 %).

Са централног и периферног нервног система

Врло често - главобоља.

Често – akathisia, вртоглавица, Distonija, extrapyramidal simptome, артеријске хипертензије, Паркинсонизам, umirujuće dejstvo, мамурлук, potres.

Понекад - постурална вртоглавица, diskinezija, гранд мал заплена, несвестица, noćne more.

Од поглед органа

Понекад - невољна ротација очне јабучице.

Кардио-васкуларни систем

Често - синусна тахикардија, тахикардија, AV blokade diplomu sam, блок гране снопа, ortostatical gipotenzia.

Понекад - брадикардија, Otkucaji srca, Sinusna aritmija, Hipotenzija, исхемија, promjene na ECG.

Из дигестивног система

Често - бол у горњем делу стомака, сува уста, gipersalivacia, повраћање.

На делу мишићно-коштаног система

Понекад - ригидност мишића.

Iz reproduktivni sustav

Инолога – аменоре, галактореја, исцједак из брадавица, Erektilna disfunkcija, гинекомастија, промене менструалног циклуса.

Laboratorijski pokazatelji

Повећан ниво пролактина у серуму.

Алергијске реакције

Понекад - анафилактичка реакција.

Друго

Често - астенични поремећаји.

Понекад - периферни едем, прираст.

Друг Интерацтионс

Paliperidone, вероватно, не улази у клинички значајне фармакокинетичке интеракције са лековима, који се метаболишу изоензимима система цитокрома П450. Ин витро студије које су користиле микрозоме људске јетре су показале, да палиперидон не инхибира значајно биотрансформацију лекова, метаболише уз учешће изоензима цитокрома П450, укључујући ЦИП1А4, ЦИП2А6, ЦИП2С8/9/10, ЦИП2Д6, ЦИП2Е1, ЦИП3А4 и ЦИП3А5. Стога нема разлога за претпоставку, да ће палиперидон инхибирати клиренс лека у клинички значајној мери, који се метаболишу овим ензимима. Штавише, палиперидон, вероватно, не индукује ензиме.

У терапијским концентрацијама, палиперидон не инхибира П-гликопротеин, и стога није у стању да инхибира транспорт других П-гликопротеинских лекова у клинички значајној мери.

Imajući u vidu činjenicu, да палиперидон делује првенствено на централни нервни систем, треба га користити са опрезом у комбинацији са другим лековима централног деловања и са етанолом.

Палиперидон може да се супротстави ефектима леводопе и других агониста допамина. Због способности палиперидона да изазове ортостатску хипотензију, може се јавити адитивни ефекат када се лек користи истовремено са другим лековима., изазива ортостатску хипотензију.

Палиперидон није супстрат изоензима ЦИП1А2, ЦИП2А6, ЦИП2С9, ЦИП2Ц19 и ЦИП3А5. Ово указује на малу вероватноћу његове интеракције са инхибиторима или индукторима ових ензима. Ин витро студије су откриле минимално учешће изоензима ЦИП2Д6 и ЦИП3А4 у метаболизму палиперидона, у исто време, нема доказа о томе, да ови изоензими играју значајну улогу у метаболизму палиперидона ин витро или ин виво.

Paliperidone, као катјон при физиолошким пХ вредностима, излучује се претежно непромењено преко бубрега; у овом случају, око половине излучивања је због филтрације, а око половине због активног лучења. Употреба палиперидона истовремено са триметопримом, који, као што је познато, инхибира активни бубрежни транспорт катјонских лекова, није утицао на фармакокинетику палиперидона.

Истовремена примена палиперидона и рисперидона није била предмет научних истраживања. Палиперидон је активни метаболит рисперидона, и стога, уз истовремену употребу палиперидона и рисперидона, могуће је повећање концентрације палиперидона у крвној плазми.

Мере предострожности

Maligni sindrom Neirolepticeski

Познат, да антипсихотици, укључујући палиперидон, може изазвати малигни неуролептички синдром (CSN), коју карактерише хипертермија, укоченост мишића, нестабилност функције аутономног нервног система, угњетавање свести, као и повећање серумске концентрације креатин фосфокиназе. Миоглобинурија се такође може јавити код пацијената са НМС. (boljelo) и акутна бубрежна инсуфицијенција. Ако пацијент доживи објективне или субјективне симптоме НМС-а, сви антипсихотички лекови морају бити одмах прекинути, укључујући палиперидон.

Тардивна дискинезија

Припреме, има својства антагониста допаминских рецептора, може изазвати тардивну дискинезију, коју карактеришу ритмички невољни покрети, претежно језика и/или мишића лица. Ако пацијент доживљава објективне или субјективне симптоме, што указује на тардивну дискинезију, Треба размотрити прекид узимања свих антипсихотика, укључујући палиперидон.

Hyperglycemia

Нежељени ефекти су ретко примећени у клиничким студијама палиперидона., везано за метаболизам глукозе. Код пацијената са дијабетес мелитусом препоручује се одговарајуће праћење, као и пацијената, имају факторе ризика за развој дијабетес мелитуса.

Ортостатицхескаиа гипотензииа

Палиперидон има активност α-блокатора, и стога може изазвати ортостатску хипотензију код неких пацијената. Палиперидон треба користити са опрезом код пацијената са кардиоваскуларним обољењима (на пример, застој срца, инфаркт миокарда или исхемија, поремећаји проводљивости срчаног мишића), cerebrovascular bolesti, као и са условима, промовисање хипотензије (на пример, дехидрација и хиповолемија).

Грчеви

Као и други антипсихотици, палиперидон треба користити са опрезом код пацијената, са историјом нападаја или других болести, снижавање прага заплене.

Могућност гастроинтестиналне опструкције

Постоје ретки извештаји о симптомима гастроинтестиналне опструкције, повезано са ингестијом недеформабилних дозних облика са контролисаним ослобађањем активне супстанце. Палиперидон такође припада таквим дозним облицима, и стога се може преписати само тим пацијентима, који може да прогута таблете целе.

Старији пацијенти са деменцијом

Палиперидон није испитиван код старијих пацијената са деменцијом. Међутим, плацебо контролисане студије, који су укључивали старије пацијенте са деменцијом, показао повећану инциденцу цереброваскуларних нежељених ефеката (мождани удари и пролазни исхемијски напади), укљ. са фаталним исходом, пацијенти, лечени одређеним атипичним антипсихотичким лековима, укључујући рисперидон, арипипразол и оланзапин, у поређењу са пацијентима, који су примали плацебо.

Паркинсонова болест и деменција са Левијевим телима

Неопходно је пажљиво проценити могуће ризике и потенцијалне користи приликом прописивања антипсихотика, укључујући палиперидон, pacijenti, они који болују од Паркинсонове болести или деменције са Левијевим телима, јер такви пацијенти могу имати повећан ризик од развоја НМС-а или повећану осетљивост на антипсихотике, манифестације које укључују, поред екстрапирамидних симптома, sputannosti svesti, тупост реакција и постурална хипотензија са честим падовима.

Na prijapizam

Припреме, способан да блокира α-адренергичке ефекте, може изазвати пријапизам. У клиничким испитивањима палиперидона нису примећени случајеви пријапизма., међутим, палиперидон има индиковану фармаколошку активност, стога, током лечења ризик од пријапизма не може бити потпуно елиминисан.

Регулација телесне температуре

Овај нежељени ефекат се приписује антипсихотичним лековима, као оштећење способности тела да регулише температуру. Треба бити опрезан када се палиперидон прописује пацијентима са стањима, што може допринети повећању унутрашње телесне температуре, који укључују интензивну физичку активност, излагање високим спољним температурама, истовремена употреба лекова са антихолинергичном активношћу или дехидрацијом.

Антиеметички ефекат

Претклиничке студије су показале антиеметички ефекат палиперидона.. Овај ефекат, ако се јавља код људи, може прикрити објективне и субјективне симптоме предозирања одређеним лековима, као и болести, попут опструкције црева, Реиеов синдром и tumor na mozgu.

Пребацивање пацијената на лечење другим антипсихотичким лековима

Тренутно не постоје систематски прикупљени подаци о преласку пацијената са лечења палиперидоном на лечење другим антипсихотицима.. Фармакодинамика и фармакокинетика нису исте за различите антипсихотике, стога, лекари треба да пажљиво прате пацијенте када их прелазе са једног антипсихотика на други.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Палиперидон може пореметити способност обављања активности, захтева брзу менталну реакцију, Због тога, пацијенти треба да се уздрже од вожње аутомобила или руковања машинама до, док се не утврди њихова индивидуална осетљивост на лек.