Paliperidone

Код АТХ: Н05АКС13

Фармаколошко дејство

Фармаколошко дејство – антипсихотицхеское (анксиолитичка).

Paliperidone-antagonista dopaminovykh D2 receptore u centralnoj akciji, takođe ima высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Штавише, палиперидон является антагонистом α1- и α2-адренорецепторов и гистаминовых Н1-рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинорецепторам, мускариновым, а также β1- и β2-адренорецепторам. Фармакологическая активность (+)- и (-) -энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотические средства (неуролептици).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидному побочному действию и расширять терапевтическое воздействие препарата, включающее негативные и продуктивные симптомы шизофрении.

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 време / дан).

Апсорпције

После приема однократной дозы препарата концентрации палиперидона в плазме стабильно возрастали, и Cmax достигалась спустя 24 не. Особенности высвобождения лекарственной субстанции из Инвеги обеспечивали меньшие флюктуации максимальных и минимальных концентраций палиперидона, од оних, которые наблюдаются при применении обычных лекарственных форм.

После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+)- и (-)-enantiomers, и соотношение AUC(+)/АУЦ(-) в стационарном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28%. Nakon jedne prijem 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились, у просеку, од 42-60% и 46-54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Тако, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме.

Додјела

У большинства пациентов Css палиперидона достигались после 4-5 дней приема препарата 1 време / дан.

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся Vd – 487 Ја. Povezivanje plazma proteina je 74%. Палиперидон связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином и альбумином.

Метаболизам и излучивање

Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% доза: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Студије су показале ин витро, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Uprkos tome, что в общей популяции скорость метаболизма субстратов CYP2D6 существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона после приема препарата между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, ЦИП2А6, ЦИП2Ц9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона. Посредством 1 неделю после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделилось с мочой в неизмененном виде. Ovo ukazuje na to, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Око 80% активного вещества было обнаружено в моче и примерно 11% – u Calais. Конечный T1/2 палиперидона составляет около 23 не.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона, поскольку последний не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Истраживачки, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (u klasi na skali od dete-Pju), otkrivena, что у этих пациентов концентрации свободного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек дозу палиперидона необходимо снижать. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Pronađen, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения КК. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек ("PK" iz 50 у 80 мл / мин), од 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек ("PK" iz 30 до мање 50 мл / мин) i dalje je 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КЗ мање од 30 мл / мин). Средний конечный T1/2 палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. У людей с нормальной функцией почек (КК более 80 мл / мин) этот показатель равнялся 23 не.

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты (godinama 65 и старији, n=26) приказан, что кажущийся клиренс палиперидона в стационарном состоянии после приема Инвеги в этой группе был на 20% ispod, чем у взрослых пациентов (18–45 лет, n=28). Међутим,, после внесения поправки на возрастное снижение КК, популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.

Нет необходимости изменять дозу палиперидона в зависимости от расовой принадлежности пациента. Популяционный анализ не выявил влияния расовой принадлежности на фармакокинетику палиперидона после приема препарата.

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин.

Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ispod, од мушкараца. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и КК между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и КК, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 време / дан).

Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин.

Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Индикације

Шизофренија (укљ. u akutnoj fazi).

Профилактика обострений шизофрении.

Дозирање и администрација

Палиперидон предназначен для приема внутрь.

Preporučena doza je 6 мг 1 време / дан, ujutro, bez obzira na obrok. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг 1 време / дан. Tablete bi trebalo da bude celog progutala., Stisnuo je tečnost, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Для пациентов с легким нарушением функции почек (КК более 50 мл / мин, Ali manje od 80 мл / мин)

Preporučena doza je 6 мг 1 време / дан. Для пациентов с умереннымили тяжелым нарушением функции почек (КЗ мање од 50 мл / мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг 1 време / дан. Изменять дозу при наличии показаний следует после повторной оценки состояния пациента.

Пациентам с нарушениями функции печени

Не требуется снижения дозы.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (КК более 80 мл / мин)

Рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Међутим,, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента.

Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от пристрастия к курению.

Aplikacije u ljudskoj jetri

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется снижения дозы.

Апликација за кршење функције бубрега

Для пациентов с умереннымили тяжелым нарушением функции почек (КЗ мање од 50 мл / мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг 1 време / дан.

Контраиндикације

Повышенная чувствительность к палиперидону.

Трудноћа и дојење

В настоящее время нет данных о безопасности применения палиперидона при беременности женщин и его влиянии на внутриутробное развитие плода. Препарат не следует назначать при беременности за исключением случаев крайней необходимости с клинической точки зрения. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин не известно.

Применение антипсихотических препаратов в III триместре беременности сопровождалось обратимыми экстрапирамидными симптомами у новорожденных.

Палиперидон выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не следует назначать в период лактации.

Нуспојаве

Наиболее частые побочные эффекты

Главобоља, тахикардија, akathisia, Sinusna tahikardija., extrapyramidal simptome, мамурлук, вртоглавица, umirujuće dejstvo, potres, артеријске хипертензије, Distonija, ortostatical gipotenzia, сува уста.

Дозозависимые побочные эффекты

Дебљање, главобоља, gipersalivacia, повраћање, diskinezija, akathisia, Distonija, extrapyramidal simptome, артеријске хипертензије, Паркинсонизам.

Частота приведенных ниже побочных эффектов:

Врло често (више 10 %).

Често (више 1 % мање 10 %).

Понекад (више 0,1 % мање 1 %).

Ретко (више 0,01 % мање 0,1 %)

Врло ријетко (мање 0,01 %).

Са централног и периферног нервног система

Очень часто – головная боль.

Често – akathisia, вртоглавица, Distonija, extrapyramidal simptome, артеријске хипертензије, Паркинсонизам, umirujuće dejstvo, мамурлук, potres.

Иногда – постуральное головокружение, diskinezija, большой эпилептический припадок, несвестица, noćne more.

Од поглед органа

Иногда – непроизвольные вращения глазного яблока.

Кардио-васкуларни систем

Часто – синусовая тахикардия, тахикардија, AV blokade diplomu sam, блок гране снопа, ortostatical gipotenzia.

Иногда – брадикардия, Otkucaji srca, Sinusna aritmija, Hipotenzija, исхемија, promjene na ECG.

Из дигестивног система

Часто – боль в верхнем отделе живота, сува уста, gipersalivacia, повраћање.

На делу мишићно-коштаног система

Иногда – мышечная ригидность.

Iz reproduktivni sustav

Иногда – аменорея, галактореја, выделения из сосков, Erektilna disfunkcija, гинекомастија, изменения менструального цикла.

Laboratorijski pokazatelji

Повышение уровня сывороточного пролактина.

Алергијске реакције

Иногда – анафилактическая реакция.

Друго

Часто – астенические расстройства.

Иногда – периферические отеки, прираст.

Друг Интерацтионс

Paliperidone, вероватно, не вступает в клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биотранформации препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, ЦИП2Д6, ЦИП2Е1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. Штавише, палиперидон, вероватно, не индуцирует ферменты.

В терапевтических концентрациях палиперидон не ингибирует Р-гликопротеин, и поэтому не способен ингибировать в клинически значимой степени транспорт других препаратов Р-гликопротеинов.

Imajući u vidu činjenicu, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо с осторожностью применять в комбинациях с другими препаратами центрального действия и с этанолом.

Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов допамина. Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный эффект при применении препарата одновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, ЦИП2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. В исследованиях in vitro выявлено минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo.

Paliperidone, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется преимущественно в неизменном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины – на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, који, као што је познато, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.

Одновременное использование палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона и рисперидона возможно повышение концентрации палиперидона в плазме крови.

Мере предострожности

Maligni sindrom Neirolepticeski

Познат, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (CSN), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции автономной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (boljelo) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.

Тардивна дискинезија

Припреме, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, следует рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.

Hyperglycemia

В клинических исследованиях палиперидона изредка наблюдались нежелательные эффекты, связанные с обменом глюкозы. Рекомендуется осуществлять соответствующий мониторинг у больных сахарным диабетом, као и пацијената, имеющих факторы риска развития сахарного диабета.

Ортостатицхескаиа гипотензииа

Палиперидон обладает активностью α-блокаторов, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (на пример, застој срца, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), cerebrovascular bolesti, а также с состояниями, способствующими гипотензии (на пример, обезвоживание и гиповолемия).

Грчеви

Как и другие антипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижавање прага заплене.

Возможность обструкции ЖКТ

Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациенты с деменцией

Палиперидон не изучали у пожилых пациентов с деменцией. Однако плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), укљ. со смертельным исходом, пацијенти, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшими рисперидон, арипипразол и оланзапин, у поређењу са пацијентима, которые получали плацебо.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Необходимо тщательно оценить возможный риск и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, pacijenti, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, проявления которой включают, помимо экстрапирамидных симптомов, sputannosti svesti, притупленность реакций и постуральную гипотензию с частыми падениями.

Na prijapizam

Припреме, способные блокировать α-адренергические эффекты, могут вызывать приапизм. В клинических испытаниях палиперидона случаи приапизма не наблюдались, однако палиперидон обладает указанной фармакологической активностью, поэтому при лечении нельзя полностью исключить риск возникновения приапизма.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект, как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, воздействие высоких внешних температур, одновременное использование препаратов с антихолинергической активностью или обезвоживание.

Противорвотный эффект

В доклинических исследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. Этот эффект, в случае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, као и болести, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и tumor na mozgu.

Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами

В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами. Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Палиперидон может нарушать способность к деятельности, требующей быстрой психической реакции, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к препарату.