Lopinavir

Код АТХ: J05AE06

Фармаколошко дејство

Антивирусни, proteaze za HIV-1 i HIV-2. HIV inhibatore inhibicija sprečava sintezu virusne proteine, To vodi do formiranja незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Фармакокинетика

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 пута нижа од ритонавира.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% веже се на протеине. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, па и са албумином, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Барем у крвној плазми 13 оксидативни метаболити лопинавира. Главни метаболити, има антивирусну активност, Р4 су 4-хидрокси- и изомерни парови 4-хидроксиметаболит.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – sa urina (неизмененный лопинавир – 2.2%).

Орални клиренс лопинавира износи 5,98 ± 5,75 л / х.

Индикације

СИДА (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Режим дозирања

Pojedinac, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Нуспојаве

Negativne reakcije, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Из дигестивног система: бол у трбуху, дијареја, дисфагија, диспепсија, флатуленција, повраћање, мучнина.

Са централног и периферног нервног система: Nesanica, главобоља, депресија, Seжate.

Кардио-васкуларни систем: артеријске хипертензије, vaskularni poremećaji.

Од метаболизма: анорексија, губитак тежине.

На делу репродуктивног система: мушки хипогонадизам, аменореја, smanjeni libido.

На делу коже и поткожног масног ткива: липодистрофија, осип.

Друго: umor, грозница, дрхтавица, бронхитис, mialgia.

Контраиндикације

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, terfenadine, мидазолам, триазолам, cizapridom, pimozidom, алкалоиди и споре (укљ. ergotamine, Dihydroergotamine, ергометрин, метилергометрин), lovastatinom, simvastatinom, Хиперицум перфоратум, рифампитсином, вориконазол; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Трудноћа и дојење

Aplikacija trudnoće je moguće samo u slučaju, када је намењена користи за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус.

Ako je potrebno, upotreba laktaciji ako odluči o prestanku dojenja.

Упозорења

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, -ciroza jetre, blag do umerenu jetre deficit, повышении активности печеночных ферментов, хемофилија А и Б, Dyslipidemia (укљ. хиперхолестеролемија, хипертриглицеридемија), kod starijih pacijenata (виши 65 године).

Током постмаркетиншког надзора код пацијената заражених ХИВ-ом, третирани инхибиторима протеазе, пријављени су случајеви развоја и декомпензације шећерне болести и хипергликемије. У неким случајевима су морали да буду прописани инсулин или орални хипогликемијски лекови (или повећавају њихове дозе). Повремено се развија дијабетичка кетоацидоза. Код неких пацијената хипергликемија је перзистирала након прекида инхибитора протеазе. О тим случајевима пријављено је на добровољној основи., према томе, није могуће проценити њихову учесталост и везу са применом инхибитора протеазе.

Пацијенти са узнапредовалом ХИВ инфекцијом повећани су ризик од развоја хипертриглицеридемије и панкреатитиса.

У истраживању инхибитора протеазе забележена је унакрсна резистенција различите тежине. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Забележено је крварење код пацијената са хемофилијом А и Б леченим инхибиторима протеазе, укључујући спонтано формирање поткожних хематома и развој хемартхросис. Неки пацијенти су добијали додатне дозе фактора ВИИИ. У више од половине случајева настављено је лечење инхибиторима протеазе. Узрочни однос или механизам за развој таквих нежељених догађаја током лечења инхибиторима протеазе није успостављен..

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, у леђа, Грло, хитно “горба буивола”, смањење тјелесне масти на лицу и удовима, повећање груди и кусхингоид. Механизам и дугорочне последице ових непожељних појава нису познати.. Њихова веза са терапијом није утврђена..

Ниво триглицерида и холестерола треба надгледати пре почетка лечења и редовно током терапије. У присуству поремећаја липида индицирана је одговарајућа терапија.

Пацијенти, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, укљ. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, примећен је развој синдрома имуног опоравка. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (укљ. Majkobakterijum avium, Мицобацтериум туберцулосис, Пнеумоцистис царинии, Цитомегаловирусна), што може захтевати додатно испитивање и лечење.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Познат, да многи фактори играју улогу у етиологији остеонекрозе (укљ. узимање ГЦС-а, zloupotrebe alkohola, висок БМИ, тешка имуносупресија). Посебно, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Стога такве пацијенте треба упутити да се обрате лекару када се јави бол., крутост зглоба и ослабљена моторичка функција.

Треба користити опрез при употреби лопинавир / ритонавир у старијих особа, с обзиром на повећану учесталост смањене функције јетре, бубрега или срца, истодобне болести и истодобна терапија.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 Месеци пре 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Употреба лопинавир / ритонавир 1 раз/ не изучалось у детей.

Друг Интерацтионс

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболише ЦИП3А изоенциме (укљ. антагонистов кальция производных дигидропиридина, prepreke za inhibitore reductase HMG-CoA, иммунодепрессантов и сильденафила) може довести до повећања њихових концентрација у плазми и до повећања или продужења терапеутског ефекта и нуспојава.

Ризик од значајног повећања АУЦ (≥3 пута) на позадини лечења лопинавир / ритонавир је највиша уз истовремено коришћење лекова, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “prvom prolazu” kroz jetru.

Лопинавир / ритонавир ин виво индукује сопствени метаболизам и узрокује пораст биотрансформације неких лекова, метаболише га изоенцими под дејством изоензима цитокром П450 система и глукуронидацијом.

Лопинавир / ритонавир се метаболизује ЦИП3А изоензимима. Истовремена употреба лопинавир / ритонавир са индукторима овог изоензима може довести до смањења концентрације лопинавира у плазми и његовог терапеутског ефекта. Остали лекови, инхибирање изоензима ЦИПЗА, може изазвати повећање концентрације лопинавира у плазми, иако ове промене нису примећене истодобном употребом кетоконазола.

Са истодобном применом ритонавира или употребом лопинавир / ритонавира у комбинацији са ставудином и ламивудином, није дошло до промене у фармакокинетикама лопинавира.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

Када се лечи инхибиторима протеазе, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, Mijalgija, Miozitis, ретко – boljelo.

Код деце заражене ХИВ-ом примећено је смањење концентрације лопинавира током коришћења невирапина. Ефекат невирапина код ХИВ позитивних одраслих може бити сличан ономе код деце, што може довести до смањења концентрације лопинавира. Клинички значај фармакокинетичке интеракције није познат..

Повећајте дозу лопинавир / ритонавир на 600/150 мг 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавир од 56-92% насупрот дози лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, односно, смањују концентрацију других инхибитора протеазе.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Лопинавир / ритонавир може изазвати повећање концентрације ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, док се АУЦ не мења значајно. Када користите лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир / ритонавир се не сме користити 1 раз/ в комбинации с индинавиром.

Лопинавир / ритонавир може повећати концентрацију нелфинавира и његовог метаболита М8.

Комбинација лопинавира / ритонавира са нелфинавиром резултира смањеним концентрацијама лопинавира.

Уз истодобну употребу лопинавир / ритонавир са ритонавиром у дози 100 мг 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% у поређењу са онима који су лопинавир / ритонавир били сами у дози 400/100 мг 2

Лопинавир / ритонавир може изазвати повећање концентрације саквинавира. Уз истодобну употребу саквинавира у дози 800 мг 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 Када користите лопинавир / ритонавир у дози 400/100 мг 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. Употреба лопинавир / ритонавир у комбинацији са саквинавиром 1 раз/ не изучалось.

Концентрације амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Концентрације фенирамина, hinidina, еритромицин и кларитромицин могу се повећати с накнадним продужењем интервала КТ и развојем нежељених ефеката из кардиоваскуларног система ако се истовремено користе са лопинавир / ритонавиром.

Када се примењују упоредо са ритонавиром / лопинавиром, концентрације винкристина и винбластина у плазми могу се повећати са могућим повећањем учесталости нуспојава, који су карактеристични за ове лекове.

Лопинавир / Ритонавир може смањити концентрацију варфарина (рекомендуется контроль МНО).

Пхенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Серумске концентрације итраконазола и кетоконазола могу се повећати уз истодобну употребу лопинавир / ритонавир.

Лопинавир / ритонавир може изазвати умерено повећање АУЦ кларитромицина.

Уз истодобну употребу рифабутина и лопинавир / ритонавира за 10 дней Cmax и AUC рифабутина (сам лек и активни метаболит 25-О-деацетил) расту у 3.5 и 5.7 odnosno puta.

С обзиром на значајно смањење концентрације лопинавира када се користи истовремено с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, цела класа инхибитора протеазе или других антиретровирусних лекова.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинација лопинавир / ритонавир може довести до повећања концентрације флутиказона и смањења концентрације кортизола у серуму.

Концентрације фелодипина у серуму, нифедипин и никардипин могу се повећати уз истодобну примену лопинавир / ритонавир.

Лопинавир / ритонавир може изазвати значајно повећање концентрације инхибитора ХМГ-ЦоА редуктазе у плазми, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, као што су ловастатин и симвастатин. Не препоручује се комбинација лопинавир / ритонавир са статинима, будући да пораст концентрације статина може довести до развоја миопатије, укљ. boljelo.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 odnosno puta. У комбинацији са лопинавир / ритонавиром, аторвастатин треба користити у минималним дозама.

Нису утврђени знакови клинички значајне интеракције лопинавир / ритонавир са правастатином. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, стога не би смели да ступају у интеракцију са лопинавир / ритонавиром.

Концентрације циклоспорина, такролимус и сиролимус могу се повећати уз истодобну употребу са лопинавир / ритонавиром.

Лопинавир / ритонавир изазива смањење концентрације метадона у плазми.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, који садрже естроген, препоручују се друге или додатне мере контрацепције.