Иматиниб

Код АТХ:
L01XX28

Карактеристика.

Antineoplastic, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом мијелоидна леукемија.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Molekulske mase 589,7.

Фармаколошко дејство.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Хроничне мијелоидне леукемије (blastny Kriz, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

Starost da 18 године (bezbednost i efikasnost aplikacija nije instalirana).

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг / дан, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (око 1/2 МРДЧ — 800 мг / дан, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. Код доза више 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг / кг (око 1/3 МРДЧ — 800 мг / дан) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Месеци. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Од, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 пута већа, nego u plazma. Основана, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, jednaki 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Непознат, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Najčešće nuspojave, связанными с терапией иматинибом, были отеки, мучнина и повраћање, миалгия и мышечный спазм, дијареја, осип. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Нуспојаве, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцитес, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг / дан), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Нуспојаве, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Drugi efekti, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцитес, plućni edem, pericardialny izliv, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Hematological toksiиnosti. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, од других пацијената. Частота нейтропении 3–4 степени (3 stepen: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/Ја, 4 stepen: число нейтрофилов <0,5·10⁹/Ја) i thrombocytopenia (3 stepen: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/Ја, 4 stepen: broj trombociti <10·10⁹/Ја) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 у 3 нед и от 3 у 4 нед соответственно. Smanjenje doza, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Hepatotoxicity. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Сунце). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пацијенти. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. Нежељени ефекти, наблюдавшиеся у 39 деца, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, главобоља, мучнина, дрхтавица, повраћање, осип, умор. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Кооперација.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, укљ. simvastatin, циклоспорин, pimozide), ЦИП2Ц9 (варфарин и др.), ЦИП2Д6, CYP3A5.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (укљ. кетоконазол, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Što je prikazano, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_{максимум} и AUC увеличивались на 26 и 40% односно. Индуктори изоензима ЦИП3А4 (укљ. Пхенитоин, Дексаметазон, карбамазепин, Рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

U studijama in-vitro емисије, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Moramo biti oprezni.

Ин витро иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола ((K)_(I)=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Moramo biti oprezni.

Предозирати.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (ozbiljnost 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (ozbiljnost 2), повышении уровня билирубина (ozbiljnost 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg za 6 дани. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Сунце. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg/dan za 6 дани. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Дозирање и администрација.

Инвардс (u to vreme isporuke, запивая полным стаканом воды), 1 једном дневно.

Одрасли, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 мг, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 мг. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 мг / дан, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 мг / дан (о 400 мг 2 једном дневно). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/Ја, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/Ја, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/Ја), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг / дан); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 мг / дан. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 мг / дан) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Сунце, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 Сунце, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/Ја, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/Ја), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 мг / дан.

При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, активности печеночных трансаминаз — в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до <1,5 и <2,5 односно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 у 300 мг и с 600 у 400 мг.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg/m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 и 600 мг).

Мере предострожности.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (видети. "Последице"). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Kod pacijenata koji su stariji od 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Крварење. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 ozbiljnost.

Hematological toksiиnosti. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenia, thrombocytopenia. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 једном 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Hepatotoxicity. Hepatotoxicity, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (видети. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. To bi trebalo da podnosimo na umu, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Од, у собак, получавших ЛС в течение 2 Сунце, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Сунце; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (видети. «Способ применения и дозы»).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.