флувастатин

Код АТХ:
Ц10АА04

Карактеристика.

флувастатин (содиум салт) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, rastvorljiva u vodi, этаноле и метаноле. Molekulske mase 433,46.

Droga akcija.
Гипохолестеринемическое.

Апликација.

Prema doktorima sto referencu (2009), флувастатин натрия показан взрослым (виши 18 године):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицериди, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

детям и подросткам:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (укљ. ранняя ИБС у родственников);

Контраиндикације.

Преосетљивост, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, трудноћа, дојење.

Ограничења се односе.

Starost da 10 године (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Трудноћа и дојење.

Kontraindikovana u trudnoći. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, можда, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 мг / кг / дан. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 мг / кг, которая была токсической для самки-матери.

Истраживачки, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 и 24 мг / кг / дан, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Штавише, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 и 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 или 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 nekoliko dana nakon porođaja.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – икс. (Testiranja ili klinička ispitivanja otkrila kršenja razvoj fetusa i/ili dokaza da je rizik od negativnih akcija na ljudski fetus, dobijen u istraživanje ili praksa; rizik, povezane sa upotrebom HP u trudnice, premašuje potencijalnu korist.)

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Нуспојаве.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) пацијенти, получавших флувастатин натрия в виде капсул, prekinuti terapiju zbog nuspojava (продолжительность лечения — от 1 у 36 meseci ili više, среднее значение — 16 Месеци). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) пацијенти, плацебо. Intenzitet nuspojave su bile blage da ublaži.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) пацијенти, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 мг, prekinuti terapiju zbog nuspojava (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (kapsule, retard tablete), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Tabela

Нуспојаве, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 и 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 мг

NA – podaci nisu dostupni

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: grиevi mišića, mialgia, myopathy, boljelo, artralgia.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, paraliza lica drskosti), potres, вртоглавица, вртоглавица, амнезија, парестезија, perifernu neuropatiju, периферический паралич, mentalnih bolesti, алармни, Nesanica, депресија.

Reakcije preosetljivosti: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: анафилакса, ангиоедем, волчаночно-подобный синдром; ревматицхескаиа полимијалгију, васкулитис, Purpura, тромбоцитопенија, леукопениа, гемолитицхескаиа анемија, увеличение скорости оседания эритроцитов, еозинофилииа, артритис, artralgia, копривњача, umor, Fotosenzitivna, грозница, дрхтавица, прилив крови, слабост, даха, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе (uključujući Stevens – Johnson sindrom).

Гастроинтестинални: панкреатитис, хепатитис (включая хронический активный гепатит), холестатска жутица, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, хепатом; анорексија, повраћање.

дерматолошки: alopecija, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, обезбојење, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: гинекомастија, губитак либида, Erektilna disfunkcija.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (помутнение хрусталика), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня трансаминаз, Алкална фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; нарушения функции щитовидной железы.

Najčešće nuspojave, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Кооперација.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (видети. также «Меры предосторожности»).

U studijama in-vitro емисије, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

U studijama u vivo емисије, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% i (C)_{максимум} на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

флувастатин (20 мг / дан) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 пута, Ц_{максимум} - у 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 пацијенти, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_{максимум} од 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Еритромицин (jednu dozu 500 мг) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 мг / дан).

Совместное применение флувастатина (40 мг) и итраконазола (100 mg/dan za 4 дани) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 мг 2 једном дневно) или гемфиброзила (600 мг 2 једном дневно) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) povećava C_{максимум} флувастатина (40 мг) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_{максимум} фенитоина на 5% i AUC od strane 20%. Пацијенти, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 мг) povećava C_{максимум} и AUC диклофенака на 60 и 25% односно.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 мг / дан) и толбутамида (1 господин) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 мг 2 puta dnevno za 14 дани) вызывало повышение C_{максимум}, AUC i T_1/2 глибенкламида на 50, 69 и 121% односно. глибенкламид (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_{максимум} и AUC флувастатина на 44 и 51% односно. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациенты, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 мг 2 једном дневно.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_{максимум} (43, 70 и 50% односно) i AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_{максимум} (59%) i AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in-vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 мг) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg/dan za 8 дани), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Зато пацијенти, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Предозирати.

ЛД₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 мг (у облику капсула), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg za 2 Сунце. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (ИС, Голд).

Лечење: Симптоматично, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Тренутно непознато, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Дозирање и администрација.

Инвардс, bez obzira na obrok. Пацијенти, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 мг (1 kape.) или 80 мг (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 улаз (капсулы по 40 мг 2 једном дневно). Пацијенти, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, Početna doza je 20 мг. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (posmatrali kroz 4 nedelja liječenja) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

За децу: preporučene početne doze 20 мг.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Мере предострожности.

Пре третмана, кроз 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 мг (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Упозорења.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, хипотироидизам, nephrotic sindrom, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 мг / дЛ (<4,5 ммол / л) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 мг / дЛ (>4,5 ммол / л) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Сунце, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, најмање, кроз 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.