фибринолиза – Систем хемостазе

ензимски систем, узрокујући асиметрично дељење фибрин / фибриногена у мање и мање фрагменте, То се зове фибринолитицхескои, или плазминовои.

Главна компонента овог система Ит ис ензим плазмин (фибринолизин), садржан у крвној плазми као проензим (плазминогена) на око 0,2 г / л.

В циркулирующей крови плазминоген встречается в двух основных формах:

1. в виде нативного профермента с NH₂-терминальной глутаминовой кислотой — глу–плазминогена;
2. в виде частично подвергшегося протеолизу лиз-плазминогена, который в 10—20 раз быстрее, чем глу-плазминоген, трансформируется физиологическими активаторами в плазмин, имеет намного более высокое сродство к фибрину и быстрее метаболизируется, чем глу-плазминоген (период полужизни в крови соответственно составляет 0,8 и 1,24 Ноћи).

Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и элиминируется из кровотока. Вследствие этого после введения стрептокиназы или урокиназы уровень плазминогена в крови очень быстро и сильно снижается (при больших терапевтических дозах почти до нуля), и онда, если прекращена дальнейшая его активация, в течение 18—28 ч восстанавливается. Ова способност активатори плазминогена брзо омотач рекао проензима морају се разматрати у лечењу тромбозе.

активација фибринолизе u telu, как и активация свертывания крови, может осуществляться как по внешнему, так и по внутреннему механизму.

Внутренний механизм может запускаться теми же факторами, и да је згрушавања крви, Т. то је. сложени КСИИа или КСИИф са каликреина и високим кининогеном. Активност овог механизма биће процењена лизу рате еуглобулин фракције, добијен из крви, ПреАцтиватед контакт (каолином). Заједно са овим фактором, КСИИа-зависна лизе постоји неки механизам интерне ацтиватион (приближно једнака по снази), стимуланси који се још нису дефинисани.

Внесхниаиа активација фибринолизе Се углавном синтетисано у васкуларног ендотела тзв тиссуе-типе ацтиватор протеин (АТТ). Идентични или веома слично да се активатора налазе се у многим ткивима и телесним течностима, али ендотела најлакше улази у крвоток. Интензитет емисије се дешава у свим врстама васкуларне оклузије, укључујући и судове под компресије вересију (На основу онога што је манжетне тест), у различитим физичким активностима, под утицајем вазоактивних супстанци и лекова - никотинска киселина, адреналин и норадреналин, аналогов вазопрессина и др.

Мощные активаторы плазминогена содержатся также в клетках крови — эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах. Штавише, гранулоциты и макрофаги могут секретировать внутриклеточные киназы, которые сами по себе, Т. то је. без участия плазмина, расщепляют фибрин.

Активатори плазминогена такође наћи у различитим ткивима и излучевина и излучевина - урин, млеко, žučne, салива, етц.. Већина ових активатора идентично васкуларног ендотела. Веома велике количине активатора и произвести неке туморске ћелије (меланома).

Urokinaza, иукстгломерулиарном комплекс формиран у бубрегу и пуштен у масе урина, Она се разликује од других активатора. У крви се завршава у малој количини, па урокиназног активирање само око 15 % тотал пласма фибринолитичку активност. Урокиназне се широко користи као терапеутски лек у потреби за тромболизом. Постоје два молекуларне форме ове активатор.

Од страних активатора фибринолизе у лечењу венске тромбоемболије често користе различите врсте стрептокиназе, најмање - активатора фибринолизе из других бактерија и гљива.

Фибринолиз ингибируется антиплазминами, из которых наиболее важен относящийся к α₂-глобулинам (молекулярная масса — 65000—75000) быстродействующий антиплазмин, содержащийся в плазме в количестве 0,07 г/л и способный нейтрализовать около 2/3 всего плазмина, образующегося при полной активации плазминогена крови. Не менее важную роль играет недавно открытый быстродействующий антиактиватор, ингибирующий активатор фибринолиза тканевого типа (эндотелиальный активатор плазминогена).

Среди ингибиторов фибринолиза, обладающих более слабым действием, заслуживают внимания α₂-макрохлобулин, Ц₁-эстеразный ингибитор, антитрипсин и др.

Алфа₂-макрохлобулин, соединяясь с плазмином, защищает последний от действия более мощного ингибитора α₂-антиплазмина и вместе с тем препятствует действию плазмина на фибриноген, Т. то је. ориентирует этот протеолитический фермент на лизис фибрина.

Плазмин систем прилагоди лизе фибрина угрушака (крвни угрушци) и растворљиве фибрин мономера комплекси (РФМЦ), ин Силван цхего плазминовыи лизу фибриноген и други Белков (факторов V и VIII) возникает лишь при очень сильной ее активности (на пример, при внутривенном введении стрептокиназы или урокиназы). Этому способствует ряд механизмов, важнейшими из которых является связывание тканевого активатора, лиз-плазминогена и плазмина с фибрином, в силу чего в тромбах создается высокая концентрация компонентов фибринолитической системы, и онда, что эти фиксированные на тромбах компоненты слабо ин- гибируются антиактиваторами и анти- плазмином, тогда как свободно циркулирующий плазмин и его сосудистый активатор образуют со своими ингибиторами плохо диссоциирующие комплексы.

В связи с действием ингибиторов обычные сгустки крови, полученные в результате ее естественного свертывания в пробирках, подвергаются в нормальных условиях очень слабому лизису, наиболее доступным способом определения которого является исследование естественного лизиса сгустка по М. А. Котовщиковой и Б. И. Кузнику либо этот же тест в модификации Е. P. Иванова.

За разлику од тога,, эуглобулиновый лизис (метод Ковальского или Коваржика) происходит достаточно быстро и полно, так как при выделении эуглобулиновой фракции плазминоген и его активаторы выпадают в осадок, тогда как ингибиторы фибринолиза (антиплазмин, антиактиватор) остаются в основной своей массе в надосадочной жидкости и не участвуют в реакции. Тако, при исследовании эуглобулинового лизиса ингибиторы фибринолиза искусственно удаляются из реагирующей смеси и практически определяется только активность плазмина и его активаторов. В силу этого ослабление (замедление) эуглобулинового лизиса говорит о сниженном содержании в исследуемой плазме крови активатора тканевого типа (эндотелиального) или плазминогена, и ускорение — о повышенном содержании активатора при достаточном количестве плазминогена.

Эуглобулиновый лизис определяется также внутренней XIIa-зависимой активацией фибринолитической системы. Поэтому преинкубация крови с каолином, вызывающим интенсивную контактную активацию фактора XII, прекаликреин и кининоген високе молекулске тежине (в комплексе), сокращает время эуглобулинового лизиса с 2—4 ч до нескольких минут.

Активный плазмин вызывает последовательное асимметричное расщепление фибриногена/фибрина.

Вначале от его α- и β-цепей отщепляются низкомолекулярные фрагменты, суммарная масса которых составляет около 40000 Dalton. После их отщепления в плазме крови остается крупно молекулярный фрагмент X, который еще сохраняет способность образовывать фибрин (свертываться) под влиянием тромбина. Затем в результате действия плазмина фрагмент X расщепляется на фрагменты Y и D, а фрагмент Y — на фрагменты D и E. Крупномолекулярные продукты фибринолиза (фрагменты X и V) именуются ранними (Oni su, как и растворимые фибрин-мономерные комплексы — РФМК, определяются с помощью тестов склеивания стафилококков, латекс-агглютинационным тестом), а фрагменты D и E — поздними, или конечными. Последние часто выявляются (особенно при фибринолизе, а не фибриногенолизе) в виде димеров D-D или тримеров D-D-E.

Поздние продукты фибринолиза выявляются иммунологически с помощью специфических антифибриногеновых сывороток (в этом случае определяется сумма продуктов фибринолиза I РФМК, если последние предварительно не были удалены) с помощью либо специфических антисывороток, либо яда змеи эфы. В норме содержание в сыворотке продуктов фибринолиза (ПДФ) мање 0,05 г / л (для исключения вторичного фибринолиза в пробирке кровь берут из вены, добавляя к ней немедленно аминокапроновую кислоту).

Повышенное содержание в крови ПДФ свидетельствует о происходящем в ней активном фибринолизе.

Первичное повышение фибринолитической активности (без предшествующего свертывания крови) — крайне редкое явление. Оно зарегистрировано в единичных случаях наследственного дефицита α₂-антиплазмина, а из приобретенных форм — при меланоме, вырабатывающей большое количество активатора плазминогена тканевого типа. Предполагается также возможность активации фибринолиза без предварительного свертывания при тяжелых поражениях печени вследствие снижения синтеза в ней α₂-антиплазмина. Међутим,, поскольку при таких поражениях развивается, по правилу, ДИЦ, указанную активацию фибринолиза в подавляющем большинстве случаев следует связывать с предварительным свертыванием крови.

Тако, активация фибринолиза без предварительного свертывания крови — казуистика, если не считать искусственной активации вследствие применения стрептокиназы и ее производных, урокиназы, быстродействующего активатора тканевого типа (в последние годы выпускается как лечебный препарат) и друге дроге. В подавляющем же большинстве клинических ситуаций фибринолиз вторичен и связан либо с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, либо с массивными тромбоэмболиями, а также с интенсивной локальной гемокоагуляцией в органах или ангиомах. Дакле, повышение уровня ПДФ расценивается как показатель внутрисосудистой гемокоагуляции и вторичной активации фибринолиза.

Повышение уровня ПДФ при ДВС-синдроме и массивных тромбозах очень часто сочетается с замедлением эуглобулинового и XIIa-зависимого фибринолиза, со снижением содержания в крови плазминогена. В этом нет никакого противоречия, ибо фибринолиз с образованием ПДФ происходит в тромбах и микросгустках фибрина, где фиксируются плазминоген и его активатор, интенсивно образуется и быстро метаболизируется активный плазмин. Лизис в тромбах и сгустках приводит к поступлению в кровоток больших количеств ПДФ, но в силу убыли в тромбы плазминогена и его активатора количество последних в циркулирующей крови и плазме естественно снижается.

Тако, повышение уровня ПДФ в сочетании со снижением содержания в плазме крови плазминогена и его активатора — закономерные признаки интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Антиплазминовая активность при этом может как повышаться, так и оставаться нормальной или умеренно снижаться.

Вторым проявлением внутрисосудистого свертывания крови является циркуляция в кровотоке комплекса плазмин—антиплазмин (как и комплекса тромбин—антитромбин). Образование таких комплексов ингибиторов с активированными ферментами сопровождается появлением новых антигенных маркеров, которые отсутствуют в отдельности в ферментах (плазмина, тромбина) и их ингибиторах. Выявление этих неоантигенов используется в диагностике ДВС-синдрома и других видов внутрисосудистого свертывания крови.

Производи, образующиеся в результате фибринолиза, биологически активны и оказывают влияние на проницаемость и тонус кровеносных сосудов, свойства эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и самосборку мономеров фибрина (Т. то је. действуют как антиагреганты и антикоагулянты), тормозят фибринолиз, оказывают активирующее влияние на систему мононуклеарных фагоцитов, поглощаются этой системой и блокируют ее, взаимодействуют с системой комплемента и т. д.