Erlotinib

Код АТХ:
L01XX34

Фармаколошко дејство

Мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, odgovoran za proces intracellular phosphorylation epidermalne faktora роста, экспрессия которого наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина рецепторов эпидермального фактора тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается после приема внутрь. TCmax – 4 не. Биорасположивост – 59%, прием пищи повышает биодоступность. Cmax в плазме – 1.995 нг / мл. TCss – 7-8 дани. Перед приёмом следующей дозы Cmin – 1.238 нг / мл. AUC в междозовом интервале при достижении Css – 41.3 мкг х ч/мл. Объём распределения – 232 Ја (с распределением в ткань опухоли). В образцах опухолевой ткани (rak pluća, канцер ларинкса) од 9 день лечения концентрация эрлотиниба – 1.185 нг/г, to je 63% от Сmax в плазме при достижении Css . Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, одговарајући 113% Cmax в плазме при достижении Css. Сmax в опухолевых тканях – око 73% от концентрации препарата в плазме, TСmax в ткани – 1 не. Комуникација са протеинима (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) – 95%. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 (in-vitro 80-95%), в меньшей степени CYP1A2 и лёгочной изоформы CYP1A1. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Glavne metabolite (мање 10% концентрации эрлотиниба) образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом; их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба. Odobrenje – 4.47 /. Т1/2 – 36.2 не. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, Uglavnom, с каловыми массами (више 90%), mali broj (мање 9% однократной дозы) – бубрег. При повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина отмечается снижение клиренса эрлотиниба, povećanje – u pušača.

Индикације

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неэффективности применения одной или более схем химиотерапии. Первая линия терапии местнораспространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы (в комбинации с гемцитабином).

Контраиндикације

Преосетљивост, трудноћа, dojenje. C oprez. Јетре неуспех, godinama da 18 године.

Режим дозирања

Инвардс, за 1 h ispred ili iza 2 ч после приёма пищи, 1 једном дневно. Немелкоклеточный рак легкого: о 150 mg dnevno, duga. Панцреатиц цанцер: о 100 mg dnevno, длительно в комбинации с гемцитабином. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию прекращают. При необходимости дозу снижают постепенно на 50 мг.

Нуспојаве

Najviše često (независимо от причинной связи с препаратом): осип (69-75%) и дијареја (48-54%), битно 1 и 2 Чланак. тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 Чланак. тяжести (9% и 6% соответственно у больных с немелколеточным раком легкого и 5% – kod pacijenata sa rak pankreasa). Средний период времени до возникновения сыпи 8-10 дани, до начала диареи – 12-15 дани. Частота развития побочных действий при монотерапии и в комбинации с гемцитабином: врло често (више 10%); често (више 1% мање 10%); retko (више 0.001% мање 1%); ретко (више 0.0001 мање 0.001%); скоро никада (мене 0.0001%), uključujući pojedinačne slučajeve.

Из дигестивног система: врло често – анорексија, дијареја, повраћање, стоматитис, диспепсија, bol u trbuhu, често – gastrointestinalni krvarenje, некоторые из которых связаны с одновременным приемом варфарина или НПВП, Абнормална функција јетре (укљ. AЛT, ČIN, билирубина), битно, преходящие, легкой или умеренной ст. тяжести или связанные с метастазами в печень.

Iz senzornih organa: врло често – коњунктивитис, сухой кератоконъюнктивит; често – кератитис (1 случай перехода в язву роговицы).

Респираторни систем: врло често – кашаљ, даха, често – krvarenje iz nosa; retko – интерстициальные заболевания лёгких (Intersticijalni upalu pluća, облитерирующий бронхиолит, fibroza pluća, akutni respiratorni distres sindrom, инфильтрация лёгких, укљ. fatalna).

Фром тхе нервног система: врло често – главобоља, neuropatiju, депресија.

Sa kožom: врло често – осип, alopecija, suvu kožu, свраб.

Друго: врло често – грозница, умор, дрхтавица, тешке инфекције (упала плућа, сепса) укљ. с нейтропенией, zapaljenje orahovu potkoћno tkivo, губитак тежине.

Предозирати

Симптоми: дијареја, осип, повећана активност "јетрених" трансаминаза.

Лечење: simptomatična terapija.

Упозорења

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), укљ. летальным исходом редко диагностировалось у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или др. солидными опухолями, получавших препарат. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, включая применение в комбинации с химиотерапией – 0.6%. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, радиотерапија, паренхиматозным заболеванием лёгких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании симптомов (даха, кашель и лихорадка) прием препарата необходимо прервать до установления причины. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить препарат и провести соответствующее лечение. При возникновении тяжелой или умеренной диареи возможно назначение лоперамида. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжёлой или устойчивой диарее, mučnina, анорексии или рвоте с дегидратацией препарат временно отменяют и проводят регидратацию. Во время лечения и, u najmanju ruku, в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Друг Интерацтионс

Может потребоваться коррекция дозы индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4. инхибитори ЦИП3А4 (укљ. кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме: применение кетоконазола в дозе 200 mg unutra 2 puta dnevno za 5 дней повышает AUC эрлотиниба на 86% и Сmax на 69%. Необходимо проявлять осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3A4. В случае развития токсичности, необходимо снижение его дозы. CYP3A4 Inducers (укљ. Рифампицин) повышают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме: применение рифампицина в дозе 600 mg unutra 4 puta dnevno za 7 дней снижает AUC эрлотиниба на 69% (клинички значај није утврђен). Отмечено повышение Международного нормализованного отношения (ИНР) и развитие кровотечений, включая желудочно-кишечные, некоторые из которых были связаны с одновременным приемом варфарина. При одновременном применении варфарина и др. производных кумарина необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или MHO.