Èfavirenz

Код АТХ:
J05AG03

Карактеристика.

Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, praktično nerastvorim vode (< 10 уг / мл). Molekulske mase 315,68.

Фармаколошко дејство.
Antivirus, инхибитор ХИВ реверзне транскриптазе.

Апликација.

ВИЧ−1 инфекция (комбинована терапија).

Контраиндикације.

Преосетљивост.

Ограничења се односе.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Трудноћа и дојење.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (на пример, пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (adekvatna i dobro kontrolisane studije u trudnih žena je izvršeno).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Studije na pacovi su pokazale, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Нуспојаве.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 пацијенти, primanje 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, најмање, ublaži, связанными с лечением, to је био:

Са нервног система и чулних органа: вртоглавица (9,2%), главобоља (6,3%), Nesanica (6,1%), фатигуабилити (5,6%), smanjenu koncentraciju (5,3%).

В контролируемых клинических испытаниях, в которых эфавиренз (600 мг) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% пацијенти, получавших эфавиренз (600 мг / дан), и 1,3% больных в контрольной группе, у 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, по правилу, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 и 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 и 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 и 0%, агрессивное поведение — 0,4 и 0,3%, параноидные реакции — 0,4 и 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 и 0%. u dodatku, с частотой более 2% пацијенти, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: depresija – 15,8 и 13,1%, anksioznost je 11,1 и 7,6%, нервоза 6,3 и 2%.

Из дигестивног тракта: мучнина (10,4%), дијареја (6,8%), редко — диспепсия, bol u trbuhu.

Sa kožom: осип (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 nedelja nakon početka liječenja; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Месеци, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% пацијенти, у 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 пацијенти).

Кооперација.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 u vivo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_{максимум} indinavir (доза индинавира составляла 800 мг сваких 8 не) око 31 и 16% односно (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 у 1000 мг сваких 8 не, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 мг сваких 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 мг сваких 12 не, эфавиренз — 600 мг 1 једном дневно пре спавања) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, мучнина, парестезија) и отклонений лабораторных показателей (povećani enzimi jetre).

Уменьшается C_{максимум} и AUC саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% односно.

Одновременный прием эфавиренза (400 мг 1 једном дневно) и кларитромицина (500 мг сваких 12 не) за 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: Ц_{максимум} и AUC кларитромицина уменьшались на 26 и 39% односно, i (C)_{максимум} и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 и 34% односно. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_{максимум} этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_{максимум} или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Припреме, индукују ЦИП3А4 активност (например фенобарбитал, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_{максимум} и АУЦ рифабутина (300 мг, эфавиренз — 600 мг / дан, за 14 дани) од 32 и 38%, односно.

Повышается C_{максимум} и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 мг сваких 8 не, эфавиренз — 600 мг, за 7 дани) око 21 и 20%.

Rifamycin (600 mg/dan za 7 дани) уменьшает С_{максимум} и AUC эфавиренза (600 мг / дан) од 20 и 26% односно.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Хиперицум перфоратум (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (kombinovanu upotrebu nije preporučljivo).

Предозирати.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 мг 2 једном дневно. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечење: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Određene protuotrov nije poznato. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Дозирање и администрација.

Инвардс, bez obzira na obrok, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Взрослым — 600 мг 1 једном дневно. Adolescenti (старости 17 године) i deca (виши 3 лет или массой тела ≥ 13 КГ) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 мг; 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–32,5 кг — 350 мг, 32,5–40 кг — 400 мг 1 једном дневно. Детям массой тела более 40 kg- 600 мг 1 једном дневно. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Мере предострожности.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, više od 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Пацијенти, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Упозорења.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Није приказано, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.