Дорипенем
Код АТХ:
J01DH
Фармаколошко дејство.
Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллинсвязывающих белков (PSB), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus.
В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки. Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.
Фармакокинетика
Додјела
Cmax и AUC изменяются линейно в диапазоне доз 500 мг–1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 не. Cредние концентрации в плазме (мг / л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой в/в инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 господин.
У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 g svaki 8 ч на протяжении 7 - 10 дани. Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. Vd равен приблизительно 16.8 Ја, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 Ја). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, простата, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.
Метаболизам
Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ (никотинамиддинуклеотидфосфата).
Повлачење
Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T1/2 дорипенема составляет около 1 не, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 /. Средний почечный клиренс составляет 10.3 /. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции.
У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% – в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.
Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама
После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек. В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, Stoga, pretpostavlja, что заболевания печени не оказывают влияния на его фармакокинетику.
По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно. У женщин AUC дорипенема была на 13% боље, од мушкараца.
Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема. При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.
Индикације
Внутрибольничная (нозокомиальная) упала плућа, uključujući upalu pluća, связанную с искусственной вентиляцией легких (IVL);
Осложненные интраабдоминальные инфекции;
Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, укљ. с сопутствующей бактериемией.
Контраиндикације
Starost da 18 године;
Preosetljivost sa komponentom droge;
Повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.
Режим дозирања
Droga se ubrizgava u/u. Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 не. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 не.
Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после, u najmanju ruku, 3-х дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).
У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дани.
У пациентов с нарушениями функции почек при КК >50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) droga se ubrizgava u dozu 250 мг сваких 8 не.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ("PK" iz >10 у <30 мл / мин) droga se ubrizgava u dozu 250 мг сваких 12 не. Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, дијализа.
Kod starijih pacijenata, функция почек которых соответствует их возрасту, doza korekcija nije potrebna.
У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.
Друг Интерацтионс
Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% i T1/2 iz plazme – од 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и Дорипекс®.
Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, i zbog toga,, вероватно, не взаимодействует с препаратами, који се метаболишу овим ензимским системом. По результатам исследований in vitro, дорипенем не обладает способностью индуцировать активность ферментов.
У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентрации последней и рассмотреть возможность назначения другого лечения.
Фармацевтическая совместимость
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением стерильной воды д/и, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (slani rastvor) или 5% rastvor glukoze.
