Cetuksimab

Код АТХ:
L01XC06

Фармаколошко дејство

Антиканцерогени лек. Je himeriиnog i.n. antitela IgG1, protiv receptora na epidermalne faktor rasta (EGFR).

Signal пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.

Цетуксимаб связывается с РЭФР с аффинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.

Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке ЧАХА ограничены. Генерално, измеряемые титры ЧАХА выявляются у 3.7% изученных больных с частотами от 0% у 8.5% в исследованиях с подобными показаниями. На настоящее время отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на Цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Фармакокинетика

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 у 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Апсорпција и дистрибуција

При назначении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м2площади поверхности тела среднее значение Cmax составляло 185±55 мкг/мл. Средний Vd был примерно эквивалентным сосудистой области (2.9 л/м2 в диапазоне от 1.5 у 6.2 л/м2). Средний клиренс соответствовал 0.022 л/ч/м2 площади поверхности тела.

Сывороточные концентрации достигали стабильных значений через 3 недели применения цетуксимаба в режиме монотерапии. Среднее значение пика концентрации составляло 155.8 мцг/мл преко 3 nedelja i 151.6 мцг/мл преко 8 недеља, в то же время, соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41.3 и 55.4 уг / мл, односно. В исследовании по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50.0 мцг/мл преко 12 недель и 49.4 мцг/мл преко 36 недеља.

Метаболизам и излучивање

Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.

Цетуксимаб имеет продолжительный T1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 у 100 ч в указанной дозе.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, seks, старост, функции почек и печени.

Индикације

— метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией;

— монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;

— местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией;

— рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Режим дозирања

Цетуксимаб вводят в виде в/в инфузии со скоростью не более 10 mg/min (5 мл / мин). Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами.

При всех показаниях препарат вводят 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.

При комбинированной терапии колоректального рака иринотекан обычно назначается в той же дозе, которая применялась при последнем курсе предшествующей иринотекан-содержащей химиотерапии. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации доз иринотекана, изложенных в информации о данном лекарственном препарате. Иринотекан вводят не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Терапию цетуксимабом рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

При применении цетуксимаба для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи в сочетании с лучевой терапией, лечение цетуксимаба рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute применение цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае уменьшения степени токсичности реакции до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения дозы.

При вторичном и третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить с применения препарата в более низких дозах (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 – после третьего), если степень токсичности реакции снизилась до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию цетуксимабом следует прекратить.

Pravila o upotrebi droge

Цетуксимаб вводят в/в через внутренний линейный фильтр с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.

Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% rastvor natrijum hlorida.

Цетуксимаб представляет собой бесцветный раствор, который может содержать беловатые аморфные частицы препарата, которые не оказывают влияния на его качество. Ипак, раствор должен быть профильтрован через внутренний линейный фильтр с размером пор в 0.2–0.22 микрометра во время введения препарата.

Цетуксимаб совместим с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов, с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными системами и с полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми линейными фильтрами.

Цетуксимаб нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Фильтрация в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей.

Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 Јр) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Далее следует установить в инфузионную систему соответствующий линейный фильтр, который необходимо смочить перед началом инфузии цетуксимабом или 0.9% стерильным раствором натрия хлорида. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос следует установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.

Фильтрация в системе со шприцевым насосом

Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц минимальным объемом в 50 Јр. Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос. Соответствующий линейный фильтр подсоединяется к набору для инфузий, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Следует установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию после предварительного смачивания линейного фильтра цетуксимабом или стерильным 0.9% rastvor natrijum hlorida. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема препарата.

При появлении признаков закупорки фильтра во время инфузии его необходимо заменить.

Раствор цетуксимаба не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов в связи с чем, при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.

Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием не должны превышать 24 h na temperaturi od 2° do 8° c.

При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 20 ч при 25°С.

Нуспојаве

Следећи нежељена дејства, отмеченные при применении цетуксимаба, дистрибуира преко учесталошћу у складу са следећом градације: врло често (? 1/10), често (од ? 1/100 у <1/10), retko (од ? 1/1000 у <1/100), ретко (од ? 1/10000 у <1/1000), ретко (<1/10000).

Infuzija reakcije: очень часто – слабо или умеренно выраженные лихорадка, дрхтавица, мучнина, повраћање, главобоља, вртоглавица, даха; често – выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в течение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), включающие в себя обструкцию дыхательных путей (bronhospazma, стридор, promuklost, затруднение речи), osip, смањење крвног притиска, gubitak svesti, stenokardije. Основной механизм развития этих реакций не установлен. Возможно некоторые из них могут носить анафилактоидную/анафилактическую природу.

Дерматолошки реакције: очень часто – акне-подобная сыпь и/или кожный зуд, suvu kožu, piling, Hypertrichosis, ekser promene (на пример, пароникија). АТ 15% дерматологические реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развиваются в первые 3 недели лечения и обычно проходят без последствий после отмены препарата (при соблюдении рекомендаций по коррекции режима дозирования). Нарушение целостности кожного покрова в отдельных случаях может привести к развитию суперинфекций, которые могут вызвать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожистое воспаление и даже стафилококковый эпидермальный некролиз (Лиелл синдром) или сепсис.

Респираторни систем: очень часто – одышка.

Од поглед органа: часто – конъюнктивит.

Из дигестивног система: очень часто – незначительное или умеренное повышение активности печеночных ферментов (ИС, Голд, Алкална фосфатаза).

Друго: хипомагнесемиа; при комбинации с иринотеканом развиваются характерные для иринотекана побочные реакции (профиль безопасности иринотекана и цетуксимаба при их совместном применении не меняется); в комбинации с лучевой терапией дополнительно отмечаются нежелательные эффекты, связанные с лучевой терапией, при этом мукозиты и лучевые дерматиты развиваются несколько чаще, чем при проведении одной лучевой терапии.

Контраиндикације

- Трудноћа;

- Дојење (дојење);

-za decu uzrasta (efikasnost i sigurnost nije instaliran);

— выраженная (3 или 4 степени) повышенная чувствительность к цетуксимабу.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению цетуксимаба при показателях билирубина более чем в 1.5 пута, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1.5 превышающих ВГН в настоящее время нет), ugnjetavanje kostnomozgovy krvi, сердечных и легочных заболеваниях в анамнезе, а в пожилом возрасте, при снижении функционального статуса.

Трудноћа и дојење

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения цетуксимабом, а также на протяжении как минимум 3 мес после завершения лечения, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Aplikacije u ljudskoj jetri

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени.

Апликација за кршење функције бубрега

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек.

Упозорења

Терапию цетуксимабом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.

При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 ч после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.

Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения леченияцетуксимабом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять ослабленным пациентам со сниженным функциональным статусом и пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Одышка может развиться в течение короткого времени после введения цетуксимаба, как один из симптомов инфузионной реакции, но также она наблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, да, можда, было связано с основным заболеванием. Факторами риска для возникновения одышки, которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилой возраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/или дыхательной функции в анамнезе. При появлении одышки во время курса терапии цетуксимабом, больного следует обследовать на предмет выявления признаков прогрессирования легочных заболеваний. Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии цетуксимабом, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

При возникновении кожных реакций 3-4 степени доза и режим введения цетуксимаба должны быть скорригированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

При использовании цетуксимаба в комбинации с иринотеканом следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению иринотекана.

К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у пациентов с нормальной функцией почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали ВГН более чем в 1.5 пута, а уровень трансаминаз более чем в 5 време).

Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, тј. при уровне гемоглобина < 9 g/dl, содержании лейкоцитов < 3000/Ја, абсолютном числе нейтрофилов <1500/мкл и числе тромбоцитов < 100 000/Ја.

Употреба у педијатрији

Безопасность и эффективность применения цетуксимаба у детей не изучена.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, zahteva visoku koncentraciju, kao i psihomotornog brzina reakcije.

Предозирати

Slučajeva predoziranja nije opisan. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Друг Интерацтионс

Данные о том, что иринотекан оказывает влияние на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот отсутствуют. При совместном назначении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.

Других исследований по взаимодействиюцетуксимаба у человека не проводилось.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать цетуксимаб с другими лекарственными препаратами запрещается.