Cetuksimab
Код АТХ:
Л01КСЦ06
Фармаколошко дејство
Антиканцерогени лек. Je himeriиnog i.n. antitela IgG1, protiv receptora na epidermalne faktor rasta (EGFR).
Signal ЕГФР путеви су укључени у контролу преживљавања ћелија, у развоју ћелијског циклуса, ангиогенеза, миграција ћелија и процес ћелијске инвазије/метастаза.
Цетуксимаб се везује за ЕГФР са афинитетом, што је приближно 5-10 пута већи од тога, карактеристичан за ендогене лиганде. Цетуксимаб блокира везивање ендогених ЕГФР лиганада, што доводи до инхибиције рецепторских функција. Затим, изазива интернализацију ЕГФР-а, што може довести до негативне регулације рецептора. Цетуксимаб такође сензибилизира цитотоксичне имуне ефекторске ћелије против туморских ћелија које експримирају ЕГФР. У ин витро и ин виво студијама, цетуксимаб инхибира пролиферацију и индукује апоптозу хуманих туморских ћелија, изражавање ЕГФР. Ин витро, цетуксимаб инхибира производњу ангиогених фактора у туморским ћелијама и блокира миграцију ендотелних ћелија. Ин виво, цетуксимаб инхибира производњу ангиогених фактора у туморским ћелијама и смањује активност ангиогенезе и туморских метастаза.
Појава антихимерних антитела код људи (ЦХАХА) је резултат излагања класи химерних антитела. Тренутни подаци о производњи ИАС-а су ограничени. Генерално, измерени титри НАТ-а се детектују у 3.7% проучавали пацијенте са фреквенцијама у распону од 0% у 8.5% у студијама са сличним индикацијама. Тренутно нема јасних података о неутрализирајућем ефекту ЦХА на цетуксимаб.. Појава ЦАЦ није у корелацији са развојем реакција преосетљивости или било којих других нежељених ефеката цетуксимаба.
Фармакокинетика
ИВ инфузије цетуксимаба показале су фармакокинетику зависну од дозе када су се давали недељно у дозама у распону од 5 у 500 мг/м2 површине тела.
Апсорпција и дистрибуција
Приликом прописивања цетуксимаба у почетној дози 400 мг/м2 површине тела, просечна вредност Цмак је била 185±55 μг/мл. Просечан Вд је био приближно једнак васкуларном подручју (2.9 л/м2 у распону од 1.5 у 6.2 л/м2). Одговарао је просечни клиренс 0.022 л/х/м2 површина тела.
Концентрације у серуму су достигле стабилне вредности након 3 недеље употребе цетуксимаба у монотерапији. Просечна вршна концентрација је била 155.8 мцг/мл преко 3 nedelja i 151.6 мцг/мл преко 8 недеља, у исто време, одговарајућа средња вредност смањених концентрација била је 41.3 и 55.4 уг / мл, односно. У студији о комбинацији цетуксимаба са иринотеканом, средње смањење концентрације одговарало је 50.0 мцг/мл преко 12 недеље и 49.4 мцг/мл преко 36 недеља.
Метаболизам и излучивање
Описано је неколико путева, што може допринети метаболизму антитела. Сви ови путеви укључују биоразградњу антитела на мање молекуле, односно малих пептида или аминокиселина.
Цетуксимаб има дуг Т1/2 са вредностима у распону од 70 у 100 х у назначеној дози.
Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама
Фармакокинетичке карактеристике цетуксимаба не зависе од расе, seks, старост, Функције бубрега и јетре.
Индикације
- метастатски колоректални карцином у комбинацији са стандардном хемотерапијом;
— монотерапија за метастатски колоректални карцином у случају неефикасности претходне хемотерапије укључујући иринотекан или оксалиплатин, а такође и у случају нетолеранције на иринотекан;
— локално узнапредовали карцином сквамозних ћелија главе и врата у комбинацији са терапијом зрачењем;
- рекурентни или метастатски карцином сквамозних ћелија главе и врата у случају неефикасности претходне хемотерапије засноване на платини.
Режим дозирања
Цетуксимаб се примењује као интравенска инфузија брзином не већом од 10 mg/min (5 мл / мин). Пре инфузије неопходна је премедикација антихистаминицима..
За све индикације, лек се примењује 1 једном недељно у почетној дози 400 мг/м2 површине тела (прва инфузија) у облику 120-минутне инфузије а затим у дози 250 мг/м2 површине тела као 60-минутна инфузија.
У комбинованој терапији колоректалног карцинома, иринотекан се обично даје у истој дози., који је коришћен током последњег курса претходне хемотерапије која садржи иринотекан. Међутим, треба поштовати препоруке за модификацију дозе иринотекана., садржане у информацијама о овом леку. Иринотекан се примењује не раније од 1 х након завршетка инфузије цетуксимаба. Препоручује се да се терапија цетуксимабом настави све док се не појаве знаци прогресије болести..
Када се цетуксимаб користи за лечење сквамозног карцинома главе и врата у комбинацији са терапијом зрачењем, Лечење цетуксимабом се препоручује да почне после 7 дана пре почетка лечења зрачењем и наставити са недељним ињекцијама лека до краја терапије зрачењем.
Препоруке за прилагођавање режима дозирања
Са развојем кожних реакција 3 степен токсичности према класификацији Националног института за рак, цетуксимаб треба прекинути. Наставак терапије је дозвољен само ако се степен токсичности реакције смањи на 2 степени.
Ако се по први пут јављају тешке кожне реакције, лечење се може наставити без промене дозе.
У случају секундарног и терцијарног развоја тешких кожних реакција, примена цетуксимаба се мора поново прекинути.. Терапија се може наставити коришћењем лека у нижим дозама (200 мг/м2 површине тела након другог јављања реакције и 150 мг/м2 – после трећег), ако се токсичност реакције смањила на 2 степени.
Ако се тешке кожне реакције развију по четврти пут или се не повуку раније 2 озбиљност током повлачења лека, Терапију цетуксимабом треба прекинути.
Pravila o upotrebi droge
Цетуксимаб се примењује ИВ кроз филтер унутрашњег вода помоћу инфузионе пумпе, гравитациони систем капања или шприц пумпа.
За инфузију се мора користити посебан систем за инфузију.. На крају инфузије, систем треба испрати стерилном 0.9% rastvor natrijum hlorida.
Цетуксимаб је безбојни раствор, који може садржати беличасте аморфне честице лека, који не утичу на њен квалитет. Ипак, раствор треба филтрирати кроз унутрашњи ин-лине филтер са величином пора од 0,2–0,22 микрометара током примене лека.
Цетуксимаб је компатибилан са полиетиленом, етил винил ацетат или поливинилхлоридне кесе за инфузионе растворе, са полиетиленом, етил винил ацетат, поливинилхлорид, полибутадиенски или полиуретански системи за инфузију и са полиетерсулфоном, полиамидни или полисулфонски линијски филтери.
Цетуксимаб не треба мешати са другим лековима.
Филтрација у систему са инфузионом пумпом или гравитационом капањем.
Пре примене, потребна количина лека помоћу стерилног шприца (минимална запремина 50 Јр) пренети из бочица у стерилну посуду или кесу за инфузију. Затим треба да инсталирате одговарајући ин-лине филтер у систем за инфузију, који се мора навлажити пре почетка инфузије цетуксимаба или 0.9% стерилни раствор натријум хлорида. Помоћу гравитационе пумпе за капање или инфузијске пумпе подесите брзину инфузије како је препоручено.
Филтрација у систему шприц пумпе
Пре примене, потребна количина лека се извлачи из бочице у стерилни шприц са минималном запремином од 50 Јр. Шприц са раствором лека је уграђен у пумпу за шприц.. На инфузиони сет је прикључен одговарајући ин-лине филтер., онда је систем за инфузију повезан са шприцем. Подесите брзину инфузије према упутству и започните инфузију након претходног влажења линијског филтера цетуксимабом или стерилним 0.9% rastvor natrijum hlorida. Поновите поступак док се израчуната запремина лека потпуно не инфундира.
Ако током инфузије постоје знаци зачепљења филтера, треба га заменити..
Раствор цетуксимаба не садржи антибактеријске конзервансе или бактериостатске компоненте и стога, при руковању с њим треба стриктно поштовати правила асепсе. Препоручује се употреба лека што је пре могуће након отварања бочице.
Ако лек није одмах употребљен, време и услови складиштења лека спремног за употребу пре употребе не би требало да пређе 24 h na temperaturi od 2° do 8° c.
Када се користи, лек задржава своје хемијске и биохемијске особине за 20 х на 25°Ц.
Нуспојаве
Следећи нежељена дејства, забележено употребом цетуксимаба, дистрибуира преко учесталошћу у складу са следећом градације: врло често (? 1/10), често (од ? 1/100 у <1/10), retko (од ? 1/1000 у <1/100), ретко (од ? 1/10000 у <1/1000), ретко (<1/10000).
Infuzija reakcije: врло често - блага или умерена температура, дрхтавица, мучнина, повраћање, главобоља, вртоглавица, даха; често – тешке реакције на инфузију (обично се развија у току првог сата од прве инфузије и у ретким случајевима може бити фаталан), укључујући опструкцију дисајних путева (bronhospazma, стридор, promuklost, тешкоће у говору), osip, смањење крвног притиска, gubitak svesti, stenokardije. Основни механизам за развој ових реакција није утврђен.. Можда неки од њих могу бити анафилактоидне/анафилактичке природе.
Дерматолошки реакције: врло често – осип налик акни и/или свраб коже, suvu kožu, piling, Hypertrichosis, ekser promene (на пример, пароникија). АТ 15% дерматолошке реакције су изражене, у изолованим случајевима развија се некроза коже. Већина кожних реакција се развија током прве 3 недељама лечења и обично пролазе без последица након престанка узимања лека (подлеже препорукама за прилагођавање дозе). Кршење интегритета коже у неким случајевима може довести до развоја суперинфекција, што може изазвати запаљење поткожног масног ткива, еризипела и чак стафилококна епидермална некролиза (Лиелл синдром) или сепса.
Респираторни систем: врло често - кратак дах.
Од поглед органа: често - коњунктивитис.
Из дигестивног система: врло често - благо или умерено повећање активности ензима јетре (ИС, Голд, Алкална фосфатаза).
Друго: хипомагнесемиа; када се комбинује са иринотеканом, развијају се нежељене реакције карактеристичне за иринотекан (Безбедносни профил иринотекана и цетуксимаба се не мења када се користе заједно); у комбинацији са терапијом зрачењем, примећују се додатни нежељени ефекти, везано за терапију зрачењем, Истовремено, нешто чешће се развијају мукозитис и радијациони дерматитис, него само уз терапију зрачењем.
Контраиндикације
- Трудноћа;
- Дојење (дојење);
-za decu uzrasta (efikasnost i sigurnost nije instaliran);
- изговорено (3 или 4 степени) преосетљивост на цетуксимаб.
Лек треба користити са опрезом у случају оштећења функције јетре и / или бубрега. (подаци о употреби цетуксимаба за нивое билирубина више од 1.5 пута, трансаминазе више од 5 пута и креатинина у серуму више од 1.5 Тренутно нема прекорачења УЛН), ugnjetavanje kostnomozgovy krvi, историја болести срца и плућа, и у старости, са смањењем функционалног статуса.
Трудноћа и дојење
Употреба лека је контраиндикована током трудноће и дојења.
Током лечења цетуксимабом, а такође и за најмање 3 месеци након завршетка лечења, неопходно је користити поуздане методе контрацепције.
Aplikacije u ljudskoj jetri
Лек треба користити са опрезом у случају дисфункције јетре.
Апликација за кршење функције бубрега
Лек треба користити са опрезом у случају поремећене функције бубрега..
Упозорења
Терапија цетуксимабом треба да се спроводи под медицинским надзором, искуство у употреби лекова против рака.
Када се примењује цетуксимаб, реакције на инфузију се обично развијају током прве инфузије или током 1 сати након завршетка примене лека, међутим, могу се јавити након неколико сати, као и код поновљених администрација. Пацијента треба упозорити на могућност оваквих закаснелих реакција и упутити га да се одмах по њиховом појављивању консултује са лекаром..
Ако пацијент има реакцију, благо до умерено повезано са инфузијом, треба смањити брзину инфузије. Наредне инфузије такође треба давати смањеном брзином..
Развој значајних симптома реакције на инфузију захтева хитан и трајни прекид лечења цетуксимабом и може довести до потребе за хитном медицинском помоћи..
Посебну пажњу треба обратити на слабе пацијенте са смањеним функционалним статусом и пацијенте са историјом срчаних или плућних болести.
Диспнеја се може развити у кратком времену након примене цетуксимаба., као један од симптома инфузионе реакције, али је посматрана и неколико недеља након завршетка терапије, да, можда, била повезана са основном болешћу. Фактори ризика за кратак дах, која може бити тешка и дуготрајна, су старије особе, смањен функционални статус и историја срчане и/или респираторне дисфункције. Ако се током терапије цетуксимабом јави кратак дах, пацијента треба прегледати на знаке прогресије плућних болести. Описани су изоловани случајеви интерстицијалних плућних поремећаја., за које није утврђена узрочна веза са цетуксимабом. У случају развоја интерстицијалних поремећаја плућа током терапије цетуксимабом, Лечење леком треба прекинути и прописати одговарајућу терапију..
Ако дође до кожних реакција 3-4 Дозу и примену цетуксимаба треба прилагодити у складу са горе наведеним препорукама.
Када користите цетуксимаб у комбинацији са иринотеканом, пажљиво прочитајте упутства за медицинску употребу иринотекана.
До данас је стечено искуство у примени лека само код пацијената са нормалном функцијом бубрега и јетре. (нивои креатинина и билирубина у серуму нису премашили ГГН за више од 1.5 пута, а ниво трансаминаза је више од 5 време).
Употреба цетуксимаба такође није проучавана код пацијената са супресијом коштане сржи., тј. на нивоу хемоглобина < 9 g/dl, садржај леукоцита < 3000/Ја, апсолутни број неутрофила <1500/µЛ и број тромбоцита < 100 000/Ја.
Употреба у педијатрији
Безбедност и ефикасност цетуксимаба код деце нису проучаване..
Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања
Нису спроведене студије о утицају лека на способност вожње и управљања опремом.. Ако пацијент примети симптоме везане за лечење, утичући на његову способност концентрације и брзину реакције, Препоручује се да се уздржите од вожње и обављања потенцијално опасних активности, zahteva visoku koncentraciju, kao i psihomotornog brzina reakcije.
Предозирати
Slučajeva predoziranja nije opisan. Тренутно нема искуства са појединачним дозама, који би премашио 500 мг/м2 површине тела.
Друг Интерацтионс
Подаци о, да иринотекан нема утицаја на безбедносни профил цетуксимаба и обрнуто. Када су цетуксимаб и иринотекан истовремено давани, нису примећене промене у фармакокинетичким параметрима оба лека..
Не постоје друге студије интеракције са цетуксимабом код људи..
Због недостатка студија компатибилности, мешање цетуксимаба са другим лековима је забрањено..
