Bortezomib

Код АТХ:
L01XX32

Antineoplastic, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Molekulske mase 384,24.

Фармаколошко дејство.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, u najmanju ruku, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Za decu uzrasta (безбедност и ефикасност код деце нису утврђени).

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (adekvatna i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao). Непознат, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг / кг; 0,5 mg/m² у крыс и 0,05 мг / кг; 0,6 mg/m² у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg/m² в пересчете на площадь поверхности тела.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг / кг (0,6 mg/m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Непознат, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, dojila, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg/m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 дан) максимально в течение не более 8 циклуса.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, Opšte slabosti, слабост) (65%), мучнина (64%), дијареја (51%), смањен апетит (включая анорексию) (43%), затвор (43%), тромбоцитопенија (43%), perifernu neuropatiju (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), грозница (36%), повраћање (36%), анемија (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 токсичност, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и неутропенија (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Нуспојаве, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) од 228 пацијенти. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), упала плућа (7%), дијареја (6%), повраћање (5%), дегидрататсииа (5%), мучнина (4%).

Нуспојаве, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пацијенти. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопенија (4%), дијареја (2%), умор (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (умор, генерализована слабост, слабост). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 stepen ozbiljnosti. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Umor 3 степени выраженности была отмечена у 18% пацијенти. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пацијенти.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, дијареја, затвор, повраћање. Efekti 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пацијенти. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% пацијенти. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% пацијенти. Смањен апетит (анорексија) была отмечена как побочный эффект у 43% пацијенти (3 степени выраженности — 3%).

Тромбоцитопенија при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пацијенти, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (са 1 о 11 дан) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 о 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 Тх. клеток/мкл и менее 10 Тх. клеток/мкл у 27 и 3% пацијената. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% пацијенти.

Периферическая сенсорная нейропатия. Неуропатија, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случајеви. Периферна неуропатија 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случајеви. Више од 80% пацијенти, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 од 41 пацијент) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Температура (>38 ° Ц) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пацијенти.

Неутропенија встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

хипотензија (включая сообщения об ортостатической гипотензии) Он је истакао у 12% пацијенти, большинство случаев были 1 и 2 diploma, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 diploma. Пацијенти, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. O 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Болест срца: приступы фибрилляции предсердий, atrijalni leprљavi, сердечный амилоидоз, srčani zastoj, iznenadnog zastoja srca, исхемија миокарда, инфаркт миокарда, pericardialny izliv, plućni edem, ventrikularna tahikardija.

Oboljenja DIGESTIVNOG TRAKTA: асцитес, дисфагија, фекалома, hemoragijske gastritis, gematemezis, paraliza okluzija creva, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, стоматитис, Melena, akutni pankreatitis.

Гепатобилиарная система: хипербилирубинемија, тромбоз портальной вены.

Imuni sistem: анафилактицхеские реакције, хиперсензитивне реакције.

Infekcije i najezde: бактеријемија.

Штета, отравление, компликације: frakture, subduralni hematom.

Метаболизм и обмен веществ: хипокалцемијом, hyperuricemia, хипокалемија, гипонатриемииа, синдром лизиса опухоли.

Нервни систем: атаксија, кома, вртоглавица, dysarthria, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, moћdani, Motorni poremećaji, компрессия спинного мозга, Prolazni napad malokrvnosti.

Психијатрија: ajitation, sputannosti svesti, psihoza, суицидалне мисли.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, гематурииа, уринарна инконтиненција, задржавање урина, ренал фаилуре (острая и хроническая), клубочковый пролиферативный нефрит.

Respiratorni sistem: akutni respiratorni distres sindrom, ателектаза, обострение хронической обструктивной болезни легких, дисфагија, диспнеја, кратак дах при напору, krvarenje iz nosa, Hemoptizija, hipoksije, инфильтрация легких, pleuralni izliv, Pneumonitis, Respiratorni distres sindrom, otkazivanje respiratornog sistema.

Сосудистые: cerebrovascular prekršaja, тромбозе дубоких вена, периферическая эмболия, плућна емболија.

Кооперација.

АТ in-vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, ЦИП2Д6, ЦИП2Ц19, ЦИП2Ц9, ЦИП1А2,. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Пацијенти, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, ЦИП2Ц9, ЦИП2Д6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 уг / мл). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 уг / мл) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Предозирати.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 пута) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Симптоми: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Лечење: контроль показателей гемодинамики, održavanje vitalne funkcije, simptomatična terapija (укљ. Управљање течности). Nepoznati određene protuotrov..

Дозирање и администрација.

U/u. Preporučena doza 1,3 mg/m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Сунце (у 1, 4, 8 и 11 дан) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 Jednom nedeljno tokom 4 Сунце (dana 1, 8, 15 и 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 не.

Мере предострожности.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Периферна неуропатија. При возникновении нейропатии (видети. "Последице"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, укљ. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, hyperesthesia, гипестезииа, парестезија, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

хипотензија. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (видети. "Последице"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся конгестивна срчана инсуфицијенција, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Тромбоцитопенија обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (видети. "Последице"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, Ako je potrebno, allopurinol i alkalinization urina. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, тк. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (умор, вртоглавица, ortostatical gipotenzia, замагљен вид), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.