Bortezomib

Код АТХ:
Л01КСКС32

Antineoplastic, инхибитор протеасома. Бортезомиб је модификована борна киселина. Растворљивост у води 3,3–3,8 мг/мл у пХ опсегу 2–6,5. Molekulske mase 384,24.

Фармаколошко дејство.
Protivoopujolevoe.

Апликација.

Мултипли мијелом код пацијената, прошлост, u najmanju ruku, 2 ток лечења, који имају прогресију болести након последњег курса.

Za decu uzrasta (безбедност и ефикасност код деце нису утврђени).

Може се преписати трудницама само ако, ако је корист од терапије већа од потенцијалног ризика за фетус (adekvatna i dobro kontrolisane studije u trudnih žena nije držao). Непознат, да ли бортезомиб пролази кроз плаценту. Ако се користи током трудноће или током планиране трудноће, пацијенткиња мора бити упозорена на потенцијални ризик за фетус.. Жене у репродуктивном периоду морају користити ефикасну контрацепцију током терапије..

Kategorija radnje na fetus od strane FDA – Д. (Postoje dokazi o rizik od negativnih akcija HP na voće man, dobijen u istraživanje ili praksa, Međutim, o mogućim koristima, povezane sa upotrebom HP u trudnice, mogu da opravdaju svoje koristi, Uprkos potencijalnog rizika, Ako je droga potrebno u situacije opasne po život ili ozbiljne bolesti, Kada sigurnije sredstava ne može biti primenjeno ili su neefikasni.)

Бортезомиб није био тератоген у претклиничким студијама токсичности код пацова и зечева при највишој тестираној дози. (0,075 мг / кг; 0,5 mg/m² код пацова и 0,05 мг / кг; 0,6 mg/m² код зечева) када се примењује током периода органогенезе. Ове дозе су приближно еквивалентне 1/2 клиничка доза 1,3 mg/m² у погледу површине тела.

Код трудних зечева, који су примали бортезомиб у периоду органогенезе у дози 0,05 мг / кг (0,6 mg/m²), дошло је до значајних губитака након имплантације и смањења броја одрживих младунаца при рођењу. Младунци из ових легла су такође имали смањену телесну тежину при рођењу.

Непознат, да ли бортезомиб прелази у мајчино млеко?. Пошто се многи лекови излучују у мајчино млеко и могу имати озбиљне нежељене ефекте на децу, dojila, Дојење треба прекинути током терапије бортезомибом..

Резултати две студије које укључују 228 пацијенти са мултиплим мијеломом, примање бортезомиба у дози 1,3 mg/m² два пута недељно за 2 недеље са паузом од 10 дана (трајање циклуса лечења - 21 дан) максимално за не више од 8 циклуса.

Најчешћи нежељени ефекти били су астенична стања (укључујући повећан умор, Opšte slabosti, слабост) (65%), мучнина (64%), дијареја (51%), смањен апетит (укључујући анорексију) (43%), затвор (43%), тромбоцитопенија (43%), perifernu neuropatiju (укључујући периферну сензорну и егзацербацију периферне неуропатије) (37%), грозница (36%), повраћање (36%), анемија (32%). Барем 14% пацијенти су имали најмање једну епизоду 4 токсичност, међу њима најчешће су биле тромбоцитопеније (3%) и неутропенија (3%).

Табела приказује најчешће нежељене ефекте, забележено у клиничким испитивањима код пацијената, примање бортезомиба. Сви ефекти укључени у табелу примећени су код ≥10% пацијената. У нерандомизованој студији, често је немогуће разликовати нежељене догађаје, ефекти и ефекти у вези са лековима, изазвана болешћу.

Нуспојаве, примећено у клиничким испитивањима код пацијената лечених бортезомибом (Н=228)

Озбиљни нежељени ефекти. Озбиљни нежељени догађаји су дефинисани као сваки догађај, без обзира на разлог, што је резултирало смрћу, био опасан по живот, потребна хоспитализација или продужена тренутна хоспитализација, изазива значајну беспомоћност или се сматра хитном медицинском помоћи.

Током студије примећени су озбиљни нежељени ефекти у 113 (50%) од 228 пацијенти. Најчешћи озбиљан нежељени ефекат била је грозница (7%), упала плућа (7%), дијареја (6%), повраћање (5%), дегидрататсииа (5%), мучнина (4%).

Нуспојаве, за које су истраживачи пријавили да су повезани са лековима и да су довели до прекида лечења, забележили су 18% пацијенти. Разлог за престанак узимања лека је периферна неуропатија (5%), тромбоцитопенија (4%), дијареја (2%), умор (2%).

Забележена су два смртна случаја, за које су истраживачи сматрали да су можда лекови повезани са студијама: један случај срчаног застоја због кардиопулмоналне инсуфицијенције и један случај због респираторне инсуфицијенције.

Астенична стања (умор, генерализована слабост, слабост). Астенија је забележена у 65% пацијената и углавном су имали 1 и 2 stepen ozbiljnosti. У почетку је повећан умор примећен најчешће током 1. и 2. циклуса терапије. Umor 3 озбиљност је забележена у 18% пацијенти. Заустављен третман због повећаног умора 2% пацијенти.

Гастроинтестинални ефекти, примећено код већине пацијената - мучнина, дијареја, затвор, повраћање. Efekti 3 и 4 степени тежине забележени су у 21% и били одлучни да буду озбиљни 13% пацијенти. Повраћање и дијареја су били јаки и 3 степен изражености у 7%, 4 степен - мање од 1% пацијенти. Заустављено лечење због гастроинтестиналних поремећаја 5% пацијенти. Смањен апетит (анорексија) је пријављен као нежељени ефекат у 43% пацијенти (3 степен експресије - 3%).

Тромбоцитопенија током лечења бортезомибом примећен је у 43% пацијенти, карактерисало га је дозно-зависно смањење броја тромбоцита током периода употребе бортезомиба (са 1 о 11 дан) а у паузи се вратио на почетни ниво (дана од 12 о 21) у сваком циклусу. Број тромбоцита се смањио за 40% у поређењу са оригиналом. Вредности броја тромбоцита су биле мање од 50 Тх. ћелије/µл или мање 10 Тх. ћелије/μл 27 и 3% пацијената. Заустављено лечење због тромбоцитопеније, без обзира на њену тежину 4% пацијенти.

Периферна сензорна неуропатија. Неуропатија, укључујући сензорну и егзацербацију периферне неуропатије, забележено у 37% случајеви. Периферна неуропатија 3 степени — у 14%, нису забележени случајеви неуропатије 4 степени. Почетне манифестације или егзацербација већ постојеће неуропатије примећене су током целог циклуса лечења. Неуропатија је била разлог за укидање лека у 6% случајеви. Више од 80% пацијенти, учесника у студији, имао знаке и симптоме периферне неуропатије у поређењу са почетним нивоом. Учесталост неуропатије 3 степен износио 5% (2 од 41 пацијент) код људи без већ постојеће неуропатије. Симптоми се могу побољшати или вратити на почетну вредност код неких пацијената када се лек прекине. Потпуна процена временске зависности развоја ове врсте токсичности није извршена..

Температура (>38 ° Ц) пријављен као нежељени ефекат у 36% пацијената и имао 3 степен изражености у 4% пацијенти.

Неутропенија срели у 26% болестан и имао 3 степен изражености у 13% случајевима и 4 степен - ин 3%. Инциденца фебрилне неутропеније је била <1%.

хипотензија (укључујући извештаје о ортостатској хипотензији) Он је истакао у 12% пацијенти, већина случајева је била 1 и 2 diploma, у 4% - 3 степени, нико није имао хипотензију 4 diploma. Пацијенти, који су имали ортостатску хипотензију, није имао на почетку студије, половина пацијената је имала већ постојећу хипертензију, у 1/3 - периферна неуропатија. Можда ће бити потребно прилагодити дозе антихипертензивних лекова код пацијената, примање бортезомиба. У 4% пацијенти са хипотензијом, укључујући ортостатске, истовремено су примећена стања несвестице.

Озбиљни нежељени ефекти током клиничких испитивања. O 580 пацијенти су искусили следеће озбиљне нежељене ефекте (није горе описано), сматра се да је можда повезано са лечењем и пријављено код најмање једног пацијента, примање бортезомиба као монотерапија или у комбинацији са другим хемотерапијским агенсима. Ове студије су спроведене код пацијената са хематолошким малигнитетима и солидним туморима.

Болести крви и лимфног система: дисеминована интраваскуларна коагулација.

Болест срца: напади атријалне фибрилације, atrijalni leprљavi, срчана амилоидоза, srčani zastoj, iznenadnog zastoja srca, исхемија миокарда, инфаркт миокарда, pericardialny izliv, plućni edem, ventrikularna tahikardija.

Oboljenja DIGESTIVNOG TRAKTA: асцитес, дисфагија, фекалома, hemoragijske gastritis, gematemezis, paraliza okluzija creva, опструкција дебелог црева, опструкција танког црева, перфорација дебелог црева, стоматитис, Melena, akutni pankreatitis.

Хепатобилијарни систем: хипербилирубинемија, тромбоза порталне вене.

Imuni sistem: анафилактицхеские реакције, хиперсензитивне реакције.

Infekcije i najezde: бактеријемија.

Штета, тровања, компликације: frakture, subduralni hematom.

Метаболизам и метаболизам: хипокалцемијом, hyperuricemia, хипокалемија, гипонатриемииа, синдром лизе тумора.

Нервни систем: атаксија, кома, вртоглавица, dysarthria, дисфункција аутономног нервног система, парализа кранијалног живца, гранд мал нападаји, moћdani, Motorni poremećaji, компресија кичмене мождине, Prolazni napad malokrvnosti.

Психијатрија: ajitation, sputannosti svesti, psihoza, суицидалне мисли.

Бубрези и уринарни тракт: камење у бубрегу, билатерална хидронефроза, спазам бешике, гематурииа, уринарна инконтиненција, задржавање урина, ренал фаилуре (акутни и хронични), гломеруларни пролиферативни нефритис.

Respiratorni sistem: akutni respiratorni distres sindrom, ателектаза, погоршање хроничне опструктивне болести плућа, дисфагија, диспнеја, кратак дах при напору, krvarenje iz nosa, Hemoptizija, hipoksije, плућна инфилтрација, pleuralni izliv, Pneumonitis, Respiratorni distres sindrom, otkazivanje respiratornog sistema.

Васкуларни: cerebrovascular prekršaja, тромбозе дубоких вена, периферна емболија, плућна емболија.

Кооперација.

АТ in-vitro студије о микрозомима људске јетре су показале, да је бортезомиб супстрат за изоензиме цитокрома П450 ЦИП3А4, ЦИП2Д6, ЦИП2Ц19, ЦИП2Ц9, ЦИП1А2,. Праћење стања пацијената, примање бортезомиба и лекова истовремено, су инхибитори или индуктори ЦИП3А4, треба пажљиво пратити због могућности токсичности или смањене ефикасности терапије. Хипогликемија и хипергликемија су пријављене код пацијената са дијабетес мелитусом током клиничких испитивања, узимање оралних хипогликемијских средстава. Пацијенти, узимање бортезомиба и оралних хипогликемичких лекова истовремено, Можда ће бити потребно праћење глукозе у крви и прилагођавање дозе хипогликемијског агенса.

Бортезомиб је слаб инхибитор микрозомалних јетрених изоензима цитохрома П450 - ЦИП1А2, ЦИП2Ц9, ЦИП2Д6, ЦИП3А4 с ИЦ₅₀ >30 μМ (>11,5 уг / мл). Бортезомиб може инхибирати активност ЦИП2Ц19 (ИЦ₅₀=18 μМ; 6,9 уг / мл) и повећати изложеност супстанцама, који су супстрат за овај ензим. Бортезомиб не индукује активност ЦИП3А4 и ЦИП1А2 у примарној култури људских хепатоцита.

Предозирати.

Пријављен је један случај предозирања бортезомибом. (прекорачење препоручене дозе за више од 2 пута) код пацијента са сепсом, фаталне.

Симптоми: акутни развој симптоматске хипотензије и тромбоцитопеније.

Лечење: контрола хемодинамских параметара, održavanje vitalne funkcije, simptomatična terapija (укљ. Управљање течности). Nepoznati određene protuotrov..

Дозирање и администрација.

U/u. Preporučena doza 1,3 mg/m² као болус током 3–5 с два пута недељно за 2 Сунце (у 1, 4, 8 и 11 дан) после 10 дана паузе (дана 12–21). За дуготрајну терапију готова 8 циклуса, лек се може примењивати према стандардном режиму или у режиму одржавања - 1 Jednom nedeljno tokom 4 Сунце (dana 1, 8, 15 и 22) после 13 дана паузе (дана 23–35). Барем између давања узастопних доза бортезомиба 72 не.

Мере предострожности.

Бортезомиб може прописати само лекар, са искуством у антитуморској хемотерапији.

Периферна неуропатија. Ако дође до неуропатије (видети. "Последице"), претежно чулни (иако су забележени и други случајеви, укљ. мешовита сензомоторна неуропатија), спровести терапију одржавања. Код пацијената са претходним симптомима (неосетљивост, бол или пецкање у рукама или ногама) и/или знаци периферне неуропатије могу погоршати болест. Пацијенте треба пратити ради раног откривања таквих симптома., као пецкање, hyperesthesia, гипестезииа, парестезија, нелагодност или неуропатски бол. Ако се појаве нови или погоршани симптоми неуропатије, може бити потребно смањење дозе и промене режима дозирања..

хипотензија. Пошто је терапија бортезомибом праћена развојем ортостатске хипотензије (видети. "Последице"), што се може приметити током терапије, онда треба бити опрезан при лечењу пацијената, са историјом епизода губитка свести, пријем антихипертензивних лекова, као и код пацијената са дехидрацијом услед дијареје или повраћања.

Када користите бортезомиб, развој или интензивирање постојећег конгестивна срчана инсуфицијенција, чему може предиспонирати задржавање течности.

Пре и током сваког циклуса терапије потребно је извршити анализу крви са бројем леукоцита и тромбоцита..

Тромбоцитопенија обично максимално изражен 11. дана циклуса, нивои тромбоцита се враћају на почетну вредност до следећег циклуса (видети. "Последице"). Када се број тромбоцита смањи на мање од 25 хиљаду/µл терапију треба обуставити, када се број тромбоцита врати, наставите са смањеним дозама уз пажљиво поређење могућих користи и ризика лечења. Било је извештаја о гастроинтестиналним и интрацеребралним хеморагијама, повезана са тромбоцитопенијом изазваном бортезомибом. Фактори који стимулишу колоније могу се користити за лечење хематолошке токсичности, трансфузија тромбоцита и црвених крвних зрнаца.

Антиеметички лекови се користе за спречавање мучнине и повраћања, ако дође до дијареје - лекови против дијареје, за превенцију или лечење дехидрације – рехидрациона терапија и одржавање равнотеже воде и електролита. Због могућег развоја цревне опструкције, потребно је спровести динамичко праћење пацијената са опстипацијом..

Због могућег развоја хиперурикемије, повезан са синдромом лизе тумора, Током терапије препоручује се одређивање концентрације мокраћне киселине и креатинина у крвном серуму. Да бисте спречили хиперурикемију, пијте пуно течности, Ako je potrebno, allopurinol i alkalinization urina. Треба бити опрезан при лечењу пацијената са амилоидозом, тк. ефекат инхибиције активности протеазома код болести је непознат, праћено повећањем садржаја протеина.

Када радите са леком, требало би да се придржавате опште прихваћених правила за руковање цитотоксичним лековима..

Неки нежељени ефекти (умор, вртоглавица, ortostatical gipotenzia, замагљен вид), може утицати на способност вожње и обављања активности, што захтева повећану концентрацију и брзину психомоторних реакција, стога треба обратити посебну пажњу.