ATRIANS

Активни састојак: неларабин
Код АТХ: L01BB07
КФГ: Антиканцерогени лек. Antimetabolit
ИЦД-10 кодова (сведочење): C91.0
Код КФУ: 22.02.02
Произвођач: GlaksoSmitKlajn trgovina A.D. (Русија)

ЛЕКОВА OBRAZAC, САСТАВ И ПАКОВАЊЕ

Rešenje za infuziju јасно, безбојан, Nema očigledno mehaničke nečistoća.

Ексципијенси: Натријум хлорид, sona kiselina, Натријум хидроксид, Вода Д / и.

50 Јр – boce (6) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Антиканцерогени лек. Antimetabolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, дакле, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Фармакокинетика

Апсорпције

Ц_{максимум} ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, него Ц_{максимум} неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg/m² взрослым больным средние значения C_{максимум} неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 ммол, односно.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, односно, после инфузии 1500 mg/m². Внутриклеточная C_{максимум} для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_{максимум} и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Додјела

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_Д. У_Д в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, односно, 115 л/м² и 89.4 л/м². Očigledno V_Д ара-Г составляет 44.8 л/м² и 32.1 л/м² у взрослых и детей, односно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 ммол. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, укљ. при схеме введения “1, 3, 5 dan”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_{максимум} i AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% и 30%, односно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизам

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Штавише, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Повлачење

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, Т._1/2 је, односно, 30 mine i 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg/m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 у 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, односно, 138 л/ч/м² и 125 л/ч/м² u toku dana 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² kod odraslih i 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, односно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 / – для ара-Г.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 мл / мин, с нарушением функции почек легкой степени (КЗ 50-80 мл / мин) и умеренной степени (КЗ мање од 50 мл / мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) у 18% случајеви (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 у 195+ недеља; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Група 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случајеви (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 у 36.4 недеља; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 од 27 пацијенти, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пацијенти (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 од 7 пацијенти, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 od njih (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Индикације

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Режим дозирања

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Да odrasli (16 и старији) preporučena doza je 1500 mg/m² Ја /, за 2 не, в дни 1, 3 и 5 сваки 21 дан.

Да деца (у 16 године) preporučena doza je 650 mg/m², Ја /, за 1 не, последовательно 5 дани (dana 1-5) сваки 21 дан.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях функција бубрега (КЗ мање од 50 мл / мин). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для пацијенти са оштећеном функцијом јетре.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Нуспојаве

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 одрасли 84 деца, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: фатигуабилити, гастроинтестинални поремећаји, krvi, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Инциденца нежељених догађаја је класификована на следећи начин:: врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100, <1/10), понекад (≥ 1/1000, <1/100), ретко (≥ 1/10 000, <1 /1000), скоро никада (<1/10 000), uključujući pojedinačne slučajeve.

Infekcije i najezde: врло често – инфекција, включая сепсис, бактериемию, упала плућа, gljiviиna infekcija. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplazmi (доброкачественные и злокачественные, укључујући цисте и полипе): часто у взрослых – синдром лизиса опухоли.

Од метаболизма: врло често – хипокалемија (Deca); често – хипокалемија (odrasli), хипокалцемијом, хипомагнесемиа, хипогликемија (Deca), анорексија (odrasli), увеличение концентрации креатинина в крови.

Фром тхе хематопоетског система: врло често – Ima groznicu neutropenia (odrasli), неутропенија, леукопениа (Deca), тромбоцитопенија, анемија; често – Ima groznicu neutropenia (Deca), леукопениа (odrasli).

Кардио-васкуларни систем: часто у взрослых – смањење крвног притиска.

Респираторни систем: очень часто у взрослых – даха, кашаљ; често – pleuralni izliv, свистящие хрипы

Из дигестивног система: очень часто у взрослых – дијареја, мучнина, повраћање, затвор; часто у взрослых – стоматитис, бол у трбуху, деца – дијареја, стоматитис, мучнина, повраћање, затвор.

Са стране јетре и жучних путева: очень часто у детей – повећана активност јетрених трансаминаза; често – хипербилирубинемија, kod odraslih – повышение концентрации АСТ.

На делу мишићно-коштаног система: очень часто у взрослых – mialgia; часто у взрослых – slabost mišića, natrag bol, artralgia, bol ekstremiteta, деца – artralgia, bol ekstremiteta.

Из тела у целини: очень часто у взрослых – оток, периферни едеми, грозница, бол, фатигуабилити, umor; часто у взрослых – na kapiji, деца – грозница, бол, фатигуабилити, umor.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – zamagljen vid.

Фром тхе нервног система: очень часто у взрослых – вртоглавица, снижение чувствительности, Seжate, мамурлук, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), главобоља, деца – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), главобоља; часто у взрослых – sputannosti svesti, amnezija, ukus perverzije, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, конвулзије (включая конвульсии, epilepsija, большой эпилептический приступ), атаксија, potres, деца – мамурлук, снижение чувствительности, Seжate, конвулзије (включая конвульсии, epilepsija, большой эпилептический приступ), potres, атаксија, sputannosti svesti; скоро никада – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Контраиндикације

-preosetljivost na bilo koju komponentu droge.

Трудноћа и дојење

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (дојење) не.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Упозорења

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 и старији). Можда, пацијенти 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Утицај на психофизичке способности да управљају возилима и механизме управљања

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Предозирати

Не существует специфического антидота.

Симптоми: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечење: simptomaticescuu terapija. Hemodijalizu nije efektno.

Друг Интерацтионс

30-минутная инфузия 30 mg/m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, ЦИП2А6, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, CYP2D6 и CYP3A4. Штавише, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (мање 25%) i ne zavisi od koncentracija. Тако, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Рок употребе – 3 година.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 не.