Арабија

Активни састојак: лефлуномид
Код АТХ: Л04АА13
КФГ: Основни антиреуматски дроге
ИЦД-10 кодова (сведочење): М05, М07
Код КФУ: 05.02
Произвођач: Санофи-Авентис Германи ГмбХ (Немачка)

ЛЕКОВА OBRAZAC, САСТАВ И ПАКОВАЊЕ

Таблете, -Филм бели или скоро бели, круг, sa oznakom “ZBN” na jednoj strani je.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, кукурузни скроб, Povidon (Поливидон К25), колоидни силицијум диоксид, магнезијум-стеарат, кросповидон.

Састав омотача: хипромелозе, макрогол 8000, Титанијум диоксид (Е171), талк.

30 Комади. – boce od polietilena (1) – поседује картон.
100 Комади. – boce od polietilena (1) – поседује картон.

Таблете, -Филм от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, Trouglasti, лентикуларан, sa oznakom “ZBO” na jednoj strani je.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, кукурузни скроб, Povidon (Поливидон К25), колоидни силицијум диоксид, магнезијум-стеарат, кросповидон.

Састав омотача: хипромелозе, макрогол 8000, Титанијум диоксид (Е171), Iron oksid žuti (E172), талк.

30 Комади. – boce od polietilena (1) – поседује картон.
100 Комади. – boce od polietilena (1) – поседује картон.

Таблете, -Филм бели или скоро бели, круг, sa oznakom “ZBP” na jednoj strani je.

Ексципијенси: лактоза монохидрат, кукурузни скроб, Povidon (Поливидон К25), талк, колоидни силицијум диоксид, магнезијум-стеарат, кросповидон.

Састав омотача: хипромелозе, макрогол 8000, Титанијум диоксид (Е171), талк.

3 Комади. – плетеница валиум положајне (1) – поседује картон.

Фармаколошко дејство

Основни антиреуматски дроге. Оказывает антипролиферативное, immunomodulirutee (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, очигледно, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, укључујући реуматоидни артритис.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 Месеци.

Фармакокинетика

Апсорпција и дистрибуција

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Ц_{максимум} метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 mg za 3 дани. Это позволило быстро достигнуть C_SS-A А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 mg da 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. Kada dozu 20 мг/сут средняя C_SS-A А771726 составляла 35 уг / мл.

Метаболизам

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

Повлачење

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 ml/h. Т._1/2 – око 2 недеља.

Фармакокинетика у посебним клиничким ситуацијама

Пацијенти, na hemodijalizu, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 пута, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, тк. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 године није испитивана.

Kod starijih pacijenata (65 и старији) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Индикације

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Режим дозирања

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 mg dnevno za 3 дани. В качестве поддерживающей дозы при Reumatoidni artritis рекомендуют прием в дозе от 10 у 20 мг 1 време / дан; у псориатическом артрите – 20 мг 1 време / дан.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 Месеци.

Таблетки следует глотать целиком, Stisnuo dovoljno tečnosti, bez obzira na obrok.

Не требуется коррекции дозы для pacijente preko 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Нуспојаве

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типично – 1-10%, атипично – 0.1-1%, мало – 0.01-0.1%, Veoma redak – 0.01% мање.

Кардио-васкуларни систем: типично – умеренное повышение АД; мало – выраженное повышение АД; Veoma redak – васкулитис (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

Из дигестивног система: типично – дијареја, мучнина, повраћање, анорексија, поражения слизистой оболочки полости рта (aphthous stomatitis, изъязвление губ), боли в брюшной полости, Повећање трансаминаза јетре (особенно АЛТ), ређе – GGT-A, Алкална фосфатаза, хипербилирубинемија; мало – хепатитис, жутица, Cholestasis; Veoma redak – тяжелые поражения печени (Otkazivanje jetre, острый некроз печени, To može dovesti do fatalne), панкреатитис.

Респираторни систем: Veoma redak – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом.

Од метаболизма: типично – губитак тежине, umor; атипично – хипокалемија.

Са централног и периферног нервног система: типично – главобоља, вртоглавица, астении, Seжate; атипично – ukus, анксиозност; Veoma redak – perifernu neuropatiju.

На делу мишићно-коштаног система: типично – Tenosinovitis; атипично – pucanje tetiva.

Дерматолошки реакције: типично – усиленное выпадение волос, екцем, suvu kožu; Veoma redak – еритема мултиформе.

Алергијске реакције: типично – легкие аллергические реакции, осип (укљ. makulo-papular), свраб; атипично – копривњача; Veoma redak – Стевенс-Јохнсонов синдром, Лиелл синдром.

Фром тхе хематопоетског система: типично – леукопениа (леукоцити >2000/Ја); атипично – анемија, тромбоцитопенија (тромбоцити <100 000/Ја); мало – еозинофилииа, леукопениа (леукоцити <2000/Ја), панцитопенија; Veoma redak – агранулоцитоза. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Друго: Veoma redak – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (rhinitis, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CKF. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Контраиндикације

-jetra;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (укљ. СИДА);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, леукопениа, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

-teško, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (укљ. при нефротическом синдроме);

- Трудноћа;

- Дојење (период дојења);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг / л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

Мушкарци, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

Preporučuje se da primenite droga kod dece i adolescenata mlađih od 18 године, тк. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

Трудноћа и дојење

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 µg/l). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Жене, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить поступак “отмывания” droge, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 господин 3 пута / дан за 11 dana ili 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 пута / дан за 11 дани).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 puta sa intervalom od 14 дани. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 µg/l, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 Месеци.

Треба узети у обзир, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 година.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Студије на животињама су показале, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Упозорења

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (од 1 у 4 недеља), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 господин 3 пута / дан за 11 dana ili 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 пута / дан за 11 дани). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

Непотребно. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, предполагается, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месеци терапије. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, сваки 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 недеља. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 mg da 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 пута, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, сваки 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недеља. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (клорокин, гидроксихлорохин, препараты золота, Д-пенициламин, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) To se ne preporučuje., тк. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (на пример, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® pacijenti, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Дерматолошки реакције

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Infektivne komplikacije

Познат, Kakve pripreme, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, по правилу, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Крвни притисак

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 пута / дан за 11 dana ili 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 пута / дан за 11 дани.

Предозирати

Симптоми: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, бол у трбуху, леукопениа, анемија, повышение показателей функционального состояния печени.

Лечење: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Kolestiramin, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% кроз 24 ч и на 49-65% кроз 48 не.

Što je prikazano, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 g svaki 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% кроз 24 ч и на 48% кроз 48 не.

Возможно повторение процедуры “отмывания” по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Друг Интерацтионс

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг / дан) и метотрексатом (10-25 mg sedmično).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. Верује се, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Enzimi, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, nepoznat. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Ц_{максимум} А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Студије су показале ин витро, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® са другим лековима, метаболизирующимися CYP2C9 (Пхенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

U studiji, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, koja sadrži 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-penitsillaminom, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Непотребно. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (Hepato- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (на пример, methotrexate) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинација

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Ипак, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

Услови снабдевања апотека

Лек је објављен под пресцриптион.

Услови и услови

Droga se treba uskladištiti na temperaturi ne veće od 25° c. Рок употребе – 3 година.