Interakcie liečiv vo fáze tvorby metabolitov

Interakcie radu liekov počas ich distribúcie v tele môže byť považovaný za jeden z dôležitých fázach farmakokinetickej, ktorý charakterizuje ich biotransformáciu, vedúce k vo väčšine prípadov, tvorba metabolitov.

Metabolizmus (biotransformácie) - Proces chemickej modifikácie liečiv do tela.

Metabolické reakcie sú rozdelené do nonsynthetic (keď lieky prechádzajú chemických premien, podrobia oxidácii, zotavenie a hydrolytické štiepenie alebo viac z týchto transformácií) - Ja фаза метаболизма и Syntetický (Reakcie konjugácie a ďalšie.) - II фаза. Typicky, nesyntetické reakcie sú iba v počiatočnej fáze biotransformácie, a výsledné produkty sa môžu zúčastniť v syntetických reakciách a potom odstránené.

Produkty nesyntetických reakcií môžu mať farmakologickú aktivitu. V prípade, že účinná látka sama o sebe nemá, zavedený do organizmu, a akýkoľvek metabolit, to je volané prekurzor.

Nesyntetické metabolické reakcie katalyzovanej lieky mikrozomálnymi enzýmových systémov endoplazmatického retikula z pečeňových enzýmov systémov alebo nemikrosomalnyh. Tieto látky zahŕňajú: amfetamín, warfarín, imipramín, meprobamát, prokaynamyd, fenacetín, fenytoín, fenobarbital, chinidín.

V syntetických reakcií (reakcie konjugácie) liek alebo metabolit - produkt bez syntetických reakcií, prepojenie s endogénne substrátom (glukurónovej, kyselina sírová, glycín, Glutamín), forma konjugáty. Oni, zvyčajne, nemajú biologickú aktivitu a, Je vysoko polárne zlúčeniny, dobrý filter, ale zle reabsorbovaná v obličkách, čo prispieva k ich rýchlemu vylučovaniu z tela.

Najčastejšími reakciami, sú konjugácia: acetylácia (Hlavná cesta sulfonamidov, a hydralazín, izoniazid a prokaínamid); sulfatácia (reakcia medzi fenolických látok alebo alkoholovej skupiny a anorganického síranu. Zdrojom môže byť tento kyselina obsahujúce síru, napríklad cysteín); metylácie (Niektoré inaktivované katecholamíny, niacinamid, tiouracilom). Príklady rôznych typov reakcií metabolitov liečiv sú uvedené v tabuľke.

Konverzia niektorých liekov, zaujatý orálne, v podstate závisí na aktivite enzýmov, produkovaný črevnej mikroflóry, ktoré hydrolyzujú nestabilné srdcové glykozidy, čo výrazne znižuje účinok srdcových. Enzýmy, produkované rezistentných mikroorganizmov, katalyzujú hydrolýzu a acetyláciu reakcie, v dôsledku čoho sú antimikrobiálne činidlá, strácajú svoju aktivitu.

Existujú príklady, Keď sa enzymatická aktivita mikroflóry prispieva k tvorbe drog, ktorý vykonávať svoju činnosť. Tak, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organizmus je prakticky nie je vykazujú antimikrobiálnu aktivitu, ale pod vplyvom enzýmov črevnej mikroflóry sa hydrolyzuje za vzniku norsulfazola a kyseliny ftalovej, poskytuje antimikrobiálny účinok. Za účasti enzýmov črevnej sliznice sa hydrolyzujú rezerpín a kyselina acetylsalicylová.

Avšak, hlavné telo, Tam, kde sú biotransformácie liekov, Jedná sa o pečeň. Po absorpcii v čreve, padajú cez portálnej žily do pečene, kde a podstúpiť chemických premien.

Prostredníctvom pečeňových žily drog a metabolitov nich vstupuje do systémovej cirkulácie. Kombinácia týchto postupov je nazývaný "prvý pass effect", alebo eliminácia presistemna, ako v dôsledku čoho je množstvo a účinnosť látky, vstupom do krvného riečiska, sa môže líšiť.

Je potrebné si uvedomiť, že lieky, ktoré peroralnom biodostupnosť individuálne pre každého pacienta a líšia sa vykonáva pre každé liečivo. Látky, Vážne metabolickej transformácie v prvom prechode v pečeni, nemusí mať farmakologický účinok, ako je napríklad lidokaín, nitroglycerín. Okrem, pri prvom prechode pečeňou sa môže vykonávať nielen v pečeni, ale v iných vnútorných orgánov. Napríklad, chlórpromazín viac metabolizuje v čreve, ako pečeň.

Na presistemna na odstránenie jednej látky často ovplyvnené inými liekmi. Napríklad, chlórpromazín znižuje "prvého prechodu" efekt propranololu, v dôsledku koncentrácie β-blokátorov v krvi.

Absorpcie a prvého prechodu eliminácia a určiť biologickú dostupnosť, prevažne, účinnosť liekov.

Hlavnú úlohu v biotransformácie liečiv hrá enzýmy endoplazmatického retikula pečeňových buniek, často označované ako mikrozomálne enzýmy. Existuje viac ako 300 lieky, schopných zmeniť aktivitu mikrozomálnych enzýmov. Látky, zvýšiť ich aktivitu, Máme meno tlmivky.

Induktory pečeňových enzýmov: hypnotiká (barbituráty, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamát), neuroleptiká (chlórpromazín, trifluoperazín), antikonvulzíva (fenytoín), protizápalový (fenylbutazón), niektoré antibiotiká (rifampicín), Diuretický (spironolaktón) a etc.

Účinné induktory systémov pečeňových enzýmov sú tiež považované za doplnky stravy, Malé množstvo alkoholu, káva, chlórované insekticídy (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Malé dávky niektorých liekov, ako je napríklad fenobarbital, fenylbutazón, dusičnany, môže stimulovať svoj vlastný metabolizmus (autoindukciâ).

Spoločný vymenovanie dvoch liekov, z ktorých jeden indukuje pečeňové enzýmy, a druhý sa metabolizuje v pečeni, by mala byť zvýšená dávka tejto zlúčeniny, a zrušenie cievky - dolná. Klasickým príkladom takejto spolupráce - kombinácia nepriamych antikoagulancií, a fenobarbitalu. Ukázali, zvláštne štúdie, čo v 14% z prípadov je príčinou krvácania v liečbe antikoagulanty je zrušenie drog, indukciu pečeňových mikrozomálnych enzýmov.

Veľmi veľké aktivity vyvolávajúcej mikrozomálnych pečeňových enzýmov má antibiotickú rifampicín, trochu menej - fenytoín a meprobamát.

Fenobarbital a ďalšie induktory pečeňových enzýmov, sa neodporúča pre použitie v kombinácii s paracetamolom a iných drogách, biotransformácie produkty sú toxické východiskové zlúčeniny. Niekedy pečeňových enzýmov induktormi používané na urýchlenie biotransformácii zlúčenín (metabolity), cudzie k telu. Tak fenobarbital, ktorý podporuje tvorbu glukuronidy, Môže byť použitý na liečbu žltačky, porucha konjugácii bilirubínu s kyselinou glukurónovou.

Indukcia mikrozomálnymi enzýmami často musia byť považované za nežiaduce, ako urýchľujúci biotransformáciu liečiv vedie k neaktívnej alebo menej aktívne zlúčeniny, a pre zníženie terapeutické účinky. Napríklad, Rifampicín môže znížiť účinnosť liečby glukokortikoidmi, čo vedie k vyšším dávkam hormonálnej prípravy.

Oveľa menej často ako výsledok biotransformácie liečivá sú tvorené viac aktívnych zlúčenín, Najmä, liečba pre furazolidonu 4-5 dni v tele hromadia dvuoksietilgidrazin, ktorý blokuje monoaminooxidázy (MAO) E alidyegiddyegidrogyenazu, katalyzuje oxidáciu aldehydov na kyseliny. Preto pacienti, pričom furazolidonu, Nepite alkohol, od koncentrácie v krvi acetaldehydu, tvorený z etylalkoholu, môže dosiahnuť úroveň, v ktorom je výrazný toxický účinok metabolitu (acetaldehyd syndróm).

Lieky, znižuje alebo blokuje aktivitu pečeňových enzýmov, Dostali sme názov inhibítorov.

Liečivá, inhibuje aktivitu pečeňových enzýmov, obsahujú omamné analgetiká, niektoré antibiotiká (actinomycin), antidepresíva, cimetidín, atď.. V dôsledku kombinácie liekov, jeden zo ktoré inhibujú pečeňové enzýmy, To spomaľuje rýchlosť metabolizmu iné liečivé látke, zvyšuje jeho koncentráciu v krvi a riziko nežiaducich účinkov. Tak, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov cimetidín v závislosti na dávke inhibuje aktivitu pečeňových enzýmov a spomaľuje metabolizmus nepriamych antikoagulancií, čo zvyšuje pravdepodobnosť vzniku krvácania, a β-blokátory, ktoré vedú k bradykardii a hypotenzia. Možno, že inhibícia metabolizmu nepriameho antikoagulanciá chinidínu. Rozvoj spolupráce s týchto nežiaducich účinkov môžu byť závažné kurz. Chloramfenikol inhibuje výmenu tolbutamid, difenylhydantoin a neodikumarina (etyl bïskwmacetata). To opisuje vývoj hypoglykemickej kómy v kombinačnej terapii s chloramfenikolu a tolbutamid. Známy smrteľných prípadov, zatiaľ čo vymenovanie pacientov azatioprin alebo merkaptopurín a alopurinol, inhibícia xantínoxidázu a spomaľuje metabolizmus imunosupresív.

Schopnosť niektorých látok narušiť metabolizmus Inokedy osobitne používané v lekárskej praxi. Napríklad, Disulfiram sa používa pri liečbe alkoholizmu. Tento liek blokuje metabolizmus etanolu v kroku acetaldehydu, ktorého tvorba spôsobuje nepohodlie. Podobne existujú tiež metronidazol a antidiabetiká zo skupiny sulfonylmočovín.

Druh blokády aktivity enzýmu sa používa pre otravu metanol, Toxicita sa stanoví formaldehyd vytvorený v tele pod vplyvom enzýmom alkohol dehydrogenázy. To tiež katalyzuje konverziu etanolu na acetaldehyd, a afinita enzýmu s vyššie uvedeným etylalkoholu, ako metyl. Preto, Ak ste medzi dvoma alkoholu, Enzým katalyzuje biotransformačná hlavne etanol, a formaldehyd, s významne vyššiu toxicitu, chyem uksusnyi aldehydu, tvoril v menej. Tak, Alkohol môže byť použitý ako protijed (antidotá) v prípade otravy s metylalkoholu.

Etanol mení biotransformácii mnohých liečivých látok. Jedna žiadosť o jeho zničenie blokov rôznych liekov a môžu zosilňovať ich účinok. V počiatočnej fáze alkoholizmu aktivity mikrozomálnych pečeňových enzýmov môže zvýšiť, čo vedie k oslabeniu pôsobenie liečiv v dôsledku zrýchlenia biotransformácie. Naproti, V neskorších fázach alkoholizmu, kedy mnohí z pečene porušil, by mal byť považovaný, že pôsobenie liekov, biotransformácie sú v pečeni, je rozbité, môže výrazne zhoršovať.

Liekové interakcie na úrovni metabolizmu je možné realizovať prostredníctvom zmeny prietoku krvi pečeňou. Známy, , Že faktory obmedzujúce metabolizmus liečiv s výrazný účinok primárnej eliminácie (propranolol, verapamil, a podobne.) - Je množstvo prietoku krvi pečeňou, a v menšej miere aktivita hepatocytov. V tomto ohľade nejaké lieky, zníženie regionálnej prietoku krvi pečeňou, znižuje rýchlosť metabolizmu skupín drog a zvýšenie ich obsahu v krvnej plazme.