Vorikonazol

Keď ATH:
J02AC03

Charakteristický.

Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.

Белый или светлоокрашенный порошок. Molekulová hmotnosť 349,31.

Farmakologický účinok.
Antifungálne.

Aplikácia.

Инвазивный aspergilóza; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (počítajúc do toho Сandida krusei), odolné voči flukonazolu; pažeráka kandidóza, spôsobený Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, spôsobený Scedosporium spp. a Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (vr. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

Kontraindikácie.

Precitlivenosť, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimus, námeľové alkaloidy (ergotamín, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty (ako je napríklad fenobarbital), ritonavirom (400 mg každý 12 žiadna), эфавирензом (cm. «Interakcie»).

Obmedzenie platí.

Гиперчувствительность к другим азолам, závažné zlyhanie pečene, ťažká renálna insuficiencia (pri parenterálnom podaní), Vek do 2 leta (Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené).

Tehotenstvo a dojčenie.

Štúdie na zvieratách ukázali, že vorikonazol vo vysokých dávkach má toxický účinok na reprodukčnú funkciu. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (rázštep podnebia, гидронефроз/гидроуретер), начиная с дозы 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (v 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Lebka, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

Kategória akcie za následok FDA - D. (Existujú dôkazy o riziko nežiaducich účinkov liekov na ľudský plod, získané vo výskume alebo praxi, Avšak, potenciálne prínosy, spojená s drogami v tehotenstve, môžu byť dôvodom jeho použitie, aj cez možné riziko, ak je potrebný liek život ohrozujúce situácie alebo závažným ochorením, keď bezpečnejšie látky by nemali byť používané, alebo sú neúčinné.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, okrem, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

Vedľajšie účinky.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, horúčka, vyrážka, vracanie, nevoľnosť, hnačka, bolesť hlavy, sepsa, periférny edém, bolesť v bruchu, respiračné poruchy. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, spojené s liečbou, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

Vedľajšie účinky, которые наблюдались при применении вориконазола и, možná, были связаны с лечением (n=1493):

Z nervového systému a zmyslových orgánov: bolesť hlavy (3,2%), halucinácie (2,5%), závrat (1,3%), rozmazané videnie (20,6%), fotofóbia (2,4%), zmena farby (1,3%), krvácanie v sietnici (0,2%).

Srdcovo-cievny systém a krv (hematopoéza, hemostázy): tachykardia (2,5%), zvýšený krvný tlak (1,9%), zníženie krvného tlaku (1,7%, vazodilatácia (1,5%), trombocytopénia (0,5%), anémia (0,1%), leukopénia (0,3%), pancytopénia (0,1%).

Zo zažívacieho traktu: nevoľnosť (5,9%), vracanie (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), vr. zvýšenie AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubín (0,8%); bolesť v bruchu (1,7%), hnačka (1,1%), cholestatická žltačka (1,1%), sucho v ústach (1,0%), žltačka (0,2%).

S močovej a pohlavnej sústavy: periférny edém (1,1%), zhoršenie funkcie obličiek (0,5%), akútne zlyhanie obličiek (0,5%), zvýšený kreatinín (0,3%).

Alergické reakcie: vyrážka (5,8%), makulopapulózna vyrážka (1,1%), svrbenie (1,1%).

Ostatné: horúčka (6,2%), zimnica (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), bolesť na hrudi (0,9%).

Poruchy zraku. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Približne 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: rozmazané videnie, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, zriedka si vyžadujú prerušenie liečby a z dlhodobého hľadiska nevedú k žiadnym následkom. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, hoci, pravdepodobný, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 dní a po ukončení liečby vorikonazolom úplne zmizla. Эффект более длительной терапии вориконазолом (viac 29 dní) на зрительную функцию не известен.

Kožné reakcie. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, vrátane Stevensovho - Johnsonovho syndrómu, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Pacienti, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Bezpečnostné opatrenia).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

Z nervového systému a zmyslových orgánov: asténia, zmätok, depresia, poplach, tremor, ažitaciâ, paresthesia, ataxia, cephaledema, giperesteziya, Guillain Barre syndróm, ekstrapiramidnyi syndróm, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, hmla pred očami, .Aloe, zápal zrakového nervu, opuch zrakovej papily, skleritída, diplopia, Poruchy okohybných, Aglio, očné atrofia, porušenie vnímania chuti.

Srdcovo-cievny systém a krv (hematopoéza, hemostázy): предсердная или желудочковая аритмия, bradykardia, supraventrikulárna tachykardia, OF блокада, ʙigeminija, Predĺženie QT, ventrikulárna fibrilácia, kardiomegalija, kardiomyopatia, геморрагический/ишемический инсульт, srdcové zlyhanie, endokardit, arytmia, zástava srdca, infarkt myokardu, troboflebitov, flebitída, anémia (vr. makro-, mera- или микроцитарная, megaloblastnaya, aplastická), lymfadenopatia, agranulocytóza, DIC, limfangit.

Z dýchacieho systému: syndróm respiračnej tiesne, pľúcny edém, zápal dutín.

Zo zažívacieho traktu: zápal pobrušnice, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubín, cheilitis, cholelitiáza, cholecystitída, zápcha, duodenitída, zväčšenie pečene, zápal ďasien, zápal jazyka, zápal pečene, zlyhanie pečene, pankreatitída, opuch jazyka, psevdomembranoznыy kolitída, pechenochnaya kóma.

S močovej a pohlavnej sústavy: hematúria, повышение остаточного азота мочевины, albuminúria, nefrit, renálna tubulárna nekróza.

Pre kožu: fotosenzitivita, alopécia, exfoliatívna dermatitída, purpura, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), ekzém, svrab, malígny exsudatívnej erytém (Stevens-Johnsonov syndróm), žihľavka, angioedém, diskoidní lupus erythematosus, multiformný erytém.

Alergické reakcie: opuch, opuch tváre, anafylaktoidné reakcie (vr. návaly horúčavy, Potenie, tachykardia, dýchavičnosť, necitlivosť, nevoľnosť, зуд и кожная сыпь).

Ostatné: ascites, celulitída, príznaky podobné chrípke, hypertermia, Syndróm bolesti (vr. bolesť chrbta, bolesť v boku, боль в тазовой области, bolesť na hrudi), artritída, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, infekcie, vr. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, sepsa, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- alebo hypotyreóza, gipoglikemiâ, hypercholesterolémia, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (bez zmeny dávky alebo po úprave) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, vedúce k smrti.

Reakcia, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, Horúčka, Potenie, taxikardiju, zovretie hrudníka, dýchavičnosť, necitlivosť, nevoľnosť, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Bezpečnostné opatrenia).

Spolupráca.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu spôsobiť zvýšenie alebo zníženie plazmatických koncentrácií vorikonazolu..

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

Rifampicín (induktor CYP450) — рифампицин (600 mg 1 raz denne) снижает С_max в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 a 96% príslušne. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Kontraindikácie").

Ritonavir (induktor CYP450, inhibítor a substrát CYP3A4) — ритонавир (400 mg každý 12 žiadna) снижает С_max в равновесном состоянии и AUC_τ vorikonazol, принимаемого внутрь, v priemere 66 a 82% príslušne. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Stanovený, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_max в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg každý 12 žiadna) kontraindikované (cm. "Kontraindikácie").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, vr. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, ich interakcia sa neskúmala. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Kontraindikácie").

Èfavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, induktor CYP450, inhibítor a substrát CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_max AUC и_τ вориконазола в среднем на 61 a 77% príslušne. Vorikonazol v rovnovážnom stave (400 mg perorálne každý 12 h prvý deň, potom 200 mg perorálne každý 12 h pre 8 dní) повышает равновесную С_max AUC и_τ эфавиренза в среднем на 38 a 44% príslušne. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Kontraindikácie").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Terfenadin, astemizol, cisaprid, пимозид и хинидин (substráty CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Kontraindikácie").

Sirolimus (Substrát CYP3A4) — вориконазол повышает С_max AUC и_τ sirolimus (2 mg dávka) na 556 a 1014% príslušne. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Kontraindikácie").

Námeľové alkaloidy (substráty CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ergotamín a dihydroergotamín) v plazme a rozvoj ergotizmu. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Kontraindikácie").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, nižšie uvedené. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Cyklosporín (Substrát CYP3A4) - U pacientov,, podstúpili transplantáciu obličky a sú v stabilnom stave, вориконазол повышает С_max AUC и_τ циклоспорина по крайней мере на 13 a 70% príslušne. Pri predpisovaní vorikonazolu pacientom, dostávajúci cyklosporín, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Takrolimus (Substrát CYP3A4) — вориконазол повышает С_max AUC и_τ takrolimus (0,1 mg / kg raz) na 117 a 221% príslušne. Pri predpisovaní vorikonazolu pacientom, dostávajúci takrolimus, odporúča sa znížiť jeho dávku na 1/3 a monitorovať plazmatické hladiny. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Warfarín (субстрат CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 raz denne) s warfarínom (30 mg dávka) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.

Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenokumarol (substráty CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Ak chorý, príjem kumarínových prípravkov, predpísať vorikonazol, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (substráty CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. Pri ich súčasnom použití je potrebné starostlivo sledovať hladinu glukózy v krvi.

Statynы (substráty CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, metabolizuje CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Benzodiazepíny (substráty CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), a vývoj predĺženého sedatívneho účinku. Pri súčasnom užívaní týchto liekov sa odporúča prediskutovať vhodnosť úpravy dávky benzodiazepínov.

Алкалоиды барвинка (substráty CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Odporúča sa diskutovať o vhodnosti úpravy dávky alkaloidov z rodu Vinca.

Fenytoín (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, kedy očakávané prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami. Fenytoín (300 mg 1 raz denne) снижает С_max AUC и_τ вориконазола на 49 a 69% príslušne. Vorikonazol (400 mg 2 raz denne) повышает С_max AUC и_τ fenytoín (300 mg 1 raz denne) na 67 a 81% príslušne. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg každý 12 ч в/в или с 200 na 400 mg každý 12 ч внутрь (s 100 na 200 mg každý 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Rifabutín (induktor CYP450) — рифабутин (300 mg 1 raz denne) снижает С_max AUC и_τ vorikonazol (200 mg 2 raz denne) na 69 a 78% príslušne. При одновременном назначении рифабутина С_max AUC и_τ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 a 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 raz denne. Pri použití vorikonazolu v dávke 400 mg 2 раза в сутки С_max AUC и_τ Preto na 104 a 87% vyššia, ako pri monoterapii vorikonazolom v dávke 200 mg 2 raz denne. Vorikonazol v dávke 400 mg 2 раза в сутки повышает С_max AUC и_τ рифабутина на 195 a 331% príslušne. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg každý 12 ч в/в или с 200 na 350 mg každý 12 ч внутрь (s 100 na 200 mg každý 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

Omeprazol (Inhibítor CYP2C19; substrátom CYP2C19 a CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 raz denne) повышает С_max AUC и_τ вориконазола на 15 a 41% príslušne. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_max AUC и_τ омепразола на 116 a 280% príslušne. Pri predpisovaní vorikonazolu pacientom, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, ktoré sú substrátmi CYP2C19.

Liečbu s NNRTI (substráty CYP3A4, inhibítory alebo induktory CYP450) — исследования in vitro show, že delaverdín môže inhibovať metabolizmus vorikonazolu; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Pri súčasnom použití vorikonazolu s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy je potrebné pacientov sledovať, aby sa zistili možné toxické účinky.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

Cimetidín (nešpecifický inhibítor CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 raz denne) вызывает повышение С_max AUC и_τ вориконазола на 18 a 23% príslušne.

Ranitidín (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 raz denne) не оказывает значимого влияния на С_max AUC и_τ vorikonazol.

Макролиды — эритромицин (inhibítor CYP3A4, 1 g 2 raz denne) и азитромицин (500 mg 1 raz denne) не оказывают существенного влияния на С_max AUC и_τ vorikonazol.

Prednizolón (Substrát CYP3A4) — вориконазол повышает С_max AUC и_τ prednizolón (60 mg dávka) na 11 a 34% príslušne.

Digoxín (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_max AUC и_τ digoksina (0,25 mg 1 raz denne).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_max AUC и_τ микофеноловой кислоты (1 g raz).

Indinavirsulfát (inhibítor a substrát CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 raz denne) не оказывает существенного влияния на С_max AUC и_τ vorikonazol. Вориконазол существенно не влияет на C_max, C_min AUC и_τ индинавира сульфата (800 mg 3 raz denne).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (substráty a inhibítory CYP3A4) — исследования in vitro označuje, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Farmaceutické nekompatibilita. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, vrátane liekov na parenterálnu výživu. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% Pre / v infúzii, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

Nadmerná dávka.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (deti, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.

Liečba: terapia simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Dávkovanie a správa.

B /, vnútri. Vnútri, pre 1 hodiny pred alebo po 1 hodiny po jedle. B /, infúzie, rýchlosťou najviac 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

Liečba (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (prvý 24 žiadna), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg každý 12 žiadna, udržiavacia dávka (po prvom 24 žiadna) — 3–4 мг/кг каждые 12 žiadna (v závislosti na dôkazoch).

Vnútri, Dospelí a deti staršie 12 leta, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg každý 12 žiadna, podporujúce - 200 mg každý 12 žiadna; pôrodná hmotnosť nižšia ako 40 kg: saturovať dávky — 200 mg každý 12 žiadna, podporujúce - 100 mg každý 12 žiadna. Опыт применения у детей от 2 na 12 rokov obmedzená, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl kreatinínu <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, okrem, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, ACT), nie je potrebná úprava dávkovania. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 doba. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, kedy očakávané prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Bezpečnostné opatrenia.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, hypomagneziémia a hypokalciémia.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (serológia, гистопатология) pred začatím liečby je potrebné vykonať izoláciu a identifikáciu patogénov. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Klinické kmene izolované, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; známe prípady, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, odolný voči iným azolom. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, vzhľadom na zložitosť pacientov, ktorí boli zahrnutí do klinických štúdií; hodnoty hraničných koncentrácií vorikonazolu, čo umožňuje posúdiť citlivosť na tento liek, nie je nastavená.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, kardiomyopatia, hypokaliémia a sprievodná liečba, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Vorikonazol sa má používať opatrne u pacientov s týmito potenciálne proarytmickými stavmi..

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, vr. smrteľný). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (hlavne zhubné nádory krvi). Pacienti bez akýchkoľvek rizikových faktorov majú prechodné pečeňové reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky. Dysfunkcia pečene je zvyčajne reverzibilná a upraví sa po ukončení liečby. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

U ťažko chorých pacientov, получающих вориконазол, pozorované prípady akútneho zlyhania obličiek. Такие больные, pravdepodobne, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (laboratórne štúdie, vr. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Okrem, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, najmä pri dlhodobej liečbe. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, vr. hmla pred očami, zhoršenie / zlepšenie vizuálneho vnímania a / alebo fotofóbia. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, napr, vedenie vozidla alebo obsluha zložitého vybavenia. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.