VIFEND (Pills)

Aktívny materiál: voriconazole
Keď ATH: J02AC03
CCF: Antifungálne antibiotikum
ICD-10 kódy (svedectvo): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Keď CSF: 08.01.01
Výrobca: HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Čo. KG (Nemecko)

Lieková forma, zloženie a balenie

Pills, obalený biela alebo takmer biela, kolo, šošvkovitý, Ryté “Pfizer” na jednej strane a “VOR50” – ďalšie.

Pomocné látky: laktózu, predželatínovaný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, povidón, magnéziumstearát.

Zloženie škrupiny: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Oxid titaničitý, laktózu, glycerintriacetát).

2 PC. – pľuzgiere (1) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (1) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (2) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (4) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (8) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (1) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (3) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (5) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (10) – balenie kartón.

Pills, obalený biela alebo takmer biela, podlhovastý, šošvkovitý, Ryté “Pfizer” na jednej strane a “VOR200” – ďalšie.

Pomocné látky: laktózu, predželatínovaný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, povidón, magnéziumstearát.

Zloženie škrupiny: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, Oxid titaničitý, laktózu, glycerintriacetát).

2 PC. – pľuzgiere (1) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (1) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (2) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (4) – balenie kartón.
7 PC. – pľuzgiere (8) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (1) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (3) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (5) – balenie kartón.
10 PC. – pľuzgiere (10) – balenie kartón.

Farmakologický účinok

Širokospektrálne fungicídne liečivo z triazolovej skupiny. Mechanizmus účinku je spojený s inhibíciou demetylácie 14a-sterolu, sprostredkovaný fungálnym cytochrómom P450, táto reakcia je kľúčovým krokom v biosyntéze ergosterolu.

In vitro má vorikonazol široké spektrum antifungálnej aktivity, účinný proti Candida. (vrátane kmeňov Candida krusei, odolné voči flukonazolu, a rezistentné kmene Candida glabrata a Candida albicans) a má fungicídny účinok proti všetkým študovaným kmeňom Aspergillus spp., ako aj patogénne huby, ktoré sa v poslednom čase stali relevantnými, vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktorí sú v obmedzenej miere citliví na fungicídne látky.

Klinická účinnosť vorikonazolu sa preukázala pri infekciách, spôsobené Aspergillus spp. (vrátane Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida. (vrátane kmeňov Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Nenápadná Candida, Candida krusei, Kandidóza parapsilóza, Candida tropicalis a Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum / Pseudoallescheria boydii /, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Iné plesňové infekcie, v ktorom bola droga použitá (často s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou), zahŕňali izolované prípady infekcií, spôsobené Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus páčidlo, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (vrátane Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a Trychosporon spp. (vrátane Trychosporon beigelii).

In vitro preukázala aktivitu vorikonazolu proti klinickým kmeňom Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Rast väčšiny kmeňov bol inhibovaný pri koncentráciách vorikonazolu od 0.05 na 2 ug / ml.

Aktivita vorikonazolu in vitro proti Curvularia spp.. и Sporothrix spp., jeho klinický význam však nie je známy.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametre vorikonazolu sú charakterizované významnou interindividuálnou variabilitou..

Absorpcia a distribúcia

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárna z dôvodu nasýtenia jeho metabolizmu. Keď sa dávka zvýši, je to neprimerané (výraznejšie) zvýšenie AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 mg 2 x / deň 300 mg 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 doba. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 žiadna. Ak je liek predpísaný 2 priemerne krát / deň (nie v bubnoch) dávky, potom dôjde k kumulácii lieku, a rovnovážna koncentrácia sa u väčšiny pacientov dosiahne do 6. dňa.

Vorikonazol sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje.; C_max plazmatické hladiny dosiahnuté po 1-2 hodín po podaní. Perorálna biologická dostupnosť vorikonazolu je 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% a 24% príslušne. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Odhadovaná V_d vorikonazol v rovnováhe je 4.6 l / kg, čo naznačuje aktívnu distribúciu liečiva v tkanive. Väzba na plazmatické bielkoviny je 58%.

Vorikonazol prechádza cez BBB a je detekovaný v mozgovomiechovom moku.

Metabolizmus a vylučovanie

Podľa štúdií in vitro sa zistilo, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, zatiaľ čo 2C19 hrá dôležitú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje výrazný genetický polymorfizmus, v tejto súvislosti je možný znížený metabolizmus vorikonazolu v 15-20% pacienti ázijského pôvodu a 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Štúdie preukázali, že ide o belochov a japoncov, že u pacientov so zníženou metabolickou AUC vorikonazolu je v priemere 4 krát vyššia, ako u homozygotných pacientov s vysokým metabolizmom. U heterozygotných pacientov s aktívnym metabolizmom je AUC vorikonazolu v priemere 2 krát vyššia, než homozygot.

Hlavným metabolitom vorikonazolu je N-oxid (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, rádioaktívne značené). Tento metabolit má minimálnu protiplesňovú aktivitu..

Nezmenený v moči sa vylučuje menej 2% z podanej dávky liečiva.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% a 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Veľkú časť (>94%) celková dávka sa vylúči počas prvej 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 mg. Z dôvodu nelinearity farmakokinetiky bola hodnota T_1/2 nepredpovedá kumuláciu alebo elimináciu vorikonazolu.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie a vek. При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% a 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 leta). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 leta) žiadna.

Nie je potrebné upravovať dávku v závislosti od pohlavia. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 leta) na 61% a 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 leta). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 leta) и здоровых молодых женщин (18-45 leta) žiadna.

Bezpečnosť vorikonazolu je rovnaká u mladých aj starších pacientov, preto nie je potrebná úprava dávky, ak sa používa u starších pacientov.

Stred C_ss препарата в плазме крови у детей, príjem lieku v dávke 4 mg / kg každý 12 žiadna, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 mg / kg každý 12 žiadna. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 na 12 s je 4 mg / kg každý 12 žiadna.

Porucha funkcie obličiek. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (CC 41-60 ml / min) до тяжелых (CC menšie ako 20 ml / min) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

Abnormálna funkcia pečene. Po jednej perorálnej dávke lieku 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (triedy a b v rozsahu Child-Pugh) na 233% vyššia, ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Dysfunkcia pečene neovplyvňuje väzbu vorikonazolu na proteíny krvnej plazmy.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Trieda B pre Child-Pugh), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 mg 2 x / deň, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 mg 2 x / deň. Informácie o farmakokinetike vorikonazolu u pacientov so závažnou cirhózou pečene (trieda C Child-Pugh) žiadna.

Svedectvo

- invazívna aspergilóza;

- ťažké invazívne formy kandidálnych infekcií (vrátane Candida krusei);

- kandidóza pažeráka;

- závažné plesňové infekcie, spôsobené Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

- závažné plesňové infekcie s neznášanlivosťou alebo odolnosťou voči iným liekom;

- prevencia prelomových plesňových infekcií u vysoko rizikových pacientov s horúčkou (príjemcovia alogénnej kostnej drene, pacienti s opakujúcou sa leukémiou).

Režim dávkovania

Droga sa podáva perorálne pre 1 h alebo prostredníctvom 1 hodiny po jedle.

Dospelí Víkend^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, aby sa dosiahla koncentrácia vorikonazolu v krvnej plazme blízko rovnováhy v prvý deň liečby.

Vzhľadom na vysokú biologickú dostupnosť lieku, keď sa užíva perorálne (96%), v prítomnosti klinických indikácií je možné prejsť z parenterálneho podávania na orálne podanie.

Výber dávky

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 mg každý 12 žiadna, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 mg každý 12 žiadna.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 mg každý 12 ч внутрь (alebo 100 mg každý 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 na 400 mg každý 12 žiadna (s 100 mg 200 mg každý 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 na 350 mg každý 12 žiadna (s 100 mg 200 mg každý 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 kg).

Trvanie liečby závisí od klinického účinku a výsledkov mykologického vyšetrenia..

Коррекции режима дозирования u starších pacientov nie je požadované.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Vorikonazol sa vylučuje počas hemodialýzy s klírensom 121 ml / min, 4-hodinová hemodialýza neodstráni významnú časť vorikonazolu a nevyžaduje úpravu dávky. SBECD sa odvodzuje počas hemodialýzy s klírensom 55 ml / min.

Na akútne poškodenie pečene so zvýšením aktivity transamináz (GOLD, IS) úprava dávky nie je potrebná, ale stav pečene by sa mal monitorovať, aby sa zistilo ďalšie zvýšenie aktivity transamináz.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (triedy A a B na stupnici Child-Pugh) odporučiť predpísať Vfend^® v štandardnej nasycovacej dávke, a znížiť udržiavaciu dávku o 2 doba.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Víkend^® možno predpísať iba v týchto prípadoch, keď zamýšľaný prínos preváži potenciálne riziko, v tomto prípade je potrebné neustále monitorovať stav pacienta, aby sa zistila toxicita lieku.

Skúsenosti s používaním Vfendu^® v deti obmedzený, čo sťažuje výber optimálneho dávkovacieho režimu. Schémy užívania drogy v Deti vo veku 2 na 12 leta, použité vo farmakokinetických štúdiách, sú uvedené v tabuľke.

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 mg, и назначают в виде целых таблеток. Tolerancia vyšších dávok u detí sa neskúmala..

Na Deti vo veku 12 rokov pred 16 leta dávkovací režim lieku je rovnaký, pre dospelých.

Vedľajší efekt

Наиболее распространенные побочные реакции: zrakové postihnutie, horúčka, vyrážka, vracanie, nevoľnosť, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, bolesť v bruchu. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne až stredne závažné. Klinicky významná závislosť bezpečnosti liekov od veku, rasa alebo pohlavie nezistené.

Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie, pozorované pri užívaní drogy a, pravdepodobne, súvisiace s terapiou.

Kritériá na hodnotenie frekvencie nežiaducich reakcií: Často – ≥10 %; často – o ≥1% na <10%; zriedka - od ≥ 0,1% do <1%; veľmi zriedka - od 0.01% na <0.1%.

Z tela ako celku: veľmi často - horúčka, periférny edém; často - zimnica, asténia, bolesť na hrudi, reakcie a zápal v mieste vpichu, príznaky podobné chrípke.

Kardiovaskulárny systém: často - pokles krvného tlaku, troboflebitov, flebitída; zriedka - predsieňové arytmie, bradykardia, tachykardia, komorové arytmie, Predĺženie QT, ventrikulárna fibrilácia; veľmi zriedkavé - ventrikulárna tachykardia (vrátane komorového flutteru), kompletný AV blokáda, blok vetvy zväzku, nodulárne arytmie.

Zo zažívacieho systému: veľmi často - nevoľnosť, vracanie, hnačka, žalúdočné ťažkosti; často - zvýšená aktivita ALT, IS, Alkalická fosfatáza, LDH, GGT a plazmatické hladiny bilirubínu, žltačka, cheilitis, ochorenie žalúdka a čriev, cholestáza; zriedka - cholecystitída, cholelitiáza, zápcha, duodenitída, dyspepsia, zväčšenie pečene, zápal ďasien, zápal jazyka, zápal pečene, zlyhanie pečene, pankreatitída, opuch jazyka, zápal pobrušnice; veľmi zriedkavé - pseudomembranózna kolitída, pechenochnaya kóma. Celkový výskyt klinicky významného zvýšenia aktivity transamináz je 13.4%. Dysfunkcia pečene môže byť spojená s vyššími plazmatickými koncentráciami alebo dávkami lieku a vo väčšine prípadov zmizne pri pokračovaní liečby (bez zmeny dávky alebo po úprave) alebo pri zrušení. U pacientov so závažným základným zdravotným stavom (zhubné hematologické choroby) s vorikonazolom boli zriedkavo hlásené prípady závažnej hepatotoxicity (prípady žltačky, zápal pečene, hepatocelulárna nedostatočnosť, vedúce k smrti).

Na strane endokrinného systému: zriedka - nedostatočnosť nadobličkovej kôry; veľmi zriedka - hypertyreóza, gipotireoz.

Alergické reakcie: zriedka – alergické a anafylaktické reakcie, toxická epidermálna nekrolýza, Stevens-Johnsonov syndróm, žihľavka; veľmi zriedka - angioedém, diskoidní lupus erythematosus, multiformný erytém.

Z hematopoetického systému: často - trombocytopénia, anémia (vr. macrocytic, mikrocytický, normocytový, megaloblastnaya, aplastická), leukopénia, pancytopénia; zriedka - lymfadenopatia, agranulocytóza, eozinofilija, syndróm diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, potlačenie krvotvorby kostnej drene; veľmi zriedka - lymfangitída.

Metabolizmus: často hypokaliémia, gipoglikemiâ; zriedka - hypocholesterolémia.

Na strane pohybového aparátu: často – bolesť chrbta; zriedka - artritída.

Z centrálneho a periférneho nervového systému,: veľmi často - bolesť hlavy; často, závraty, halucinácie, zmätok, depresia, poplach, tremor, ažitaciâ, paresthesia; sú len zriedka - ataxia, cephaledema, intrakraniálna hypertenzia, gipesteziya, nistagmo, mdloby; veľmi zriedkavé - Guillain-Barrého syndróm, okulomotornыy kríza, ekstrapiramidnyi syndróm, nespavosť, encefalopatia, ospalosť počas infúzie.

Dýchací systém: často - syndróm respiračnej tiesne, pľúcny edém, zápal dutín.

Dermatologické reakcie: veľmi často - vyrážka; často svrbenie, makulopapulózna vyrážka, fotosenzitivita, alopécia, exfoliatívna dermatitída, opuch tváre, purpura; zriedka - ekzém, svrab. Dermatologické reakcie sú vo väčšine prípadov mierne až stredne závažné. Ak sa však vyskytne vyrážka, pacienta treba starostlivo sledovať., a s progresiou kožných zmien by sa mal liek zrušiť. Fotosenzitivita sa vyvíja pri dlhodobom užívaní lieku.

Zo zmyslov: často – zrakové postihnutie (vrátane zhoršenia / zlepšenia vizuálneho vnímania, hmla pred očami, zmena vnímania farieb, fotofóbia); zriedka - blefaritída, zápal zrakového nervu, opuch zrakovej papily, skleritída, porušenie vnímania chuti, diplopia; veľmi zriedkavé - krvácanie do sietnice, Aglio, očné atrofia, gipoakuziя, tinnitus. Zrakové postihnutie je bežné (približne 30% rozmazané videnie, zmeny farebného videnia, fotofóbia), vo väčšine prípadov sú prechodné a úplne reverzibilné, spontánne zmiznú počas 60 m, ľahko vyjadriteľné, zriedka si vyžadujú prerušenie liečby a z dlhodobého hľadiska nevedú k žiadnym následkom. Pri opakovanom použití sa zaznamenáva oslabenie ich závažnosti.. Mechanizmus vývoja nie je známy, predpokladá sa priamy účinok vorikonazolu na sietnicu, čo sa potvrdzuje poklesom amplitúdy vĺn na elektroretinograme pri štúdiu účinku vorikonazolu na sietnicu u zdravých dobrovoľníkov. Tieto zmeny sa nezvyšovali s pokračujúcou liečbou 29 dní a po ukončení liečby vorikonazolom úplne zmizla. Dlhší efekt (viac 29 dní) použitie lieku na zrakové funkcie nebolo stanovené.

Z močového systému: často - zvýšené hladiny kreatinínu v sére, akútne zlyhanie obličiek, hematúria; zriedka - zvýšenie zvyškového dusíka močoviny, albuminúria, nefrit; veľmi zriedkavé - renálna tubulárna nekróza.

Kontraindikácie

- súčasné podávanie liekov - substráty CYP3A4 - terfenadín, Astemizol, cisaprid, pimozid a chinidín;

- súčasné podávanie sirolimu;

- súčasný príjem s rifampicínom, karbamazepín a dlhodobo pôsobiace barbituráty;

- súčasný príjem s ritonavirom;

- súčasný príjem s efavirenzom;

- súčasný príjem s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín);

- Precitlivenosť na liek.

FROM opatrnosť predpísať liek pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Bezpečnosť a účinnosť u mladších detí 2 neboli stanovené roky.

Tehotenstvo a dojčenie

Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o bezpečnosti lieku počas tehotenstva.. Víkend^® sa nemá používať počas tehotenstva, okrem, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

IN experimentálne štúdie na zvieratách je stanovená, že vorikonazol vo vysokých dávkach má toxický účinok na reprodukčnú funkciu. Возможный риск для человека не известен.

Vylučovanie vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmalo. Liek sa nemá podávať počas laktácie. (dojčenie), okrem, keď očakávaný prínos preváži riziko.

Ženy v reprodukčnom veku musí používať spoľahlivé antikoncepčné metódy počas celého obdobia liečby Vfendom^®.

Upozornenie

Pred začatím liečby je potrebné upraviť poruchy elektrolytov, ako je hypokaliémia., hypomagneziémia a hypokalciémia.

Odber vzoriek na kultiváciu a iný laboratórny výskum (sérologický, histopatologické) pred začatím liečby je potrebné vykonať izoláciu a identifikáciu patogénov. Terapiu je možné zahájiť skôr, ako budú k dispozícii laboratórne výsledky., a potom v prípade potreby upravte. Klinické kmene izolované, so zníženou citlivosťou na vorikonazol. Zvýšená BMD však nemusí vždy predpovedať klinické zlyhanie.: známe prípady, keď bol vorikonazol účinný pri infekciách, spôsobené mikroorganizmami, odolný voči iným azolom. Je ťažké vyhodnotiť koreláciu medzi in vitro aktivitou a klinickými výsledkami., vzhľadom na zložitosť pacientov, ktorí boli zahrnutí do klinických štúdií; hodnoty hraničných koncentrácií vorikonazolu, čo umožňuje posúdiť citlivosť na tento liek, nie je nastavená.

Nežiaduce reakcie z kardiovaskulárneho systému

Použitie vorikonazolu môže viesť k predĺženiu QT intervalu na EKG, ktorý je sprevádzaný zriedkavými prípadmi predsieňovej fibrilácie-flutteru komôr u pacientov s viacerými rizikovými faktormi (kardiotoxická chemoterapia, kardiomyopatia, hypokaliémia a sprievodná liečba, ktoré by mohli prispieť k rozvoju nežiaducich udalostí z kardiovaskulárneho systému). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Vedľajšie účinky na pečeň, pozorované pri liečbe vorikonazolom, sa väčšinou vyskytovali u pacientov s vážnymi chorobami (hlavne zhubné nádory krvi). Pacienti bez akýchkoľvek rizikových faktorov majú prechodné pečeňové reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky. Dysfunkcia pečene je zvyčajne reverzibilná a upraví sa po ukončení liečby. Počas liečby vorikonazolom je potrebné pravidelne monitorovať funkciu pečene (vrátane pečeňových funkčných testov a hladín bilirubínu). Keď sa objavia klinické príznaky ochorenia pečene, malo by sa diskutovať o vhodnosti prerušenia liečby.

Nežiaduce reakcie z obličiek

U ťažko chorých pacientov, ktorí dostávali vorikonazol a iné nefrotoxické lieky a mali sprievodné choroby, pozorované prípady akútneho zlyhania obličiek. Počas období použitia drogy by mali byť monitorované funkcie obličiek (vr. hladina kreatinínu v sére).

Dermatologické reakcie

S progresiou dermatologických reakcií by sa mal liek zrušiť. Pacienti, pomocou Vfend^®, by ste sa mali vyhýbať vystaveniu slnku a UV žiareniu.

Fenytoín

V prípade potreby použite Vfend spolu^® a fenytoín, majú sa starostlivo vyhodnotiť plánované prínosy a potenciálne riziká kombinovanej liečby a plazmatická koncentrácia fenytoínu sa má nepretržite monitorovať..

Rifabutín

V prípade potreby použite Vfend spolu^® a rifabutín, predpokladané prínosy a potenciálne riziká kombinovanej liečby by mali byť starostlivo vyhodnotené a sledované obrazom periférnej krvi, ako aj ďalšie možné vedľajšie účinky rifabutínu.

Použitie v pediatrii

Bezpečnosť a účinnosť použitia Vfendu^® v deti do 2 leta nie je nastavená.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Pretože liek môže spôsobiť prechodné zhoršenie zraku, vrátane hmly pred očami, zhoršenie / zlepšenie vizuálneho vnímania a / alebo fotofóbia, potom, keď sa také reakcie objavia, by sa pacienti nemali zapájať do potenciálne nebezpečných činností, ako, napr, vedenie vozidla alebo obsluha zložitého vybavenia. Počas užívania Vfendu^® pacienti by nemali šoférovať v noci.

Nadmerná dávka

Liečba: protijed nie je známy, ak je to nutné, symptomatickej terapie, prípadne výplach žalúdka. Vorikonazol sa vylučuje počas hemodialýzy s klírensom 121 ml / min. V prípade predávkovania je indikovaná hemodialýza.

Liekové interakcie

Vorikonazol sa metabolizuje pôsobením izoenzýmov CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu spôsobiť zvýšenie alebo zníženie plazmatických koncentrácií vorikonazolu..

Kombinácia, pri ktorých dochádza k významnému zníženiu koncentrácie vorikonazolu v krvnej plazme

V aplikácii s rifampicínom (induktor CYP450) dávka 600 mg / deň C_max a AUC vorikonazolu sú znížené o 93% a 96% príslušne (takáto kombinácia je kontraindikovaná).

Ritonavir (induktor CYP450, inhibítor a substrát CYP3A4) dávka 400 mg každý 12 ч снижал C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, v priemere 66% a 82% príslušne. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Stanovený, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 mg každý 12 ч противопоказано).

Ak sa používa spolu s výkonnými induktormi CYP450, karbamazepínom alebo dlhodobo pôsobiacimi barbiturátmi (fenoʙarʙitalom) je možný výrazný pokles C_max vorikonazol v plazme, ich interakcia sa neskúmala (také kombinácie sú kontraindikované).

Kombinácia, pre ktoré nie je potrebná úprava dávky vorikonazolu

Ak sa používa spolu s cimetidínom (nešpecifický inhibítor CYP450) dávka 400 mg 2 x / deň, C_max a AUC vorikonazolu sú zvýšené o 18% a 23% príslušne.

Dávka ranitidínu 150 mg 2 krát / deň, ak sa používa spolu, nemá významný vplyv na C_max a AUC vorikonazolu.

Erytromycín (inhibítor CYP3A4) v aplikačnej dávke 1 g 2 krát / deň a azitromycín v dávke 500 mg 1 časy / deň nemajú významný vplyv na C_max a AUC vorikonazolu.

Vorikonazol inhibuje aktivitu izoenzýmov CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, preto je možné zvýšenie plazmatických koncentrácií liekov, ktoré sa metabolizujú týmito izoenzýmami.

Kontraindikovaný kombinácie

Pri súčasnom použití vorikonazolu s terfenadínom, astemizolom, cizapridom, pimozid a chinidín, je možné významné zvýšenie ich plazmatickej koncentrácie, čo môže viesť k predĺženiu QT intervalu a v ojedinelých prípadoch k rozvoju ventrikulárnej fibrilácie / flutteru.

Ak sa vorikonazol použije spolu, zvyšuje C_max a AUC sirolimu (2 mg dávka) na 556% a 1014% príslušne.

Pri súčasnom použití vorikonazolu môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie námeľových alkaloidov (ergotamín a dihydroergotamín) v plazme a rozvoj ergotizmu.

Kombinácia, pri použití, ktoré si vyžaduje neustále klinické sledovanie a úpravu dávky liekov

Pri spoločnom použití u pacientov, podstúpili transplantáciu obličky a sú v stabilnom stave, vorikonazol zvyšuje C_max a cyklosporín AUC, aspoň, na 13% a 70% príslušne, ktoré je sprevádzané zvýšeným rizikom vzniku nefrotoxických reakcií. Pri predpisovaní vorikonazolu pacientom, dostávajúci cyklosporín, odporúča sa znížiť dávku cyklosporínu na polovicu a kontrolovať jeho koncentráciu v krvnej plazme. Po ukončení liečby vorikonazolom je potrebné kontrolovať koncentráciu cyklosporínu a v prípade potreby zvýšiť jeho dávku..

Ak sa vorikonazol použije spolu, zvyšuje C_max a AUC takrolimu (používa sa v dávke 0.1 mg / kg raz) na 117% a 221% príslušne, ktoré môžu byť sprevádzané nefrotoxickými reakciami. Pri predpisovaní vorikonazolu pacientom, dostávajúci takrolimus, odporúča sa znížiť jeho dávku na 1/3 a monitorovať plazmatické hladiny. Po ukončení liečby vorikonazolom je potrebné kontrolovať koncentráciu takrolimu a v prípade potreby zvýšiť jeho dávku..

Súbežné použitie vorikonazolu (dávka 300 mg 2 x / deň) a warfarín (30 mg 1 Čas / deň) bolo sprevádzané zvýšením maximálneho protrombínového času na 93%. Pri súčasnom podávaní warfarínu a vorikonazolu sa odporúča kontrolovať protrombínový čas.

Ak sa vorikonazol použije spolu, môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenprokumónu, atsenokumarola (substráty CYP2C9, CYP3A4) a zvýšenie protrombínového času. Ak chorý, príjem kumarínových prípravkov, predpísať vorikonazol, je potrebné kontrolovať protrombínový čas v krátkych intervaloch a vhodne zvoliť dávku antikoagulancií.

Ak sa vorikonazol použije spolu, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie derivátov sulfonylmočoviny (substráty CYP2C9) – tolbutamida, glipizid a glyburid v plazme a spôsobujú hypoglykémiu. Pri ich súčasnom použití je potrebné starostlivo sledovať hladinu glukózy v krvi.

In vitro vorikonazol inhibuje metabolizmus lovastatínu (Substrát CYP3A4). Pri spoločnom použití je možné zvýšiť plazmatickú koncentráciu statínov, metabolizuje CYP3A4, čo môže zvýšiť riziko vzniku rabdomyolýzy. Pri ich súčasnom použití sa odporúča vyhodnotiť uskutočniteľnosť úpravy dávky statínu. Zvýšenie koncentrácie statínov v krvnej plazme bolo niekedy sprevádzané rozvojom rabdomyolýzy.

In vitro vorikonazol inhibuje metabolizmus midazolamu (Substrát CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (midazolamu, triazolamu, alprazolam) a vývoj predĺženého sedatívneho účinku. Pri súčasnom užívaní týchto liekov sa odporúča prediskutovať vhodnosť úpravy dávky benzodiazepínov.

Ak sa vorikonazol použije spolu, môže zvýšiť obsah alkaloidov z rodu Vinca (substráty CYP3A4) – vinkristín, vinblastín v plazme a viesť k rozvoju neurotoxických reakcií. Odporúča sa diskutovať o vhodnosti úpravy dávky alkaloidov z rodu Vinca.

Kombinácia, keď sa používa, ktorá úprava dávky liekov sa nevyžaduje

Vorikonazol zvyšuje C_max a prednizolón AUC (Substrát CYP3A4), používa sa v dávke 60 mg dávka, na 11% a 34% príslušne.

Pri súčasnom použití vorikonazolu nemá významný vplyv na C_max a AUC digoxínu, predpísané v dávke 0.25 mg 1 Čas / deň.

Ak sa vorikonazol použije spolu, nemá žiadny účinok na C._max a AUC kyseliny mykofenolovej, predpísaná dávka 1 g.

Obojsmerná interakcia

Ak sa používa súčasne s Vfend^® efavirenz (induktor CYP450, inhibítor a substrát CYP3A4), aplikovaný v dávke 400 mg 1 krát / deň v rovnovážnom stave znižuje C_max a AUC vorikonazolu v priemere o 61% a 77% príslušne. Vorikonazol v rovnovážnom stave (400 mg perorálne každý 12 h prvý deň, potom 200 mg perorálne každý 12 h pre 8 dní) zvyšuje rovnováhu C_max a AUC efavirenzu v priemere 38% a 44% príslušne (Táto kombinácia je kontraindikované).

Ak sa používajú spolu, fenytoín (Substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450), aplikovaný v dávke 300 mg 1 Čas / deň, znižuje C_max AUC vorikonazolu 49% a 69% príslušne; a vorikonazol (400 mg 2 x / deň) zvýšenie C_max a AUC fenytoínu 67% a 81% príslušne (ak je to potrebné, spoločné použitie by malo starostlivo posúdiť pomer očakávaného prínosu a potenciálneho rizika kombinovanej liečby, a tiež starostlivo monitorujte koncentráciu fenytoínu v krvnej plazme).

Ak sa používa spolu, rifabutín (induktor CYP450), aplikovaný v dávke 300 mg 1 krát / deň znižuje C_max a AUC vorikonazolu (200 mg 1 Čas / deň) na 69% a 78% príslušne. Ak sa používa spolu s rifabutínom C_max a AUC vorikonazolu (350 mg 2 x / deň) je resp 96% a 68% z indikátorov s monoterapiou vorikonazolom (200 mg 2 x / deň). Pri použití vorikonazolu v dávke 400 mg 2 krát / deň С._max a AUC v uvedenom poradí o 104% a 87% vyššia, ako pri monoterapii vorikonazolom v dávke 200 mg 2 x / deň. Vorikonazol v dávke 400 mg 2 krát / deň sa zvyšuje C_max a AUC rifabutínu 195% a 331% príslušne. Pri súčasnej liečbe rifabutínom a vorikonazolom sa odporúča pravidelne vykonávať podrobnú analýzu obrazu periférnej krvi a monitorovať nežiaduce účinky rifabutínu (napr, uveitída).

Ak sa používa spolu v dávke 40 mg 1 omeprazol jedenkrát denne (Inhibítor CYP2C19; substrátom CYP2C19 a CYP3A4) zvýšenie C_max AUC vorikonazolu 15% a 41% príslušne, a vorikonazol zvyšuje C_max a AUC omeprazolu 116% a 280% príslušne (Teda, úprava dávky vorikonazolu nie je potrebná, a dávka omeprazolu by sa mala znížiť na polovicu). Je potrebné vziať do úvahy možnosť liekových interakcií medzi vorikonazolom a inými inhibítormi H⁺-K⁺-ATPázy, ktoré sú substrátmi CYP2C19.

Indinavir (inhibítor a substrát CYP3A4), aplikovaný v dávke 800 mg 3 krát / deň nemá významný vplyv na hodnotu C._max a AUC vorikonazolu, a vorikonazol neovplyvňuje C._max a AUC indinaviru.

Pri súčasnom použití s ​​inými inhibítormi HIV proteázy (substráty a inhibítory CYP3A4) stav pacienta je potrebné starostlivo sledovať kvôli možným toxickým účinkom, tk. preukázali štúdie in vitro, že vorikonazol a inhibítory HIV proteázy (sachinavir, amprenavir, Nelfinavir) môžu navzájom inhibovať metabolizmus.

Ak sa používa spolu s vorikonazolom a nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (substráty CYP3A4, inhibítory alebo induktory CYP450) by mal byť považovaný, že delaverdín môže inhibovať metabolizmus vorikonazolu. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, hoci tento účinok nebol študovaný. Vorikonazol, podľa poradia, môže potláčať metabolizmus inhibítorov reverznej transkriptázy. Pri súčasnom použití vorikonazolu s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy je potrebné pacientov sledovať, aby sa zistili možné toxické účinky.

Podmienky zásobovanie lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Podmienky a termíny

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí na alebo nad 30 ° C. Doba použiteľnosti – 3 rok.