Sorafenib
Keď ATH: L01XE05
Farmakologický účinok
Farmakodinamika
Sorafenib je mul'tikinaznym inhibítor. Redukuje proliferatiou opuholvyh bunkách. Zobrazenie, sorafenib drtí mnohé intracelulárne kinázy (c-OS SR, BRAF a mutovaného génu BRAF) a kinázy, nachádza na povrchu buniek (SÚPRAVA, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 a PDGFR- ß). Predpokladá sa,, že niektoré z týchto kinázy zapojených do signalizácie systémov nádorových buniek, v procese angiogenézy a Apoptóza. Sorafenib potláča rast nádorov v karcinóm pečeňových a obličkových buniek rakoviny u ľudí.
Farmakokinetika
Po podaní sorafenib tablety, jeho priemerná relatívna biologická dostupnosť 38-49%. Polčas sorafenibu je približne 25-48 hodiny. Dostávali opakované dávky sorafenibu pre 7 dní, viedlo k -7 2,5 x zvýšenie akumulácie v porovnaní s užívanie jednorazovej dávky.
Rovnovážnej koncentrácie sorafenibu v plazme dosiahne 7 dní, pomer maximálne/minimálne koncentrácie je menej než 2.
Absorpcia a distribúcia
Maximálne koncentrácie (FROMmax) sorafenibu v plazme dosiahne po cca. 3 hodín po požití. Keď sa užíva spolu s jedlom s miernym obsahom tuku, biologická biologickej dostupnosti sorafenibu blízka jedle. Keď sa podával s jedlom s vysokým obsahom tuku sa kyselina ibandrónová približne 29 % v porovnaní s vstupné drogy na prázdny žalúdok. Pri vymenúvaní perorálnych dávkach, presahujúca 400 mg 2 raz denne, médium smax a plocha pod krivkou "koncentrácia-čas" (AUC) zvyšovať v pomere k.
Pripojenie proteínu – 99.5 %.
Metabolizmus a vylučovanie
Metabolizmus sorafenibu sa podáva, hlavne, v pečeni oxidáciou, izofermentom sprostredkovaný CYP3A4, ako aj glukuronirovania, sprostredkované UGT1A9. Konjugáty sorafenibu sa členia v zažívacom trakte kvôli bakteriálnej aktivity glukuronidázový, reabsorbirovat'sja nekon'jugirovannomu liečivých prostriedkov, ktorý umožňuje. Súčasné použitie neomycín ovplyvňuje tento proces, zníženie priemerného biologickej dostupnosti sorafenibu na 54 %.
Keď dosiahne rovnováhu pri sorafenibu predstavovali približne 70-85 %. Identifikované 8 metabolity sorafenibu, 5 z nich zistené v plazme. Hlavný cirkulujúci metabolit v plazme sorafenibu – pyridín N-oxid, má invitro aktivitu, podobné aktivity sorafenibu, je približne 9-16%.
Akonáhle vnútri dávky 100 mg sorafenibu v podobe roztoku na 14 zobrazených dní 96% od pripísaných dávky, 77% vylučujú stolicou, 19% – s močom vo forme glukuronidov. Nemodifikovanej sorafenibu, v množstve 51% od pripísaných dávky, definované v Calais.
Farmakokinetika u špeciálnych populácií
Analýza demografických údajov naznačuje, že, korekčné dávkovanie v závislosti na vek alebo pohlavie nie je potrebné.
Deti
Chýbajú údaje o farmakokinetike drog u detí.
Zlyhanie obličiek
Farmakokinetiku sorafenibu študoval po užití jednej dávky 400 mg u pacientov s normálnou funkciou obličiek a u pacientov so svetlom (klírensu kreatinínu (CC) 50-80 mL/min.), srednetjazhelym (KK od 30 na < 50 mL/min.) a ťažkých (CC < 30 mL/min.) zníženie funkcie obličiek, nie vyžadujúce dialýzu. Vplyv zníženia funkcie obličiek na farmakokinetiku sorafenibu sa nezistil. Pre pacientov so svetlom, srednetjazhelym alebo heavy poklesu funkcie obličiek, nie, niekedy vyžadujúce hemodialýzu, musieť znížiť dávkovanie neexistuje.
Zlyhanie pečene
Sorafenib sa zobrazí, hlavne, pečeň. U pacientov s miernou (Trieda a klasifikácie Childa-) alebo stredne (triedy v Childova-Pughova klasifikácia) Porušenie pečene, Farmakokinetické parametre sorafenibu boli rovnaké, u pacientov s normálnou funkciou pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (triedy s Childova-Pughova klasifikácia) nie je známa Farmakokinetika sorafenibu.
Svedectvo
- Metastatického karcinómu obličiek.
- Hepatocelulárny karcinóm.
Kontraindikácie
- Precitlivenosť na sorafenibu alebo akúkoľvek inú zložku lieku.
- Obdobie tehotenstva a dojčenia.
- Detstvo (Účinnosť a bezpečnosť nebola stanovená).
Opatrne:
- Keď kožné choroby,
- s hypertenziou,
- s zvýšené krvácanie alebo porucha krvácania,
- pri nestabilnej angíne pectoris,
- dochádza k infarktu myokardu,
- Keď liečba irinotekanom a spolu s docetaxelom.
Dávkovanie a správa
Odporúčaná denná dávka sorafenibu je 800 mg (4 pre tablety 200 mg). Dávka je predpísaná v dvoch krokoch (2 tablety 2 raz denne), alebo medzi jedlami, alebo spolu s jedlom, obsahujúce nízke alebo mierne množstvo tuku. Tabletky s, sa pohárom vody. V liečbe sa pokračuje, kým, tak dlho, ako klinickú účinnosť lieku alebo k vzniku neprijateľnej toxicity. Rozvoj potenciálnych nežiaducich reakcií na lieky môžu vyžadovať prerušenie alebo zníženie dávky sorafenibu. Ak je potrebné dávka sorafenibu môže byť znížená na 400 mg 1 raz denne.
Odporúčania na zníženie dávky sorafenibu v rozvoji dermálna toxicita:
| Stupeň kožnej toxicity | Epizódy | Odporúčania na úpravu dávky sorafenibu |
| 1-I stupeň: stuhnutosť, dyzestézia, parestézia, Bezbolestný opuch, Erytém alebo nepríjemné pocity v rukách a nohách, ktoré nenarúšajú bežnej činnosti pacienta | Akýkoľvek účet | Liečba pokračuje pomocou lokálna symptomatická liečba. |
| 2-I stupeň: Erytém a opuch rúk alebo nôh, sprevádzané bolesťou, a/alebo pocit nepohodlia, limit normálnej činnosti pacienta. | Prvý výskyt | Liečba pokračuje, pomocou znížené dávkovania Neksavara (400 mg/deň 28 dní) a pomocou lokálna symptomatická liečba. Pri absencii zlepšenie v rámci 7 dní – cm. nižšie. Ak sa po znížení dávky toxicity úrovne výnosov 0-1 stupeň, cez 28 dňoch dávku zvýšiť na plnú dávku sorafenibu. |
| Pri absencii zníženia Intenzita kožné príznaky v pre 7 dní | Pozastaviť Neksavarom terapia 7 alebo viac dní (kým kožnej toxicity nie je v doku alebo jeho intenzita klesá na 1 stupeň toxicity). Pri pokračovaní liečby znížiť dávku na Neksavara 400 mg/deň a každý deň. | |
| 2-Ach alebo 3-rd Epizóda rozvoja koža toxicita | Pozastaviť Neksavarom terapia 7 alebo viac dní (kým kožnej toxicity nie je v doku alebo jeho intenzita klesá na 1 stupeň toxicity). Keď budete pokračovať terapia – znížiť dávku na Neksavara 400 mg/deň denne. | |
| Ak narazíte na koža toxicity u 4-krát | Neksavarom liečba sa má ukončiť. Rozhodnutie o zastavení liečby sorafenibom sa musí zakladať na klinického stavu pacienta a jeho predvoľby. | |
| 3-I stupeň: vlhké olupovanie, vredy, pľuzgiere alebo vyjadrené bolesť rúk alebo nôh, alebo nepríjemný pocit, nepozvoljajushhie pacienta, aby vykonať svoiprofessional'nye ciel alebo službu sami | Keď ste prvý výskyt | Pozastaviť Neksavarom terapia 7 alebo viac dní (kým kožnej toxicity nie je v doku alebo jeho intenzita klesá na 1 stupeň toxicity). Okamžite vymenovať lokálna symptomatická liečba. Na životopis terapia znížiť dávku na Neksavara 400 mg/deň denne. Ak sa po znížení dávky toxicity Vráti 0-1 stupeň, cez 28 dňoch dávku zvýšiť na plnú dávku sorafenibu |
| Pri 2 Ohm Epizóda | Pozastaviť Neksavarom terapia 7 alebo viac dní (kým kožnej toxicity nie je v doku alebo jeho intenzita klesá na 1 stupeň toxicity). Okamžite vymenovať lokálna symptomatická liečba. Pri pokračovaní liečby znížiť dávku na Neksavara 400 mg/deň denne. | |
| Pri 3-EM Epizóda | Neksavarom liečba sa má ukončiť. Rozhodnutia zrušiť liečba sorafenibom vychádzať klinického stavu pacienta a jeho predvoľby. |
Osobitné skupiny pacientov
Deti
Bezpečnosť a účinnosť sorafenibu priradenia detí má nebola stanovená.
Úprava dávky, V závislosti od veku pacienta (senior 65 leta), pohlavie alebo telesná hmotnosť, nie je požadované.
Znížená funkcia pečene
Pacientov s znížená funkcia pečene a tried a Childova-Pughova klasifikácia dávkovania sa nevyžaduje. Liečba sorafenibom pacientov s znížená funkcia pečene triedy s Childova-Pughova klasifikácia nie je známy.
Znížená funkcia obličiek
Pacienti so svetlom, stredných a ťažkých ľudskej obličky (bez dialýzy) vyžadovať nižšia dávka sorafenibu. Použití sorafenibu v liečbe pacientov, hemodialýzy, študoval. U pacientov s rizikom ľudskej obličky musia sledovať rovnováhu vodno-elektrolitny.
Vedľajší efekt
Nežiaduce príhody uvedené nižšie, vyznačené v aplikácii Neksavara, rozdelených podľa frekvencie výskytu, v súlade s nasledujúcim odstupňovaním: Často (?1/10), často (z >= 1/100 <1/10) zriedka (z >= 1/1000 na <1/100).
Z hematopoetického systému: veľmi často-lymfopénia; často leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia.
Kardiovaskulárny systém: veľmi často-krvácanie (vrátane krvácania z gastro-kishechnogotrakta, dýchacích ciest a krvácanie do mozgu), zvýšený krvný tlak; často kongestívne srdcové zlyhanie, "príliv" krvi na osobu, zriedka hypertonické Kriz, myokardiálna ischémia alebo infarkt myokardu.
Dýchací systém: často zachrípnutie; zriedka-CSF, fenomén, Podobne ako intersticial'nymi choroba pľúc (pneumonitída, Radiačná pneumonitída, syndróm akútnej respiračnej tiesne, intersticiálna pneumónia, definované signes pneumonit, pneumónia).
Zo strany kože a kožných prívesky: veľmi často-kožná vyrážka, alopécia, palmoplantárnej eritrodizesteziya, эritema, svrbenie; často, exfoliativei dermatitída, akné, xerózy, lúpanie kože; zriedka folikulitída, ekzém, multiformný erytém, keratoakantoma/spinocelulárny karcinóm kože, Stevens-Johnsonov syndróm.
Na časti tráviacej sústavy: veľmi často-hnačka, nevoľnosť, vracanie, žalúdočné ťažkosti; často stomatitída, sucho v ústach, glossodynia, dyspepsia, dysfágia, anorexia, zápcha; zriedka refluxnej, zápal žalúdka, pankreatitída, CPMSR tráviaceho traktu, zvýšenej hladiny bilirubínu (vrátane žltačka), cholecystitída, kholangit.
Z nervovej sústavy: často periférna senzorická neuropatia; reverzibilná jencefalopaticheskij syndróm.
Duševné poruchy: často, depresia.
Sluchový systém: často, tinnitus
Na strane pohybového aparátu: často artralgia, myalgia.
Strane urogenitálneho aparátu: zlyhanie obličiek často.
Reprodukčné funkcie: často erektilnej dysfunkcie; zriedka gynekomastia.
Na strane endokrinného systému: zriedka hypotyreóza, hypertyreóza.
Na strane imunitného systému: zriedka-reakcie precitlivenosti (vrátane kožných reakcií a žihľavky).
Porušovanie laboratórnych parametrov: veľmi často-hypofosfatémiu, zvýšené hladiny lipázy a amylázy;
často tranzithornoe rastúci transaminaz (IS, GOLD);
zriedka dehydratácia, giponatriemiya, tranzithornoe hladinou alkalickej fosfatázy, odchýlka od normálnej hodnoty medzinárodnú normalizáciu vzťahov (INR) a protrombínového.
Ostatné: veľmi často únava, syndróm bolesti rôzneho lokalizácia (vrátane bolesti v ústnej dutine, bolesť v bruchu, v oblasti nádorovej bolesti, bolesť hlavy, bolesti v končatinách); často únava, príznaky podobné chrípke, horúčka, strata váhy; zriedka – pristúpení sekundárnej infekcie.
okrem toho, počas klinických štúdií Neksavara zriedkavo hlásené po medicínsky významné nežiaduce udalosti: tranzitornaya ishemicheskaya útok, arytmia, tromboembolizmus. Pre tieto nežiaduce javy sa nepotvrdila súvislosť s použitím Neksavara.
Randomizovanej kontrolovanej štúdii, určené na porovnanie bezpečnosti a účinnosti carboplatina a paklitaxelom v kombinácii s alebo bez sorafenibom v pacientov s rakovinou pľúc bez (NSCLC) štádium IIIB a IV, predtým nedostávali chemoterapiu, Bol zastavený na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie dát, že štúdia nespĺňa jeho primárnym konečným cieľom – zvýšenie celkového prežívania. Nežiaduce účinky, označené štúdie, vo všeobecnosti v súlade so známym bezpečnostným profilom sorafenibu, carboplatina a paklitaxelom. Ale, v skupine pacientov so skvamóznym karcinómom pľúc, zaobchádzať s karboplatinou a paklitaxelom v kombinácii so sorafenibom, bol poznačený vyššia mortalita v porovnaní s pacientmi, dostávajú len karboplatinou a paklitaxelom (pomer rizika 1.81, 95 %; interval spoľahlivosti 1.19-2.74). Určenie príčiny tohto javu boli identifikované.
Nadmerná dávka
V prípade predávkovania môže zvýšiť vyššie uvedené nežiaduce udalosti, najmä hnačka a kožné reakcie. Liečba symptomatická. Protilátku proti sorafenibu neznáme.
Liekové interakcie
Induktory CYP3A4: Prípravy, indukujú aktivitu CYP3A4 (napr, rifampicín, fenytoín, Karbamazepín, fenobarbital, dexametazón a prípravky, s extraktom z byliny ľubovník bodkovaný) môžu zvýšiť metabolizmus sorafenibu a, tak, znižujú jeho koncentráciu v tele.
Inhibítory CYP3A4: Klinickej interakčnej sorafenibu s zitohroma inhibítormi CYP3A4 je nepravdepodobné, že.
Substráty CYP2C9: Simultánny príjem sorafenibom a warfarínom neviedlo k zmene priemerný protrombínového času a medzinárodnú normalizáciu vzťahov (INR) v porovnaní s placebom. Avšak, odporúčame pravidelné stanovenie INR u všetkých pacientov, prijímanie zmiešané terapie warfarínom a sorafenibom.
Substráty špecifické izoenzýmov cytochrómu P450 skupiny: sorafenib inhibuje, ani, Ani indukuje ovplyvňuje izoenzým cytochrómu P450 skupiny.
Kombinácii s inými protivoopujolevami liekmi: sorafenib neovplyvňuje farmakokinetiku gevetabina a oxaliplatinou. Simultánne vymenovanie sorafenib a doxorubicínu vedie zvýšiť maximálna plazmatická koncentrácia (IGC) doxorubicínom u 21%. Spolu s vymenovaním sorafenib a irinotekana, aktívny metabolit SN-38, ktorý je ďalej metabolizovaný zahŕňajúce UGT1A1, IASC SN-38 na 67-120% a zvýšenie IPC v irinotekana 26-42 %. Klinický význam observačných údajov nie je známe. Súčasnej aplikácie docetaksela (podľa 75 alebo 100 mg / m2 Raz cez každú 21 deň) a sorafenibu (200 alebo 400 mg 2 niekoľkokrát denne s 2 podľa 19 deň 21-dňového cyklu) s 3-dňových intervaloch pred a po vymenovanie docetaksela sprevádzal nárast AUC a CMax docetaksela, resp. v 36-80 % a 16-32 %. Spolu s vymenovaním sorafenib a docetaksela Buďte opatrní.
Neomycín
Súčasné použitie neomycín, -nesystémové antibakteriálny liek, použité eradikáciu mikroflóru tráviaceho traktu, vplyv na enterogepaticescuu obehu sorafenibu, výsledný pokles expozícia sorafenibu. U zdravých dobrovoľníkov, prijatej počas 5 dní neomycín, Priemerná biologická dostupnosť sorafenibu znížila na 54%. Klinický význam týchto údajov nie je známe. Vplyvom iných antibiotík študoval, ale bude, pravdepodobne, závisieť od schopnosti znížiť aktivitu glukuronidázový.
Upozornenie
Liečba sorafenibom pod dohľadom odborníka so skúsenosťami s používaním protirakovinových liekov.
Počas liečby by mala byť pravidelne monitorované sorafenibom periférnej krvi (vrátane leikocitarnuu vzorec a krvných doštičiek).
Najčastejšie nežiaduce reakcie pri prijímaní sorafenibu boli kožné reakcie v oblasti končatín (Syndróm palmárno-plantárnej jeritrodizjestezija) a vyrážky. Vo väčšine prípadov boli 1 a 2 závažnosť a vystavoval, hlavne, počas prvých šiestich týždňov liečby sorafenibom. Na liečbu kože toxické reakcie možno použiť miestne lieky so symptomatickou akcia. Ak potrebujete ukončiť liečbu alebo zmeniť dávky sorafenibu, alebo, v závažných alebo opakovaných prípadoch kožných reakcií, liečby sorafenibom prepísať.
Pacienti, liečených sorafenibom, registrovaný nárast frekvencie artériovej hypertenzie. Arteriálna hypertenzia zvyčajne nosili ľahké alebo stredne, na začiatku liečby a odolať štandardnú liečbu drog antigipertenzivei. Počas liečby sorafenibom by mali pravidelne sledovať krvný tlak a upraviť jej zvýšené antihypertenzívnej liečby. V prípade závažnej alebo odolné hypertenzie alebo kedy PND krizov, Napriek primeranej antihypertenzívnej liečby, zvážiť ukončenie liečby sorafenibom.
Sorafenib môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Ťažké krvácanie sú zriedkavé. Keď vidíte akékoľvek krvácanie, vyžadujúce lekársky zásah, zvážiť prerušenie liečby sorafenibom.
Spoločné vymenovanie warfarín a sorafenib u niektorých pacientov boli zriedkavé epizódy krvácania alebo zvýšiť medzinárodnú normalizáciu vzťahov (INR). Spoločné vymenovanie warfarín a sorafenibu potrebuje pravidelné stanovenie protrombínový čas, INR, klinické príznaky krvácania.
V prípade chirurgických výkonov odporúča dočasné pozastavenie liečby sorafenibom preventívne položiek. Klinických pozorovaní, obnovenie dostávali sorafenibom po chirurgických zákrokoch, veľmi zriedkavé. Preto, rozhodnutie o obnovení liečby sorafenibom po chirurgických zákrokoch vychádzať klinické hodnotenie primeranosti hojenie rán.
Kedy treba dočasne alebo trvale ukončiť liečba sorafenibom výskyt ischémia alebo infarkt myokardu. CPMSR z tráviaceho traktu sa vyskytuje zriedkavo a popísané menej ako 1% Pacienti, liečených sorafenibom. V niektorých prípadoch sa tieto udalosti neboli prepojené na nádory v brušnej dutine. V prípade gastrointestinálna perforácia
liečba sorafenibom ciest by sa mala zrušiť.
Neexistujú žiadne údaje o liečbe sorafenibom pacientov s ťažkou pečeňovou dysfunkciou (triedy s Childova-Pughova klasifikácia). Keďže sorafenib sa zdá, hlavne, pečeň, u pacientov s ťažkou pečeňovou dysfunkciou, liek sa môže zvýšiť.
Buďte na pozore pred vymenovať sorafenibu spolu s drogami, ktoré sa metabolizujú/vylučujú prevažne zahŕňajúce UGT1A1 (napr, irinotekan).
Súčasnej aplikácie docetaksela (75 alebo 100 mg/m2) a sorafenibu (200 alebo 400 mg 2 raz denne) s 3-dňových intervaloch pred a po vymenovanie docetaksela sprevádzané zvýšením AUC docetaksela pre 36-80%. Spolu s vymenovaním sorafenib a docetaksela Buďte opatrní.
Súčasné použitie neomycín môže viesť k zníženiu biologickej dostupnosti sorafenibu.
Tehotenstvo, laktácie, vplyv na plodnosť.
Ženy majú vyhnúť gravidite počas liečby sorafenibom. Ženy s konzervované reprodukčnú schopnosť informovať o možných nebezpečenstvách sorafenibu na plod, To zahŕňa vrodené chyby, problém prežitia plodu a embryo toxicity. Počas a po dobu najmenej 2 týždňov po liečbe sorafenibom musí používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.
Nevedno, či je vyhradená pre ženské mlieko sorafenibu. Preto, veľa liekov s materského mlieka a účinok sorafenibu na dojčatá nie sú známe, ženy mali vzdať dojčenie počas liečby sorafenibom.
Neboli vykonané štúdie sorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukazujú reprodukčnú toxicitu sorafenibu, vrátane schopnosť látky spôsobiť malformácie. Pri pokusoch na potkanoch ukazuje, že sorafenib a prenikajú cez placentu. Očakávaný, sorafenib potláča angiogenézy u plodov. Zvieratá sa vyjadrili, že sorafenib mlieka a/alebo jeho metabolity.
