Pemetrexed

Keď ATH:
L01BA04

Charakteristický.

Protinádorové činidlo, Antimetabolite.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Molekulová hmotnosť 597,49.

Pharmacological akcie.
Protinádorové.

Aplikácia.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Non-malá bunka rakovina pľúc (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 čiary.

Kontraindikácie.

Precitlivenosť.

Porucha funkcie obličiek (Cl kreatinínu <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), detstva (Účinnosť a bezpečnosť nebola stanovená).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. V prípade použitia v tehotenstve a pri plánovanom tehotenstve musí informovať pacienta o potenciálnom riziku pre plod. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategória akcie za následok FDA - D. (Existujú dôkazy o riziko nežiaducich účinkov liekov na ľudský plod, získané vo výskume alebo praxi, Avšak, potenciálne prínosy, spojená s drogami v tehotenstve, môžu byť dôvodom jeho použitie, aj cez možné riziko, ak je potrebný liek život ohrozujúce situácie alebo závažným ochorením, keď bezpečnejšie látky by nemali byť používané, alebo sú neúčinné.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) alebo 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) na 0,2 mg / kg (o 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (o 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Nevedno, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, dojčené, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Vedľajšie účinky, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, sú uvedené v tabuľke 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Nižšie uvedená tabuľka ukazuje, nepriaznivé účinky, которые встречались по крайней мере у 5% Pacienti, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (zlyhanie obličiek, infekcie). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Vedľajšie účinky, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normálne 0 21 False false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normálne 0 21 False false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

V tabuľke 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 a 4 závažnosť) Pacienti, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Stôl 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний
Normálne 0 21 False false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Normálne 0 21 False false false UK X-NONE X-NONE MicrosoftInternetExplorer4

Vedľajšie účinky, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), bolesť na hrudi (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Pacienti starší 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropénia, trombocytopénia. У пациентов мужского пола чаще (24%), než u žien (16%) отмечалась сыпь.

Spolupráca.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro show, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg každý 6 žiadna) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 raz denne) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 počas 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dni pred, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Nadmerná dávka.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Príznaky: útlm kostnej drene (neutropénia, trombocytopénia a anémia), pristúpení sekundárnej infekcie, hnačka, zápal slizníc, kožná vyrážka.

Liečba: symptomatický, vr. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Dávkovanie a správa.

B / pokles, počas 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoterapia): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 buniek / mm³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ zaviedla 75% z predchádzajúcej dávky (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 buniek / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% z predchádzajúcej dávky (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% z predchádzajúcej dávky (оба ЛС); hnačka, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% z predchádzajúcej dávky (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% z predchádzajúcej dávky (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Bezpečnostné opatrenia.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, priemerný 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, vr. neutropénia, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 stupňov.

Kortikosteroidy. Pacienti, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. V klinických štúdií ukazujú,, что назначение дексаметазона (или аналога) perorálnej dávke 4 mg 2 dvakrát denne po dobu 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Porucha funkcie obličiek. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. S klírensom kreatinínu <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (klírensu kreatinínu 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (cm. "Vedľajšie účinky"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Dávkovanie a spôsob podávania").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.