Paliperidone

Keď ATH: N05AX13

Farmakologický účinok

Farmakologický účinok – antipsychotiká (anxiolytikum).

Dopaminovykh paliperidone-antagonista receptorov D2 centrálne akcie, má tiež vysoký antagonizmus serotonínového 5-HT2 receptora. Okrem, paliperidón je α1 antagonista- a a2-adrenergné receptory a histamínové H1 receptory. Paliperidón nemá afinitu k cholinergným receptorom, muskarínový, ako aj β1- a β2-adrenoreceptoram. Farmakologická aktivita (+)- a (-) -enantioméry paliperidónu sú rovnaké z kvalitatívneho aj kvantitatívneho hľadiska.

Antipsychotický účinok je spôsobený blokádou dopamínových D2 receptorov mezolimbického a mezokortikálneho systému.. To spôsobuje minimálnu potlačenie činnosti motora a v menšej miere indukuje katalepsiu, ako klasické antipsychotiká (neuroleptiká).

Vyvážený centrálny antagonizmus na serotonín a dopamín môže znížiť sklon k extrapyramídovým vedľajším účinkom a zvýšiť terapeutický účinok lieku, vrátane negatívnych a produktívnych príznakov schizofrénie.

Paliperidón ovplyvňuje spánkové vzorce: skracuje dobu latencie pred zaspaním, znižuje počet prebudení po zaspaní, zvyšuje celkovú dobu spánku, predlžuje čas spánku a zlepšuje index kvality spánku. Má antiemetický účinok, môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie prolaktínu v krvnej plazme.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti paliperidónu po perorálnom podaní sú úmerné dávke užitej v odporúčanom terapeutickom rozmedzí (3-12 mg 1 Čas / deň).

Vstrebávanie

Plazmatické koncentrácie paliperidónu sa po užití jednej dávky lieku ustavične zvyšovali., a Cmax sa dosiahla po 24 žiadna. Charakteristiky uvoľňovania liečivej látky z Invegy poskytli menšie výkyvy v maximálnych a minimálnych koncentráciách paliperidónu, než, ktoré sa pozorujú pri použití konvenčných dávkových foriem.

Po užití tabliet paliperidónu nastáva vzájomná premena (+)- a (-)-enantiomérov, a pomer AUC(+)/AUC(-) v stacionárnom stave je približne 1,6. Absolútna biologická dostupnosť paliperidónu po perorálnom podaní je 28%. Po podaní jednej dávky 15 mg paliperidónu vo forme tablety s predĺženým uvoľňovaním spolu s mastným vysokokalorickým jedlom sa zvýšili Cmax a AUC, priemerný, na 42-60% a 46-54% v porovnaní s rovnakými ukazovateľmi, keď sa užije tableta na prázdny žalúdok. Tak, prítomnosť alebo neprítomnosť potravy v žalúdku počas príjmu môže meniť koncentrácie paliperidónu v plazme paliperidónu.

Rozdelenie

Väčšina pacientov dosiahne po paliperidónu Css 4-5 deň dávkovanie 1 Čas / deň.

Paliperidón je rýchlo distribuovaný v tkanivách a telesných tekutinách. Кажущийся CEO – 487 l. Väzba na plazmatické bielkoviny je 74%. Paliperidón sa viaže prednostne na α1-kyslý glykoproteín a albumín.

Metabolizmus a vylučovanie

Existujú štyri spôsoby, ako in vivo metabolizmu paliperidónu, žiadny z nich pokrýva viac ako 6,5% dávka: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a štiepenie benzizoxazolu. Štúdie in vitro preukázali,, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 môžu hrať úlohu v metabolizme paliperidónu, však dôkaz, že, že hrajú významnú úlohu v metabolizme paliperidónu in vivo, sa nepodarilo získať. Napriek, že v bežnej populácii sa metabolická rýchlosť substrátov CYP2D6 významne líši, Populačné farmakokinetické štúdie neodhalili významné rozdiely v zjavnom klírense paliperidónu po podaní lieku medzi rýchlymi a pomalými metabolizátormi substrátov CYP2D6.. Ukázali sa štúdie in vitro využívajúce mikrozomálne prípravky heterológnych systémov, čo izoenzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A5 sa nezúčastňujú metabolizmu paliperidónu. Cez 1 týždeň po užití jednej štandardnej tablety, ktorý obsahoval 1 mg paliperidónu, 59% dávka sa vylúčila v nezmenenej forme močom. To naznačuje, že, že paliperidón nie je extenzívne metabolizovaný v pečeni. O 80% účinná látka bola nájdená v moči a približne 11% – Calais. Konečný T1/2 paliperidónu je približne 23 žiadna.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pacienti s poškodenou funkciou pečene nemusia znižovať dávku paliperidónu, pretože ten nie je extenzívne metabolizovaný v pečeni. Výskum, ktoré zahŕňali pacientov so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Trieda B pre Child-Pugh), nájdených, že u týchto pacientov boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých ľudí.

U pacientov so stredne ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek sa má dávka paliperidónu znížiť. Vylučovanie paliperidónu sa študovalo u pacientov s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek. Bolo zistené,, že eliminácia paliperidónu klesala s klesajúcou CC. Celkový klírens paliperidónu sa znížil o 32% u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (KK od 50 na 80 ml / min), na 64% u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (KK od 30 na menej 50 ml / min) a 71% u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (CC menšie ako 30 ml / min). Priemerný konečný T1/2 paliperidónu bol 24, 40 a 51 h u pacientov s pľúcami, stredne ťažká a ťažká porucha funkcie obličiek. U ľudí s normálnou funkciou obličiek (QC viac 80 ml / min) tento údaj bol 23 žiadna.

Neodporúča sa meniť dávku paliperidónu v závislosti od veku pacienta. Výsledky farmakokinetickej štúdie, na ktorej sa zúčastnili starší pacienti (vek 65 a staršie, n = 26) zobrazené, že zdanlivý klírens paliperidónu v rovnovážnom stave po užití Invegy v tejto skupine bol 20% nižšie, ako u dospelých pacientov (18-45 rokov, n = 28). V rovnakom čase, po úprave s vekom súvisiacim poklesom CC, populačná analýza neodhalila vplyv veku pacientov so schizofréniou na farmakokinetiku paliperidónu.

Nie je potrebné meniť dávku paliperidónu v závislosti od rasy pacienta. Populačná analýza neodhalila vplyv rasy na farmakokinetiku paliperidónu po užití lieku.

Odporúčané dávky paliperidónu sú rovnaké pre mužov a ženy..

Zjavný klírens paliperidónu po užití lieku u žien je približne 19% nižšie, ako muži. Tento rozdiel je spôsobený hlavne rozdielmi v chudej telesnej hmotnosti a BMR medzi mužmi a ženami., od populačných štúdií, po úprave na chudú telesnú hmotu a QC, neodhalili klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike paliperidónu u mužov a žien, užívanie lieku.

Farmakokinetické vlastnosti paliperidónu po perorálnom podaní sú úmerné dávke užitej v odporúčanom terapeutickom rozmedzí (3-12 mg 1 Čas / deň).

Odporúčané dávky paliperidónu sú rovnaké pre mužov a ženy..

U fajčiarov sa neodporúča meniť dávku paliperidónu. Ukázali sa štúdie in vitro s použitím ľudských pečeňových enzýmov, že paliperidón nie je substrátom CYP1A2, a preto by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Podľa výsledkov štúdií in vitro, populačné štúdie nezistili žiadne rozdiely vo farmakokinetike paliperidónu medzi fajčiarmi a nefajčiarmi.

Indikácia

Schizofrénie (vr. exacerbácia).

Prevencia exacerbácií schizofrénie.

Dávkovanie a správa

Paliperidón je určený na perorálne podanie..

Odporúčaná dávka je 6 mg 1 Čas / deň, ráno, bez ohľadu na jedlo. Postupné zvyšovanie počiatočnej dávky nie je potrebné. U niektorých pacientov sú účinné nižšie alebo vyššie dávky v odporúčanom rozsahu 3-12 mg. 1 Čas / deň. Tablety sa prehĺtajú celé, s nejakou tekutinou, nemôžu sa žuť, nakrájame na kúsky alebo pomelieme.

Pre pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (QC viac 50 ml / min, ale menej 80 ml / min)

Odporúčaná dávka je 6 mg 1 Čas / deň. Pre pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (CC menšie ako 50 ml / min) odporúčaná dávka lieku je 3 mg 1 Čas / deň. Zmeňte dávku, ak je to indikované, po opätovnom zhodnotení stavu pacienta.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Nevyžaduje sa zníženie dávky.

Pre starších pacientov s normálnou funkciou obličiek (QC viac 80 ml / min)

Odporúčajú sa rovnaké dávky, ako u dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek. V rovnakom čase, u starších pacientov môže byť funkcia obličiek znížená, a v tomto prípade by sa dávka liečiva mala zvoliť v súlade s funkciou obličiek u konkrétneho pacienta.

Neodporúča sa meniť dávku paliperidónu v závislosti od pohlavia, veku a od závislosti od fajčenia.

Žiadosť o porušenie funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie pečene nevyžadujú zníženie dávky..

Žiadosť o porušenie funkcie obličiek

Pre pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (CC menšie ako 50 ml / min) odporúčaná dávka lieku je 3 mg 1 Čas / deň.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na paliperidón.

Tehotenstvo a dojčenie

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti používania paliperidónu počas gravidity u žien a jeho účinku na vnútromaternicový vývoj plodu.. Liek sa nemá predpisovať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je z klinického hľadiska nevyhnutné. Účinok paliperidónu na pôrod u žien nie je známy..

Užívanie antipsychotík v treťom trimestri tehotenstva sprevádzali reverzibilné extrapyramídové príznaky u novorodencov..

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka, preto sa liek nemá podávať počas laktácie.

Vedľajší efekt

Najčastejšie vedľajšie účinky

Bolesť hlavy, tachykardia, akatízia, sinus tachykardia, extrapyramídové príznaky, ospalosť, závrat, sedácia, tremor, arteriálnej hypertenzie, dystónia, ortostatická hypotenzia, sucho v ústach.

Vedľajšie účinky spojené s dávkou

Priberanie na váhe, bolesť hlavy, hyperptyalism, vracanie, dyskinéza, akatízia, dystónia, extrapyramídové príznaky, arteriálnej hypertenzie, parkinsonizm.

Frekvencia nasledujúcich vedľajších účinkov:

Často (viac 10 %).

Často (viac 1 % menej 10 %).

Niekedy (viac 0,1 % menej 1 %).

Zriedka (viac 0,01 % menej 0,1 %)

Zriedka (menej 0,01 %).

Z centrálneho a periférneho nervového systému,

Veľmi časté - bolesť hlavy.

Často – akatízia, závrat, dystónia, extrapyramídové príznaky, arteriálnej hypertenzie, parkinsonizm, sedácia, ospalosť, tremor.

Niekedy posturálne závraty, dyskinéza, veľký epileptický záchvat, mdloby, nočné mory.

Na strane orgánu zorného

Niekedy - nedobrovoľné otáčanie očnej gule.

Kardiovaskulárny systém

Často - sínusová tachykardia, tachykardia, AV блокада Aj степени, ramienka blok, ortostatická hypotenzia.

Niekedy bradykardia, tlkot srdca, sínusová arytmia, gipotenziya, išemiâ, Zmeny na EKG.

Zo zažívacieho systému

Často - bolesť v hornej časti brucha, sucho v ústach, hyperptyalism, vracanie.

Na strane pohybového aparátu

Niekedy stuhnutosť svalov.

Reprodukčný systém

Niekedy amenorea, galaktorea, výtok z bradaviek, erektilnej dysfunkcie, gynekomastia, zmeny v menštruačnom cykle.

Laboratórne nálezy

Zvýšené hladiny prolaktínu v sére.

Alergické reakcie

Niekedy anafylaktická reakcia.

Ostatné

Často - astenické poruchy.

Niekedy periférny edém, priberanie na váhe.

Liekové interakcie

Paliperidone, pravdepodobne, nevstupuje do klinicky významných farmakokinetických interakcií s liekmi, ktoré sa metabolizujú izoenzýmami systému cytochrómu P450. Ukázali sa štúdie in vitro s použitím ľudských pečeňových mikrozómov, že paliperidón významne neinhibuje biotransformáciu liekov, metabolizované za účasti izoenzýmov cytochrómu P450, vrátane CYP1A4, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Preto nie je dôvod predpokladať, že paliperidón bude inhibovať klinicky významný klírens liečiva, ktoré sa metabolizujú uvedenými enzýmami. Okrem, paliperidón, pravdepodobne, neindukuje enzýmy.

V terapeutických koncentráciách paliperidón neinhibuje P-glykoproteín., a preto nie je schopný klinicky významne inhibovať transport iných prípravkov P-glykoproteínu..

Vzhľadom na skutočnosť, že paliperidón účinkuje primárne na centrálny nervový systém, musí sa používať opatrne v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a s etanolom.

Paliperidón môže neutralizovať účinky levodopy a iných agonistov dopamínu. Vzhľadom na schopnosť paliperidónu spôsobiť ortostatickú hypotenziu sa môže vyskytnúť aditívny účinok pri súčasnom užívaní lieku s inými liekmi., spôsobujú ortostatickú hypotenziu.

Paliperidón nie je substrátom pre izoenzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2S9, CYP2C19 a CYP3A5. To naznačuje nízku pravdepodobnosť jeho interakcie s inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.. Štúdie in vitro odhalili minimálnu účasť izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 na metabolizme paliperidónu, Avšak,, žiadny dôkaz, že tieto izoenzýmy hrajú významnú úlohu v metabolizme paliperidónu in vitro alebo in vivo.

Paliperidone, čo je katión pri fyziologických hodnotách pH, vylučujú sa hlavne nezmenené obličkami; zatiaľ čo asi polovica vylučovania je filtrácia a asi polovica podielu aktívnej sekrécie. Súbežné podávanie paliperidónu s trimetoprimom, ktorý, ako je známe, inhibuje aktívny renálny transport katiónových liekov, neovplyvnilo farmakokinetiku paliperidónu.

Súbežné používanie paliperidónu a risperidónu nebolo predmetom vedeckých štúdií.. Paliperidón je aktívny metabolit risperidónu, a preto je pri súčasnom použití paliperidónu a risperidónu možné zvýšenie koncentrácie paliperidónu v krvnej plazme.

Bezpečnostné opatrenia

Neirolepticeski malígny syndróm

Známy, že antipsychotické lieky, vrátane paliperidónu, môže spôsobiť neuroleptický malígny syndróm (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalová stuhnutosť, nestabilita funkcie autonómneho nervového systému, útlak vedomia, ako aj zvýšenie sérových koncentrácií kreatínfosfokinázy. Myoglobinúria sa môže vyskytnúť aj u pacientov s NMS. (raʙdomioliz) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia objektívne alebo subjektívne príznaky NNS, je potrebné okamžite vysadiť všetky antipsychotické lieky, vrátane paliperidónu.

Pozdnyaya dyskinéza

Prípravy, ktoré majú vlastnosti antagonistu dopamínového receptora, môže spôsobiť tardívnu dyskinézu, pre ktoré sú charakteristické rytmické mimovoľné pohyby, predovšetkým jazyka a / alebo svalov tváre. Keď sa u pacienta objavia objektívne alebo subjektívne príznaky, čo naznačuje tardívnu dyskinézu, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotických liekov, vrátane paliperidónu.

Hyperglykémia

V klinických štúdiách s paliperidónom boli príležitostne pozorované nežiaduce účinky, súvisiace s metabolizmom glukózy. U pacientov s diabetes mellitus sa odporúča vykonať príslušné sledovanie, a u pacientov, s rizikovými faktormi pre vznik cukrovky.

Ortostatická hypotenzia

Paliperidon má α-blokátorovú aktivitu, a preto môže u niektorých pacientov spôsobiť ortostatickú hypotenziu. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. (napr, srdcové zlyhanie, infarkt myokardu alebo ischémia, vedenie ochorenie srdcového svalu), cerebrovaskulárne ochorenia, a tiež so štátmi, prispieva k hypotenzii (napr, dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče

Rovnako ako iné antipsychotiká, paliperidón sa má u pacientov používať opatrne, s anamnézou záchvatov alebo iných chorôb, zníženie prahu pre vznik záchvatov.

Možnosť gastrointestinálnej obštrukcie

Existujú zriedkavé správy o príznakoch gastrointestinálnej obštrukcie, spojené s príjmom nedeformovateľných liekových foriem s riadeným uvoľňovaním účinnej látky. K takýmto dávkovým formám patrí aj paliperidón, a preto ho možno predpísať iba týmto pacientom, kto dokáže prehltnúť tabletky celé.

Starší pacienti s demenciou

Paliperidón sa neskúmal u starších pacientov s demenciou. Avšak placebom kontrolované štúdie, zahŕňajúcich starších pacientov s demenciou, preukázali zvýšený výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov (mŕtvice a prechodné ischemické záchvaty), vr. fatálne, Pacienti, dostávajúci niektoré atypické antipsychotické lieky, vrátane risperidónu, aripiprazol a olanzapín, v porovnaní s pacientmi, ktorý dostal placebo.

Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami

Je potrebné starostlivo vyhodnotiť možné riziká a potenciálne prínosy predpisovania antipsychotík, vrátane paliperidónu, Pacienti, máte Parkinsonovu chorobu alebo demenciu s Lewyho telieskami, pretože u týchto pacientov môže byť zvýšené riziko vzniku NMS alebo zvýšená citlivosť na antipsychotické lieky, ktorých prejavy zahŕňajú, okrem extrapyramídových príznakov, zmätok, tuposť reakcií a posturálna hypotenzia s častými pádmi.

Priapizmus

Prípravy, schopné blokovať α-adrenergné účinky, môže spôsobiť priapizmus. Priapizmus sa nepozoroval v klinických štúdiách s paliperidónom, paliperidón má však indikovanú farmakologickú aktivitu, preto počas liečby nemožno úplne vylúčiť riziko priapizmu.

Regulácia telesnej teploty

Antipsychotické lieky sa pripisujú tomuto nežiaducemu účinku, ako porušenie schopnosti tela regulovať teplotu. Pri podávaní paliperidónu pacientom s, čo môže zvýšiť telesnú teplotu, ktoré zahŕňajú intenzívnu fyzickú aktivitu, vystavenie vysokým vonkajším teplotám, súčasné užívanie liekov s anticholinergickou aktivitou alebo dehydratáciou.

Antiemetický účinok

Predklinické štúdie preukázali antiemetický účinok paliperidónu. tento efekt, ak sa vyskytuje u ľudí, môže maskovať objektívne a subjektívne príznaky predávkovania niektorými liekmi, ako aj také choroby, ako obštrukcia čriev, Reyov syndróm a mozgový tumor.

Prechod pacientov na liečbu inými antipsychotikami

V súčasnosti nie sú systematicky zhromažďované údaje o prechode pacientov z liečby paliperidónom na liečbu inými antipsychotikami.. Farmakodynamika a farmakokinetika nie sú pre rôzne antipsychotické lieky rovnaké, preto majú lekári pri prechode z jedného antipsychotika na druhé pacienta starostlivo sledovať.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Paliperidón môže zhoršiť schopnosť fungovať, vyžadujúce rýchlu duševnú reakciu, preto by sa pacienti mali dovtedy zdržať vedenia vozidiel a obsluhy strojov, kým sa nestanoví ich individuálna citlivosť na liek.