V drvivej väčšine prípadov, aby liečivá látka (ligand) malo svoj účinok, musí spĺňať špecifické zložky v tele – cieľové receptory, molekulárne štruktúry, zastupujúci sú bielkoviny, menej často nukleové kyseliny, lipidové alebo iné konfigurácie, umiestnené vo vnútri alebo na povrchu buniek, s kým interaguje, spustenie reťazca biochemických a fyzikálno-chemických procesov, čo vedie k určitému účinku.
Existujú dva typy membránových receptorov – iónové kanály a receptory, G proteín spojený. Napríklad, Adetylcholín a podobné lieky sú charakterizované sodíkovým kanálom. Acetylcholín interaguje s kanálovým proteínom, spôsobujúce v ňom konformačné zmeny, ktoré podporujú otvorenie kanála a prenikanie sodíkových iónov do bunky. Tento proces je základom nervovej excitácie. Niektoré lieky, v interakcii s proteínom sodíkového kanála, zabrániť jej otvoreniu, čím blokuje prenos nervového vzruchu.
Takzvaný G proteín sa viaže na vnútornú stranu plazmatickej membrány buniek., ktorý zabezpečuje synchronizáciu procesu liekovej interakcie so súčasnou aktiváciou zodpovedajúcich intracelulárnych cieľových proteínov. Ako ukazuje obrázok, molekula liečiva interaguje s receptorom (P) na vonkajšom povrchu membrány, čo spôsobuje konformačné zmeny v receptorovom proteíne. Vďaka tomu G proteín mení svoju priestorovú štruktúru, migruje v rovine membrány k enzýmom, ktoré sú vo vnútri bunky v neaktívnom stave. Interakcia G proteínu s enzýmami (T) spôsobuje ich aktiváciu (LV/R/T). Noradrenalín, dopamín a iné ligandy špecificky interagujú s receptormi, G-proteín spojený. Treba poznamenať, že acetylcholín môže interagovať nielen s kanálovým proteínom, ale aj s receptormi, G-proteín spojený.
Aby došlo k interakcii medzi ligandom a bioreceptorom, je nevyhnutné, aby sa navzájom dopĺňali, to znamená, že medzi nimi musí byť určitá príbuznosť, alebo afinitu (prispôsobenie veľkosti, priestorová konfigurácia, prítomnosť opačných nábojov atď.. d.). Napríklad, kladný náboj exogénneho ligandu musí zodpovedať zápornému náboju receptora, a nepolárne radikály látky sa môžu viazať na hydrofóbne oblasti receptora.
Medzi fyzikálno-chemické vlastnosti liečivých látok, ovplyvňujúce ich interakciu s receptormi, mala by byť zvýraznená veľkosť molekuly, v závislosti od toho, ktorá látka môže interagovať s celým receptorom alebo s jeho zložkou. Kinetika jeho prieniku cez biologické membrány závisí aj od veľkosti molekuly liečiva.. S rastúcou veľkosťou molekuly sa zvyčajne zvyšuje jej flexibilita a možnosť vytvorenia van der Waalsových väzieb s makromolekulárnym partnerom.. Okrem, Dôležitá je stereochémia molekuly liečiva. Z, V akej izomérnej forme je liek?, závisí od jeho farmakologickej aktivity. A treba mať na pamäti: tým pevnejšia je konformácia molekuly receptora, tým väčší je rozdiel v účinku stereoizomérov.
K interakcii liek-receptor dochádza prostredníctvom medzimolekulových väzieb. Spočiatku je látka priťahovaná k receptoru pomocou elektrostatických síl, a v prítomnosti komplementarity vytvára väzby s receptorom pomocou fyzikálnych a fyzikálno-chemických interakcií (typické pre liečivé látky, ktoré sa z tela vylučujú nezmenené alebo málo zmenené) alebo chemické interakcie (spojené so spojeniami, ktoré v tele prechádzajú chemickými premenami). Najslabšie van der Waalsove sily sa podieľajú na určovaní špecifickosti interakcie lieku s biochemickými reaktívnymi systémami. Vodíkové väzby sa podieľajú na procesoch rozpoznávania a fixácie látok (ligandu) k bioštruktúram. Iónové väzby vznikajú pri, keď liečivé látky obsahujú katiónovú alebo aniónovú skupinu, a opačné štruktúry sa nachádzajú v bioreceptoroch. Iónové väzby sa často vytvárajú v prvých štádiách farmakologickej reakcie medzi látkami a receptormi. V takýchto prípadoch je účinok lieku reverzibilný. Dôležitá je tvorba koordinačných kovalentných väzieb. Za ich účasti dochádza k interakciám alkylačných činidiel s biosubstrátmi, ako aj liečiv a protijedov s kovmi pri tvorbe stabilných chelátových komplexov, napr, unitiol s arzénom alebo thetacín-kalcium s olovom. Účinok takýchto látok je nezvratný.
Okrem, dochádza k hydrofóbnej interakcii. Hoci energia jeho väzieb je malá, interakcia veľkého počtu dlhých alifatických reťazcov vedie k vzniku stabilných systémov. Hydrofóbne interakcie zohrávajú úlohu pri stabilizácii konformácií biopolymérov a tvorbe biologických membrán.
Aminokyselinové zvyšky v molekule proteínového receptora obsahujú polárne a nepolárne skupiny, ktoré podmieňujú vznik polárnych a nepolárnych väzieb medzi nimi a liečivými látkami. Polárne skupiny (-OH, -NH, prevádzkový riaditeľ-, -N3H, =O) poskytnúť vzdelanie, hlavne, iónové a vodíkové väzby. Nepolárne skupiny (vodík, metyl, cyklické radikály atď.) tvoria hydrofóbne väzby s liečivami s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Tak, interakcia liečiv so špecifickými receptormi sa môže uskutočniť v dôsledku rôznych chemických väzieb, majúci nerovnakú silu. Tak, približná sila látok podobných kurare s cholinergnými receptormi pre elektrostatiku (iónový) interakcia predstavuje 5 kcal/mol, iónový dipól - 2-5 kcal/mol, dipól-dipól - 1-3 kcal/mol, vodíkové väzby - 2-5 kcal/mol, van der Waals spojenia - 0,5 kcal/mol, hydrofóbne väzby - 0,7 kcal na CH2-skupina. Pokles pevnosti väzby ako funkcia vzdialenosti medzi atómami pre elektrostatickú interakciu je r-2, ión-dipól - r-3, dipól-dipól - r-4, vodíkové väzby - r-4, van der Waalsove dlhopisy - r-7. Takéto spojenia môžu byť prerušené, ktorý zabezpečuje reverzibilitu účinku liekov. Kovalentné väzby sú silnejšie, ktoré poskytujú dlhodobé a často nezvratné účinky látok, napr, alkylačné protirakovinové lieky. Väčšina liekov sa viaže na receptory reverzibilne. V čom, zvyčajne, povaha spojenia je veľmi zložitá: môže súčasne zahŕňať iónové, dipól-dipól, van der Waals, hydrofóbne a iné typy väzieb, ktorý je do značnej miery určený komplementaritou látky a receptora a, príslušne, stupeň ich vzájomnej blízkosti.
Sila väzby látky na receptory sa označuje ako „afinita“. Látky, pôsobiace na rovnaké receptory, môžu mať k nim rôzne stupne afinity. V tomto prípade môžu látky s vyššou afinitou vytesniť látky s nižšou afinitou zo spojenia s receptormi. Na určenie rovnovážneho stavu medzi „obsadenými“ receptormi (DR), voľné receptory a voľná látka (D) používa sa disociačná konštanta (KD), ktorý je určený nasledujúcim vzorcom:
KD=[D]*[R]/[ DR]
Záporný logaritmus KD (pRD) je indikátorom afinity. Indikátor pD sa často používa na charakterizáciu afinity2, T. to je. záporný logaritmus EC50, (koncentrácia látky, v ktorom vyvoláva účinok, komponent 50% od maximálneho účinku).
Rozmanitosť väzieb chemickej interakcie a ich nerovnaká sila, alebo afinita medzi ligandmi a bioreceptormi sa vysvetľuje zložitou štruktúrou liečiv, obsahujúce radikály rôznej reaktivity a majúce viacrozmerný objemový tvar, ako aj zložitosť interakčných procesov, často prebieha v niekoľkých fázach (fázy): tvorba komplexu liek-receptor; intramolekulárne zoskupenie; disociácia komplexu.
Tak, farmakologický účinok môžu vyvolať len látky s výraznou afinitou k bioreceptoru. Závažnosť účinku závisí od koncentrácie liečivej látky a celkového počtu receptorov.
Ak majú látky dostatočnú vnútornú aktivitu, potom sa nazývajú agonisty. Vnútorná aktivita sa týka schopnosti agonistov spôsobiť biologický účinok zmenou konformácie receptorov, T. to je. schopnosť ligandu aktivovať receptor. Tento jav sa považuje za afinitu komplexu agonista-receptor k meniču, premena vonkajších signálov na vnútorné sa nazýva transdukcia. Základom takýchto procesov je vnútrobunkový prenos signálu, ako kontrakcia svalových vlákien, bunkové delenie, šírenie, diferenciácia atď.. To je teraz stanovená, čo sa týka mnohých látok (гормонам, bioaktívne peptidy, Nucleotidam, steroidy, bioregulátory s nízkou molekulovou hmotnosťou atď.) bunka má špecifické receptory. V dôsledku interakcie týchto látok s týmito špecifickými receptormi sa vytvárajú sekundárni poslovia (sprostredkovateľov), ktoré spúšťajú kaskádu biochemických reakcií.
Existuje koncept"čiastočné agonisty» - liečivé látky, že, väzba na receptory, neposkytujú maximálny účinok. Tento záhadný jav je pravdepodobne vysvetlený neúplným (menšie) závislosť afinity komplexu liek-receptor od prevodníka. Napríklad, čiastočný agonista opiátového receptora nalorfín pôsobí podobne ako úplný agonista opiátového receptora morfín, aj keď slabší ako ten posledný. Zároveň pri spoločnom použití nalorfín oslabuje alebo eliminuje účinky morfínu; najmä, inhibičný účinok morfínu na dýchanie je eliminovaný. Izoprenalín je skutočný agonista, a prenalterol je čiastočný agonista pre β-adrenergné receptory. Podľa teórie receptorov, pravý agonista môže vyvolať maximálnu odozvu, aj keď interaguje len s časťou receptorov.
Špecifické receptory môžu mať rovnaké alebo rôzne väzbové miesta pre agonisty a antagonisty. Možné rôzne väzbové miesta pre rôznych agonistov. V tom prípade, keď agonista a antagonista majú rovnaké väzbové miesta a blokujúci účinok antagonistu na receptor je úplne eliminovaný zvýšením koncentrácie agonistu (dosiahne sa maximálny agonistický účinok), vzťah medzi antagonistom a agonistom sa označuje ako kompetitívny antagonizmus. Ak sú väzbové miesta pre agonistu a antagonistu odlišné, potom je vzťah medzi nimi definovaný ako nekonkurenčný antagonizmus. Indikátor pA sa často používa na charakterizáciu antagonistov2
(záporný logaritmus molárnej koncentrácie antagonistu, pri ktorom sa na dosiahnutie štandardného účinku agonistu musí jeho koncentrácia zdvojnásobiť).V podmienkach celého organizmu spôsobujú agonisty a antagonisty zmeny určitých fyziologických funkcií. Účinok antagonistov je v tomto prípade určený, že interferujú s vplyvom zodpovedajúcich prirodzených ligandov na špecifické receptory (napr, antagonista M-cholinergného receptora atropín interferuje s účinkom ich agonistu acetylcholínu). Zmeny, ktoré priamo súvisia s interakciou látok so špecifickými receptormi, označované termínom „primárna farmakologická reakcia, čo môže byť začiatkom celého radu reakcií, čo vedie k stimulácii alebo inhibícii určitých fyziologických funkcií“.
Zmeny vo funkciách orgánov alebo systémov (napr, zmeny v sile a frekvencii srdcových kontrakcií, tonus hladkého svalstva vnútorných orgánov, sekréty žliaz, BP a ďalšie.), vyvolané drogami, označené ako farmakologické účinky tejto látky. Tak, pre srdcové glykozidy je primárnou farmakologickou reakciou inhibícia transportnej aktivity Na+, Vlákna K-ATP-ázy v myokarde, ktorý sa považuje za možný špecifický receptor pre srdcové glykozidy. V tomto smere je narušený vstup K+ do svalových vlákien a výstup Na+ z vlákien., Zvyšuje sa obsah Ca2+ v cytoplazme, ktorý podporuje interakciu aktínu a myozínu. Výsledkom týchto zmien je zvýšenie sily srdcových kontrakcií, aký je hlavný farmakologický účinok srdcových glykozidov.
Dlhodobé pôsobenie agonistov na špecifické receptory je často sprevádzané znížením ich citlivosti. Ten môže byť spojený so zmenami v receptoroch, zníženie ich počtu (hustota) alebo narušenie procesov, ktoré nasledujú po stimulácii receptorov. Farmakologické účinky agonistov sú zároveň menej výrazné.
Tak, farmakologické účinky väčšiny liekov sú spojené s ich účinkom na zodpovedajúce špecifické receptory.
Látky s vysokou afinitou k bioreceptoru a nízkou vnútornou aktivitou sa nazývajú antagonisty, alebo blokátory, keďže oni, bez spôsobenia zmien v konformácii bioreceptorov, zabrániť interakcii endogénnych a/alebo exogénnych agonistických ligandov s ním. Existujú aj takzvané „sekundárne alebo tiché receptory“, na ktoré sa viažu drogy, ale nemajú žiadny farmakologický účinok. Takéto „tiché“ receptory sú najčastejšie prítomné v proteínoch a krvnej plazme (ale môžu sa nachádzať aj v tkanivách). Spojenie s „tichými“ receptormi vedie k zníženiu koncentrácie voľnej liečivej látky, a teda k zníženiu terapeutického účinku.
Množstvo moderných teórií, vysvetľuje mechanizmus interakcie ligand-receptor, stav samotných receptorov, nedostatok úmernosti medzi počtom obsadených receptorov a konečnou reakciou, zmeny v účinnosti prenosu signálu a existencia rezervných receptorov a čiastočných agonistov atď.. d. tvorili základ pre predstavy o mechanizme účinku zástupcov rôznych skupín liečivých látok. Tieto interakcie sa delia na receptorové interakcie a chemické interakcie.
Mechanizmus interakcie liečiv s bioreceptorom možno znázorniť ako nasledujúci diagram: každý ligand (liečivo alebo fyziologický substrát) sa viaže na špecifické miesto na špecifickom receptore. Aktivované receptory priamo alebo nepriamo regulujú toky iónov (1) a/alebo iné intracelulárne procesy (sekrécia alebo svalová kontrakcia) alebo aktivuje proteínový systém viažuci guanínový nukleotid (G proteíny), čo, podľa poradia, zvyšuje aktiváciu enzýmového systému druhého posla. V cytoplazme funguje niekoľko rôznych druhých poslov, aktivácia rôznych cieľových proteínov, napr. proteín- kináza. Posledne menované pôsobia na špecifické substráty a sprostredkúvajú farmakologický účinok.
Z prezentovaného popisu je zrejmé, že k účinku liečivých látok dochádza prostredníctvom nasledujúcich mechanizmov:
Terapeutický účinok niektorých liečivých látok je spôsobený ich priamym (nie sú spojené so špecifickými receptormi) chemická interakcia s endogénnymi zlúčeninami alebo inými interakčnými mechanizmami (Osmotický tlak, adsorpcie). Takže pre osmotické diuretiká - manitol, močovina - neexistujú žiadne špecifické receptory. Tieto látky zvyšujú osmotický tlak v obličkových tubuloch, v dôsledku toho sa zhoršuje reabsorpcia vody a zvyšuje sa diuréza. Pôsobenie adsorbčných látok nie je spojené so špecifickými receptormi, kyselinotvorné diuretiká.
Antacidá (napr, hydroxidy hliníka alebo horčíka) reagovať s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku produktov so slabo kyslými vlastnosťami. Chelatačné činidlá, spojenie s určitými kovmi, tvoria neaktívne chemické komplexy.
S prehlbovaním poznatkov o štruktúre receptorov a mechanizme možnej farmakodynamickej interakcie liečiv na bunkovej úrovni sa umožnila ich cielená tvorba, ako aj vysvetlenie, Prečo môžu mať liečivé látky podobné účinky?, rôzne, na prvý pohľad, jeho štruktúru. Príkladom tohto javu je estradiol a trans izomér dietylstilbestrolu, syntetický analóg ženského pohlavného hormónu.. Ich štruktúrne molekuly sú rôzne, ale obsahujú funkčné hydroxyskupiny rovnakých vlastností a veľkostí, podobne umiestnené a orientované v priestore, vďaka čomu môžu molekuly týchto látok interagovať s rovnakým receptorom a mať podobné farmakologické účinky.
Metódy, ktorými liečivé látky vyvolávajú určité farmakologické účinky, označené pojmom „mechanizmy účinku“. Tento koncept sa používa na vysvetlenie účinku liečiv na molekulu, orgánových a systémových úrovniach. Napríklad, Mechanizmus účinku anticholínesterázových liečiv na molekulárnej úrovni je redukovaný na blokádu acetylcholínesterázy prostredníctvom interakcie s jej aniónovými a esterázovými centrami.. V rovnakom čase, vysvetľuje mechanizmus hypotenzívneho účinku anticholínesterázových liekov, indikujú bradykardiu a vazodilatáciu ako príčinu tohto účinku, T. to je. zvážiť mechanizmus tohto účinku na úrovni orgánov.
Výskum mechanizmov účinku liečivých látok pokračuje, Navyše, predstavy o mechanizme účinku konkrétnej liečivej látky sa môžu nielen spresniť, keď sa získajú nové údaje, ale aj výrazne zmeniť.
Táto stránka používa súbory cookie a služby na zhromažďovanie technických údajov od návštevníkov s cieľom zabezpečiť výkon a zlepšiť kvalitu služieb.. Pokračovaním v používaní našej stránky, automaticky súhlasíte s používaním týchto technológií.
Read More