Dabigatran эteksilat

Keď ATH:
B01AE07

Farmakologický účinok

Antikoagulanciá. Priamym inhibítorom trombínu. Dabigatranetexilát je prekurzor o malé molekule, nemajú farmakologickú aktivitu. Po príjem rýchlo absorbuje a hydrolýzou, katalyzovanej esterázami, prevedie na dabigatran.

Dabigatran je aktívna, konkurencieschopný, reverzibilné priamym inhibítorom trombínu, a má vplyv hlavne v plazme.

Tak ako trombínu (serinovaya proteáza) Ukazuje sa v koagulačnej kaskáde, fibrinogén na fibrín, inhibícia jeho činnosti zabraňuje tvorbe krvnej zrazeniny. Dabigatran ingibiruet svobodnыy trombínu, fibrinsvyazыvayushtiy trombínu a vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo a ex vivo v štúdiách na zvieratách s použitím rôznych trombózy preukázaná antitrombotická účinnosť a antikoagulačnej aktivita dabigatranu po I / O aplikácií a dabigatranetexilátu po orálnom podaní.

Úzky vzájomný vzťah medzi koncentráciou dabigatranu v plazme a závažnosťou antikoagulácia. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe zaujatosť tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmakokinetika

Vstrebávanie

Potom, čo vzal liek Farmakokinetický profil dabigatranu v krvnej plazme u zdravých dobrovoľníkov, ktoré sa vyznačujú rýchlym vzostupom plazmatických koncentrácií Cmax v dosiahnutí 0.5-2 žiadna.

Po dosiahnutí Cmax plazmatických koncentrácií dabigatranu znížená bioexponenciálny spôsob, finálny T1 / 2 je o priemere 14-17 h u mladých ľudí a 12-14 hodín u starších pacientov. T1 / 2 bol nie je závislá na dávke. Cmax a AUC sa mení v pomere k dávke. Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatranetexilátu, ale spomalila na Tmax 2 žiadna.

Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu je asi 6.5%.

Výskum pre štúdium absorpcie dabigatranetexilátu po 1-3 hodín po operácii preukázaná depo v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Odhalenie plynulý nárast bez výskytu AUC plazmatické Cmax. Cmax bola pozorovaná 6 hodín po podaní alebo 7-9 hodiny po operácii. Je potrebné poznamenať,, Tieto faktory, ako anestézie, gastrointestinálne paréza, a chirurgický zákrok, môže mať hodnotu v depe, bez ohľadu na aplikačné formy lieku. V inej štúdii bolo ukázané,, že pomalé absorpcie alebo absorpcie meškanie je zvyčajne pozorovaný len v deň operácie. V nasledujúcich dňoch je absorpcia dabigatranu rýchla s dosiahnutím Cmax 2 hodín po podaní.

Rozdelenie

Slow kapacita (34-35%) väzba dabigatranu na plazmatické bielkoviny u človeka, bez ohľadu na koncentrácii lieku. Dabigatran je Vd 60-70 L a väčší ako objem celkovej telesnej vody, čo ukazuje mierne tkanivovú distribúciu dabigatranu.

Metabolizmus a vylučovanie

Po perorálnom podaní je dabigatranetexilát rýchlo a kompletne konvertuje na dabigatran, Je účinnou formou v plazme. Hlavnou cestou metabolizmu dabigatranetexilátu je hydrolýza, katalyzovanej esterázami, to je sprevádzaný jeho premenou na aktívny metabolit dabigatranu.

Keď dabigatranu časovanie formy 4 izoméry farmakologicky aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, pričom každý z nich je menšia ako 10% celkový obsah dabigatranum plazmy. Stopy iných metabolitov boli nájdené len pomocou vysoko citlivých analytických metód.

Metabolizmus a vylučovanie dabigatranu sa sledovali u zdravých dobrovoľníkov (muži) Po odnokpatnogo / v rádioaktívne označenej dabigatran. Odstúpenie došlo predovšetkým obličkami (85%) v nezmenenej forme. Vylučovanie v stolici bola asi 6% Z podanej dávky. Počas 168 hodín po podaní lieku vylučovanie celkovej rádioaktivity bol 88-94% Veľkosť aplikovanej dávky.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

U dobrovoľníkov s miernym poškodením obličiek (CC 30-50 ml / min) AUC dabigatranu po orálnom podaní bola 2.7 násobné zvýšenie v porovnaní s testom s normálnou funkciou obličiek. V zlyhanie obličiek, ťažká (CC 10-30 ml / min) AUC dabigatranu a T1 / 2 zvyšuje, respektíve, 6 a 2 krát v porovnaní s pacientmi bez zlyhaním obličiek.

V porovnaní s mladými ľuďmi, Starší pacienti, a Cmax AUC zvýšila príslušne 40-60% a 25%. V populácii farmakokinetických štúdiách sa u starších pacientov na 88 s nájdených, že opakovaná rauty dabigatran zvýšila jeho obsah a telo. Pozorované zmeny boli korelované s poklesom vekom klírensu kreatinínu.

V 12 pacienti so stredne ťažkou pečeňovou porušenia funkcie (Trieda B pre Child-Pugh) Neboli zistené žiadne zmeny v obsahu dabigatranu v porovnaní s kontrolou.

Vo farmakokinetických štúdiách populácie, farmakokinetické parametre boli hodnotené u pacientov s telesnou hmotnosťou 48 na 120 kg. Telesná hmotnosť má len malý vplyv na plazmatické klírens dabigatranu. Jeho obsah v tele bola vyššia u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou. U pacientov s hmotnosťou viac ako 120 kg zníženie účinnosti o 20%, a telesná hmotnosť 48 kg zvýšiť približne 25% v porovnaní s pacientmi s priemernou telesnou hmotnosťou.

V klinických štúdiách, 3 fázy, tam bol žiadny rozdiel v účinnosti a bezpečnosti dabigatran etexilátu u mužov a žien. U žien, dopad lieku bola na 40-50% vyššia, ako muži, Avšak, nie je potrebná úprava dávkovania.

Porovnávacia štúdia o farmakokinetiku dabigatranu u Európanov a Japoncov po jednorazovom a opakovanom podaní lieku vo študovaných etník ukázali, žiadne klinicky významné zmeny. Farmakokinetické štúdie u pacientov černochov neboli vykonané.

Svedectvo

Prevencia žilovej tromboembolickej choroby u pacientov podstupujúcich ortopedickú operáciu.

Režim dávkovania

Liek je predpísaná vnútri.

Dospelí pre prevenciu žilového tromboembolizmu (VT) u pacientov podstupujúcich ortopedickú operáciu Odporúčaná dávka je 220 mg / raz.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek je zvýšené riziko krvácania, Odporúčaná dávka je 150 mg dávka.

Ak chcete zabrániť BT po náhrade kolenného liečba by sa mala začať 1-4 hodiny po podaní operácií 110 mg nasledované zvýšením dávky až do 220 mg / raz denne počas ďalšej 10 dní. Ak hemostáza nebol dosiahnutý, Liečba by mala byť odložená. Ak liečba nie je zahájená v deň operácie, Liečba by mala začať dávkou 220 mg dávka.

Ak chcete zabrániť BT po ošetrení náhrade bedrového kĺbu by sa mala začať 1-4 hodiny po podaní operácií 110 mg nasledované zvýšením dávky až do 220 mg / raz denne počas ďalšej 28-35 dní. Ak hemostáza nebol dosiahnutý, Liečba by mala byť odložená. Ak liečba nie je zahájená v deň operácie, Liečba by mala začať dávkou 220 mg dávka.

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (Triedy B a C Child-Pugh) alebo ochorenie pečene, môže mať vplyv na prežitie, alebo zvýšenie nad 2 krát ULN pečeňových enzýmov boli z klinických štúdií vylúčení. Pokiaľ ide o, Použitie dabigatran etexilát u týchto pacientov sa neodporúča.

Po ON / v 85% dabigatran vylučuje obličkami. U pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (CC 30-50 ml / min) existuje vysoké riziko krvácania. U týchto pacientov by mala byť dávka znížená na 150 mg /

Klírens kreatinínu je určená Cockcroftovho:

Pre mužov

CC (ml / min)=(140-vek) X hmotnosť (kg)/72 x sérového kreatinínu (mg / dl)

Pre ženy 0.85 Hodnoty QC je pre mužov.

Neexistujú žiadne údaje o užívaní lieku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CC menšie ako 30 ml / min). Použitie drog dabigatran etexilátu u týchto pacientov sa neodporúča.

Dabigatran vыvoditsya Dialýza. Klinické štúdie u týchto pacientov nebol.

Skúsenosti s starších pacientov vo veku 75 rokov obmedzená. Odporúčaná dávka je 150 mg / raz. Pri vykonávaní Farmakokinetické štúdie u starších pacientov, ktorá s vekom dochádza k zníženiu funkcie obličiek, Bolo zistené, zvýšené hladiny lieku v tele. Dávka by mala byť vypočítaná ako, rovnako ako u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Prechod zo spracovania dabigatran etexilátu na parenterálnej podávania antikoagulancií, by mali byť vykonávané 24 hodín po podaní poslednej dávky dabigatran etexilátu.

Prechod z parenterálnej antikoagulačnej dabigatran etexilátu ON: Žiadne údaje, to sa neodporúča začať liečbu dabigatranetexilát pred plánovaným zavedením ďalšieho dávky parenterálnej antikoagulačnej.

Vedľajší efekt

V kontrolovaných štúdiách lieku pre pacientov užívajúcich 150-220 mg /, časť – menej 150 mg /, časť – viac 220 mg.

Tam môže byť krvácanie v ktoromkoľvek mieste. Rozsiahle krvácanie je zriedkavá. Vývoj nežiaducich účinkov bola podobná k reakcii v prípade enoxaparínu.

Z hematopoetického systému: anémia, trombocytopénia.

Z zrážanie krvi: hematóm, krvácajúce rany, krvácanie z nosa, Gastrointestinálne krvácanie, krvácanie z konečníka, hemorrhoidal krvácanie, syndróm kožné hemoragické, gemartroz, hematúria.

Zo zažívacieho systému: abnormálna funkcia pečene, zvýšenie pečeňových transamináz, giperʙiliruʙinemija.

Z laboratórnych parametrov: pokles hemoglobínu a hematokritu

Lokálne reakcie: krvácanie z miesta vpichu, krvácanie z katétra miesta.

Komplikácie, v súvislosti s postupmi a ordinácií: krvavý výtok z rán, podliatiny po zákroku, krvácanie po zákroku, pooperačná anémia, post-traumatický hematóm, krvavý výtok po zákroku, krvácanie z incízií, odvodnenie po zákroku, drenáže rán.

Frekvencia pozorovaných nežiaducich účinkov pri užívaní sa dabigatran etexilát nesmie prekročiť rozsah frekvencie nežiaducich účinkov, Rozvoj používania enoksiparina sodného.

Kontraindikácie

Ťažká renálna insuficiencia (CC menšie ako 30 ml / min);

Hemoragické poruchy, gyemorragichyeskii diatyez, spontánne alebo farmakologicky indukovanej poruchy hemostázy;

Klinicky významné aktívne krvácanie;

Abnormálne funkcie pečene a ochorenia pečene, ktorá môže mať vplyv na prežitie;

Súčasná liečba chinidínom;

Porážka v dôsledku klinicky významné krvácanie, vrátane hemoragickej mŕtvice v rámci predchádzajúcej 6 mesiacov pred liečbou;

Vek menej 18 leta;

Známa precitlivenosť na dabigatran alebo dabigatranetexilát alebo na niektorú z pomocných látok.

Tehotenstvo a dojčenie

V štúdiách na zvieratách bola zistená reprodukčná toxicita. Klinické údaje o použití dabigatranetexilátu v tehotenstve nie je k dispozícii. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známy.

Ženy v plodnom veku by sa mali vyhnúť otehotneniu počas liečby dabigatranetexilátu. V tehotenstve, užívanie dabigatranetexilátu sa neodporúča, okrem, kedy očakávané prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami.

V prípade, že dabigatranetexilátu dojčenie sa má prerušiť. Klinické údaje o užívaní lieku počas dojčenia nie je k dispozícii.

Žiadosť o porušenie funkcie pečene

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (Triedy B a C Child-Pugh) alebo ochorenie pečene, môže mať vplyv na prežitie, alebo zvýšenie nad 2 krát ULN pečeňových enzýmov boli z klinických štúdií vylúčení. Pokiaľ ide o, Použitie dabigatran etexilát u týchto pacientov sa neodporúča.

Žiadosť o porušenie funkcie obličiek

Po ON / v 85% dabigatran vylučuje obličkami u pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (CC 30-50 ml / min) existuje vysoké riziko krvácania. U týchto pacientov by mala byť dávka znížená na 150 mg /

Klírens kreatinínu, môže byť určená pomocou Cockcroftovho-Gault:

140 – vek (v rokoch)) x telesná hmotnosť (kg)

Klírens kreatinínu (ml / min)

Muži 72 x sыvorotochnыy kreatinínu (mg / 100 ml)

0.85 x (140 – vek (v rokoch)) x telesná hmotnosť (kg)

Klírens kreatinínu (ml / min)

Ženy 72 x sыvorotochnыy kreatinínu (mg / 100 ml).

Neexistujú žiadne údaje o užívaní lieku u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CC menšie ako 30 ml / min). Použitie drog dabigatran etexilátu u týchto pacientov sa neodporúča.

Dabigatran vыvoditsya Dialýza. Klinické štúdie u týchto pacientov nebol.

Upozornenie

Nefrakcionovaný heparín môže byť použitý pre udržanie funkčnej centrálnej venóznej alebo arteriálnej katéter.

Nemal by byť použité súčasne s drogou dabigatran etexilátu nefrakcionovaný heparín alebo jeho deriváty, nizkokomolekulyarnye heparíny, fondaparín sodný, desirudín, trombolytiká, antagonisty receptora GPIIb / IIIa, Clopidogrel, tiklopidín, dextran, antagonisti K sulfinpyrazón a vitamínové.

Kombinované použitie dabigatran etexilátu v odporúčanej pre liečbu hlbokej žilovej trombózy a dávka kyseliny acetylsalicylovej v dávkach 75-320 mg zvyšuje riziko krvácania. Údaje, dôkazy zvýšené riziko krvácania, spojené s dabigatran etexilátu Dabigatran pri užívaní odporúčanej dávky, chorý, dostanete malý dávku aspirínu na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení, žiadna. Ale, Dostupné informácie sú obmedzené, takže spoločná aplikácia kyseliny acetylsalicylovej nízkou dávkou dabigatran etexilátu a nevyhnutné pre monitorovanie pacienta na účely včasnej diagnostiky krvácania.

Starostlivé pozorovanie (pre známky krvácania alebo anémie) by mala byť vykonaná v prípadoch,, kde je to možné zvýšené riziko krvácavých komplikácií:

nedávna biopsia alebo trauma;

užívania drog, zvyšujú riziko krvácavých komplikácií;

dabigatran etexilát s kombináciou drog, ktoré ovplyvňujú zastavenie krvácania alebo koagulačné procesy;

bakteriálna endokarditída.

Vymenovanie na krátku dobu NSA v kombinácii s dabigatran etexilát reťazca analgézie po operácii nezvyšuje riziko krvácania. Sú k dispozícii len obmedzené údaje o systémovom podaní NSAID T1 / 2 je nižšia ako 12 h sochetanii dabigatran эteksilatom, potvrdzujú zvýšené riziko krvácania chýba.

Pri vykonávaní Farmakokinetické štúdie ukázali,, U pacientov so zníženou funkciou obličiek, vr. vek-súvisiace, Vzala na vedomie zvýšenie účinnosti lieku. U pacientov so stredne zníženou funkciou obličiek (CC 30-50 ml / min) sa odporúča znížiť dennú dávku 150 mg / dabigatran эteksilat kontraindikované bolynыm s tyazhelыm narusheniem funkcie pochek (CC <30 ml / min). S rozvojom akútneho zlyhania obličiek liek by mal byť vysadený.

V prípade traumatické alebo opakovanej lumbálna punkcia a dlhšom používaní epidurálnej katétra môže zvýšiť riziko spinálnej alebo epidurálnej hematóm krvácanie. Prvá dávka dabigatranetexilátu by mali byť prijaté skôr než 2 hodín po vybratí katétra. Títo pacienti by mali byť sledovaní pre prípadné zistenie neurologických príznakov.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Sa neskúmal Účinky dabigatranetexilátu na schopnosť riadiť a obsluhovať stroje.

Nadmerná dávka

Neexistuje žiadne antidotum dabigatranetexilátom alebo dabigatran.

Používanie dávok, ako bolo odporúčané, To vedie k zvýšenému riziku krvácania. V prípade krvácania, liečba by mala byť ukončená na zistenie príčin krvácania. Vzhľadom k hlavnú cestu eliminácie dabigatranu obličkami, Odporúča sa zabezpečiť primerané výdaj moču. V prípade potreby prípadnej chirurgickej hemostázy alebo transfúziu čerstvej mrazenej plazmy.

Dabigatran udalyaetsya Dialýza, Avšak klinické skúsenosti s touto metódou, nie je tam žiadny.

Liekové interakcie

Kombinované užívanie drog, postihujúce zastavenie krvácania alebo koagulačné procesy, antagonisti vitamínu K, vrátane, môže významne zvýšiť riziko krvácania.

Dabigatran эteksilat a dabigatran sa metaboliziruyutsya s uchastiem sistemы cytochróm P450 a vliyayut in vitro cytochrómu P450 v fermentы na osobu. Preto, keď v kombinácii s použitím dabigatranetexilátu liekových interakcií sa nepredpokladá.

V kombinácii s interakciou atorvastatínom nie je pozorovaný.

V spoločnej žiadosti farmakokinetika dabigatranetexilátom a diklofenakom nezmenila, čo naznačuje malý interakcie. Aplikácie cez krátkych časových NSAID pre úľavu od bolesti po operácii nezvýšilo riziko krvácania.

K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s použitím dabigatran etexilátu v spojení s systematické dlhodobé NSAID, a preto si vyžaduje starostlivé sledovanie pacientov.

Farmakokinetické interakcie s digoxínom nie je odhalené.

V klinických štúdiách nepreukázali účinok kombinácie pantoprazolu alebo iných inhibítorov protónovej pumpy a dabigatran etexilátu pre rozvoj krvácania alebo farmakologické účinky.

V spoločnom aplikáciu s ranitidínu rozsah absorpcie dabigatranu sa nemení.

V spoločnom použitie dabigatranetexilát a amiodarón rýchlosti a miere absorpcie druhej a formovanie jeho aktívneho metabolitu dezetilamiodarona nezmenenej. AUC a Cmax sa zvýšila o 60% a 50% príslušne. V spoločnom použitie dabigatranetexilát a amiodarón, je nutné znížiť dávku dabigatranetexilátu na 150 mg / Vzhľadom k dlhej T1 / 2 amiodarónu potenciálne liekové interakcie môže pretrvávať aj niekoľko týždňov po vysadení amiodarónu.

Opatrnosť je potrebná pri dabigatran etexilát spoločnú žiadosť s aktívnymi inhibítormi P-glykoproteínu (verapamil, klaritromycín).

Opakované podávanie verapamilu po dobu niekoľkých dní viedlo k zvýšeniu koncentrácie dabigatranu 50-60%. Tento efekt môže byť znížená tým, že priradí že aspoň dabigatranu 2 hodiny pred drogami verapamil.

Súčasné podávanie dabigatranetexilátu s chinidínom je kontraindikované.

Potenciálne induktory, ako je rifampicín a Hypericum extrakt z bylín, môžu znižovať účinok dabigatranu. Opatrnosť je potrebná pri použití v spojení s týmito drogami dabigatranom.

V spoločnom aplikáciu s antacidami a dabigatranu prostriedky, depresívne žalúdočnej sekrécie, zmene dávkovania dabigatranu nie je požadované.

Neboli zistené žiadne interakcie s dabigatranu narkotické analgetiká, Diuretiká, paracetamol, NSAID (vr. Inhibítory COX-2), inhibítory MMC-CoA reduktázy, prípravky, znižujúce cholesterol / triglyceridov (nesúvisiace s statínov), blokátory receptorov angiotenzínu II, ACE inhibítory, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálov, Prokinetiká, benzodiazepíny.