Cetuximab

Keď ATH:
L01XC06

Farmakologický účinok

Anticancer drog. Je nereálny monoklonálna protilátka IgG1, proti receptor epidermálneho rastového (EGFR).

Signál пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, vo vývoji bunkového cyklu, angiogenéza, migrácia buniek a proces bunkovej invázie/metastázy.

Цетуксимаб связывается с РЭФР с аффинностью, o ktorej ide 5-10 krát vyššia ako, charakteristické pre endogénne ligandy. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, čo vedie k inhibícii funkcií receptorov. Ďalej indukuje internalizáciu REGF, čo môže viesť k downregulácii receptora. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, exprimujúce EGFR. In vitro Цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.

Výskyt antichimérických protilátok u ľudí (ЧАХА) je výsledkom expozície triede chimérických protilátok. Современные данные по выработке ЧАХА ограничены. Všeobecne, измеряемые титры ЧАХА выявляются у 3.7% skúmaných pacientov s frekvenciami od 0% na 8.5% v štúdiách s podobnými indikáciami. На настоящее время отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на Цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Farmakokinetika

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 na 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Absorpcia a distribúcia

При назначении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м2площади поверхности тела среднее значение Cmax составляло 185±55 мкг/мл. Средний Vd был примерно эквивалентным сосудистой области (2.9 л/м2 в диапазоне от 1.5 na 6.2 л/м2). Priemerná klírens zodpovedala 0.022 л/ч/м2 площади поверхности тела.

Sérové ​​koncentrácie dosiahli stabilné hodnoty po 3 týždňov monoterapie cetuximabom. Среднее значение пика концентрации составляло 155.8 ug / ml v 3 týždeň 151.6 ug / ml v 8 týždne, v rovnakom čase, zodpovedajúca stredná hodnota znížených koncentrácií bola 41.3 a 55.4 ug / ml, príslušne. В исследовании по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50.0 ug / ml v 12 týždne 49.4 ug / ml v 36 týždne.

Metabolizmus a vylučovanie

Bolo popísaných niekoľko ciest., ktoré môžu prispievať k metabolizmu protilátok. Všetky tieto dráhy zahŕňajú biodegradáciu protilátok na menšie molekuly., malé peptidy alebo aminokyseliny.

Цетуксимаб имеет продолжительный T1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 na 100 h v uvedenej dávke.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Farmakokinetické vlastnosti cetuximabu nezávisia od rasy, rod, vek, Obličky a pečeň.

Svedectvo

- metastatický kolorektálny karcinóm v kombinácii so štandardnou chemoterapiou;

- monoterapia metastatického kolorektálneho karcinómu v prípade neúčinnosti predchádzajúcej chemoterapie so zaradením irinotekánu alebo oxaliplatiny, ako aj s intoleranciou irinotekanu;

- lokálne pokročilý skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku v kombinácii s rádioterapiou;

- recidivujúci alebo metastatický spinocelulárny karcinóm hlavy a krku v prípade neúčinnosti predchádzajúcej chemoterapie na báze platinových liekov.

Režim dávkovania

Цетуксимаб вводят в виде в/в инфузии со скоростью не более 10 mg / min (5 ml / min). Pred infúziou je potrebná premedikácia antihistaminikami..

Pri všetkých indikáciách sa liek podáva 1 raz týždenne v úvodnej dávke 400 мг/м2 поверхности тела (prvá infúzia) ako 120 minútová infúzia a potom v dávke 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.

При комбинированной терапии колоректального рака иринотекан обычно назначается в той же дозе, которая применялась при последнем курсе предшествующей иринотекан-содержащей химиотерапии. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации доз иринотекана, uvedené v informáciách o tomto lieku. Иринотекан вводят не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Терапию цетуксимабом рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

При применении цетуксимаба для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи в сочетании с лучевой терапией, лечение цетуксимаба рекомендуется начинать за 7 dní pred začiatkom radiačnej liečby a pokračovať v týždenných injekciách lieku až do konca radiačnej terapie.

Odporúčania na úpravu dávkovacieho režimu

S rozvojom kožných reakcií 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute применение цетуксимаба необходимо прервать. Obnovenie liečby je povolené len vtedy, ak stupeň toxicity reakcie klesne na 2 stupňov.

Ak sa prvýkrát objavia závažné kožné reakcie, liečbu možno znovu začať bez zmeny dávky.

При вторичном и третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба снова необходимо прервать. Terapiu možno obnoviť použitím lieku v nižších dávkach. (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 – после третьего), ak sa stupeň toxicity reakcie znížil na 2 stupňov.

Ak sa závažné kožné reakcie rozvinú štvrtýkrát alebo ak predtým neustúpia 2 závažnosť počas vysadenia lieku, терапию цетуксимабом следует прекратить.

Podmienky užívania drogy

Цетуксимаб вводят в/в через внутренний линейный фильтр с использованием инфузионного насоса, gravitačným kvapkacím systémom alebo injekčnou pumpou.

Na infúziu sa musí použiť samostatná infúzna súprava. Na konci infúzie sa má systém prepláchnuť sterilným 0.9% roztokom chloridu sodného.

Цетуксимаб представляет собой бесцветный раствор, который может содержать беловатые аморфные частицы препарата, которые не оказывают влияния на его качество. Avšak, раствор должен быть профильтрован через внутренний линейный фильтр с размером пор в 0.2–0.22 микрометра во время введения препарата.

Цетуксимаб совместим с полиэтиленовыми, etylvinylacetát alebo PVC vaky na infúzne roztoky, s polyetylénom, etylvinylacetát, PVC, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными системами и с полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми линейными фильтрами.

Цетуксимаб нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Filtrácia v systéme s infúznou pumpou alebo gravitačným kvapkaním.

Pred zavedením požadovaného množstva lieku pomocou sterilnej injekčnej striekačky (minimálny objem 50 ml) preniesť z injekčných liekoviek do sterilnej nádoby alebo vaku na infúzne roztoky. Далее следует установить в инфузионную систему соответствующий линейный фильтр, который необходимо смочить перед началом инфузии цетуксимабом или 0.9% стерильным раствором натрия хлорида. Pomocou gravitačného kvapkadla alebo infúznej pumpy nastavte rýchlosť infúzie podľa odporúčania..

Filtrácia v systéme injekčnej pumpy

Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц минимальным объемом в 50 ml. Injekčná striekačka s roztokom liečiva je inštalovaná v injekčnej pumpe. Соответствующий линейный фильтр подсоединяется к набору для инфузий, potom sa infúzna súprava pripojí k injekčnej striekačke. Следует установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию после предварительного смачивания линейного фильтра цетуксимабом или стерильным 0.9% roztokom chloridu sodného. Opakujte postup až do úplnej infúzie vypočítaného objemu lieku.

При появлении признаков закупорки фильтра во время инфузии его необходимо заменить.

Раствор цетуксимаба не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов в связи с чем, при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Liek sa odporúča použiť čo najskôr po otvorení injekčnej liekovky..

Ak sa liek nepoužil okamžite, čas a podmienky skladovania lieku pripraveného na použitie pred použitím by nemali prekročiť 24 hodín pri teplote od 2 ° C do 8 ° C,.

Pri použití si liek zachováva svoje chemické a biochemické vlastnosti 20 h pri 25 °C.

Vedľajší efekt

Nežiaduce príhody uvedené nižšie, отмеченные при применении цетуксимаба, rozdelených podľa frekvencie výskytu, v súlade s nasledujúcim odstupňovaním: Často (? 1/10), často (z ? 1/100 na <1/10), zriedka (z ? 1/1000 na <1/100), zriedka (z ? 1/10000 na <1/1000), zriedka (<1/10000).

reakcie na infúziu: очень часто – слабо или умеренно выраженные лихорадка, zimnica, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, závrat, dýchavičnosť; často – výrazné infúzne reakcie (обычно развиваются в течение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), vrátane obštrukcie dýchacích ciest (bronchospazmus, Stridor, zachrípnutie, затруднение речи), krapivnicu, zníženie krvného tlaku, strata vedomia, stenokardiю. Základný mechanizmus rozvoja týchto reakcií nebol stanovený.. Možno niektoré z nich môžu byť anafylaktoidnej/anafylaktickej povahy.

Dermatologické reakcie: veľmi časté - vyrážka podobná akné a/alebo svrbenie, xerózy, peeling, hypertryhoz, zmeny nechtov (napr, paronixija). IN 15% dermatologické reakcie sú výrazné, v ojedinelých prípadoch vzniká nekróza kože. Väčšina kožných reakcií sa vyvinie v prvom 3 týždňov liečby a po vysadení lieku zvyčajne prejdú bez následkov (podľa odporúčaní na úpravu dávkovacieho režimu). Porušenie integrity kože môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju superinfekcií., čo môže spôsobiť zápal podkožného tuku, erysipel a dokonca stafylokoková epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) alebo sepsa.

Dýchací systém: очень часто – одышка.

Na strane orgánu zorného: často - konjunktivitída.

Zo zažívacieho systému: очень часто – незначительное или умеренное повышение активности печеночных ферментов (IS, GOLD, Alkalická fosfatáza).

Ostatné: gipomagniemiya; при комбинации с иринотеканом развиваются характерные для иринотекана побочные реакции (профиль безопасности иринотекана и цетуксимаба при их совместном применении не меняется); в комбинации с лучевой терапией дополнительно отмечаются нежелательные эффекты, связанные с лучевой терапией, при этом мукозиты и лучевые дерматиты развиваются несколько чаще, чем при проведении одной лучевой терапии.

Kontraindikácie

- Tehotenstvo;

- Dojčenie (dojčenie);

- Detský vek (Účinnosť a bezpečnosť nebola stanovená);

- vyslovený (3 alebo 4 stupňov) precitlivenosť na cetuximab.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению цетуксимаба при показателях билирубина более чем в 1.5 doba, transamináz viac ako 5 krát a sérového kreatinínu viac ako 1.5 v súčasnosti nie sú vyššie ako VGN), potlačenie krvotvorby kostnej drene, сердечных и легочных заболеваниях в анамнезе, а в пожилом возрасте, при снижении функционального статуса.

Tehotenstvo a dojčenie

Použitie lieku je kontraindikované počas tehotenstva a laktácie.

Во время лечения цетуксимабом, ako aj minimálne 3 mesiacov po ukončení liečby, používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Žiadosť o porušenie funkcie pečene

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени.

Žiadosť o porušenie funkcie obličiek

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек.

Upozornenie

Терапию цетуксимабом следует проводить под наблюдением врача, skúsenosti s používaním protirakovinových liekov.

При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 h po ukončení podávania lieku, môžu sa však vyskytnúť po niekoľkých hodinách., ako aj opakované injekcie. Pacient má byť upozornený na možnosť takýchto oneskorených reakcií a má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa objavia..

Ak má pacient reakciu, spojené s miernou alebo stredne závažnou infúziou, rýchlosť infúzie by sa mala znížiť. Pri nasledujúcich infúziách sa má liek podávať aj zníženou rýchlosťou..

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения леченияцетуксимабом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять ослабленным пациентам со сниженным функциональным статусом и пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Одышка может развиться в течение короткого времени после введения цетуксимаба, как один из симптомов инфузионной реакции, но также она наблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, čo, možná, было связано с основным заболеванием. Факторами риска для возникновения одышки, которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилой возраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/или дыхательной функции в анамнезе. При появлении одышки во время курса терапии цетуксимабом, больного следует обследовать на предмет выявления признаков прогрессирования легочных заболеваний. Boli opísané ojedinelé prípady intersticiálnych pľúcnych porúch., для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии цетуксимабом, liečba týmto liekom sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba.

Keď sa objavia kožné reakcie 3-4 степени доза и режим введения цетуксимаба должны быть скорригированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

При использовании цетуксимаба в комбинации с иринотеканом следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению иринотекана.

Doteraz sa získali skúsenosti s použitím lieku len u pacientov s normálnou funkciou obličiek a pečene. (hladiny sérového kreatinínu a bilirubínu neprekročili ULN viac ako 1.5 doba, a hladina transamináz je viac ako 5 doba).

Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, tj. s hladinou hemoglobínu < 9 g / dl, obsah leukocytov < 3000/l, absolútny počet neutrofilov <1500/ul a počet krvných doštičiek < 100 000/l.

Použitie v pediatrii

Безопасность и эффективность применения цетуксимаба у детей не изучена.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Štúdie o účinku lieku na schopnosť viesť vozidlá a ovládať zariadenia sa neuskutočnili.. Ak pacient zaznamená príznaky súvisiace s liečbou, ovplyvňuje jeho schopnosť sústrediť sa a rýchlosť reakcie, odporúča sa zdržať sa vedenia vozidla a vykonávania potenciálne nebezpečných činností, vyžadujú vysokú koncentráciu a rýchlosť psychomotorických reakcií.

Nadmerná dávka

Neboli popísané prípady predávkovania. V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s jednorazovými dávkami., ktorý by presahoval 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Liekové interakcie

Údaje o, что иринотекан оказывает влияние на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот отсутствуют. При совместном назначении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.

Других исследований по взаимодействиюцетуксимаба у человека не проводилось.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать цетуксимаб с другими лекарственными препаратами запрещается.