Bortezomiʙ

Keď ATH:
L01XX32

Protinádorové činidlo, inhibítor proteazómu. Bortezomib je modifikovaná kyselina boritá. Rozpustnosť vo vode 3.03.-8.03. Mg / ml v rozmedzí pH 2–6,5. Molekulová hmotnosť 384,24.

Farmakologický účinok.
Protinádorové.

Aplikácia.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, najmenej, 2 liečba, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Detstvo (Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená).

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien neboli vykonané). Nevedno, проходит ли бортезомиб через плаценту. V prípade použitia v tehotenstve a pri plánovanom tehotenstve musí informovať pacienta o potenciálnom riziku pre plod. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategória akcie za následok FDA - D. (Existujú dôkazy o riziko nežiaducich účinkov liekov na ľudský plod, získané vo výskume alebo praxi, Avšak, potenciálne prínosy, spojená s drogami v tehotenstve, môžu byť dôvodom jeho použitie, aj cez možné riziko, ak je potrebný liek život ohrozujúce situácie alebo závažným ochorením, keď bezpečnejšie látky by nemali byť používané, alebo sú neúčinné.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² у крыс и 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² u králikov) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg / m² na základe plochy povrchu tela.

Gravidné krol′čih, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Nevedno, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, dojčené, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg / m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 deň) максимально в течение не более 8 cykly.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, Celková slabosť, nevoľnosť) (65%), nevoľnosť (64%), hnačka (51%), znížená chuť do jedla (включая анорексию) (43%), zápcha (43%), trombocytopénia (43%), periférna neuropatia (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), horúčka (36%), vracanie (36%), anémia (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 stupeň toxicity, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) a neutropénia (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Vedľajšie účinky, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) z 228 Pacienti. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), pneumónia (7%), hnačka (6%), vracanie (5%), degidratatsiya (5%), nevoľnosť (4%).

Vedľajšie účinky, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, boli hlásené 18% Pacienti. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), trombocytopénia (4%), hnačka (2%), únava (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (únava, celková slabosť, nevoľnosť). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 a 2 stupeň závažnosti. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Asténia 3 степени выраженности была отмечена у 18% Pacienti. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% Pacienti.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, hnačka, zápcha, vracanie. Účinky 3 a 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% Pacienti. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% Pacienti. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% Pacienti. Znížená chuť do jedla (anorexia) была отмечена как побочный эффект у 43% Pacienti (3 степени выраженности — 3%).

Trombocytopénia при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% Pacienti, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (z 1 podľa 11 deň) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 podľa 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% v porovnaní s pôvodným. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 th. buniek / ml alebo menej 10 th. клеток/мкл у 27 a 3% pacientov. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% Pacienti.

Периферическая сенсорная нейропатия. Neuropatia, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% Prípady. Periférna neuropatia 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 stupňov. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% Prípady. Viac ako 80% Pacienti, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 z 41 trpezliví) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Horúčka (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% Pacienti.

Neutropénia встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) Poznamenal, v 12% Pacienti, большинство случаев были 1 a 2 vážnosť, v 4% - 3 stupňov, ни у кого не было гипотензии 4 vážnosť. Pacienti, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, v 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. V 4% пациентов с гипотензией, vrátane ortostatickej, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Približne 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Srdcová choroba: приступы фибрилляции предсердий, ušné flutter, сердечный амилоидоз, zástava srdca, kongestívne srdcové zlyhanie, ischémia myokardu, infarkt myokardu, perikardiálna efúzia, pľúcny edém, komorová tachykardia.

Ochorení zažívacieho traktu: ascites, dysfágia, výkaly, hemoragické gastritída, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, stomatitída, prízemný, akútna pankreatitída.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

Imunitný systém: anafylaktickej reakcie, reakcie precitlivenosti.

Infekčné a parazitárne ochorenia: bacteraemia.

Poškodenie, отравление, komplikácie: zlomeniny, subdurálny hematóm.

Метаболизм и обмен веществ: hypokalciémia, hyperurikémia, kaliopenia, giponatriemiya, синдром лизиса опухоли.

Nervový systém: ataxia, kóma, závrat, dyzartria, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, hemoragickej mŕtvice, pohybové poruchy, kompresie miechy, tranzitornaya ishemicheskaya útok.

Psychiatrie: ažitaciâ, zmätok, psychóza, samovražedné myšlienky.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, močový mechúr kŕče, hematúria, inkontinencia moču, retencia moču, zlyhanie obličiek (akútna a chronická), клубочковый пролиферативный нефрит.

Dýchací systém: syndróm akútnej respiračnej tiesne, atelektáza, обострение хронической обструктивной болезни легких, dysfágia, dýchavičnosť, dýchavičnosť pri námahe, krvácanie z nosa, hemoptysis, gipoksiya, pľúcna infiltrácia, pleurálny výpotok, pneumonitída, respiračnej tiesne, respiračné nedostatočnosť.

Сосудистые: cerebrovaskulárne poruchy, hlboká žilová trombóza, периферическая эмболия, pľúcna embólia.

Spolupráca.

IN in vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Pacienti, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Nadmerná dávka.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 doba) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Príznaky: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Liečba: контроль показателей гемодинамики, zachovanie životných funkcií, terapia simptomaticheskaya (vr. terapia infuzionnaya). Spetsificheskiy protijed nevedno.

Dávkovanie a správa.

B /. Рекомендуемая доза 1,3 mg / m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Slnka (v 1, 4, 8 a 11 deň) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 raz týždenne 4 Slnka (dní 1, 8, 15 a 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 žiadna.

Bezpečnostné opatrenia.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Periférna neuropatia. При возникновении нейропатии (cm. "Vedľajšie účinky"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, vr. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, parestézia, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (cm. "Vedľajšie účinky"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся Kongestívne srdcové zlyhanie, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Trombocytopénia обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (cm. "Vedľajšie účinky"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, v prípade potreby alopurinol a alkalizácia moču. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (únava, závrat, ortostatická hypotenzia, rozmazané videnie), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.