Aprepitant

Keď ATH:
A04AD12

Charakteristický.

Antiemetický. Белое или почти белое твердое вещество, prakticky nerozpustný vo vode, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekulová hmotnosť 534,43.

Farmakologický účinok.
Antiemetický.

Aplikácia.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Kontraindikácie.

Precitlivenosť, závažné zlyhanie pečene (>9 poukazuje na Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadín, astemizol a cisaprid (cm. «Interakcie»).

Obmedzenie platí.

Detstvo (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Tehotenstvo a dojčenie.

Teratogénne účinky. Výskum teratogenity, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / deň (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategória akcie za následok FDA - B. (Štúdia reprodukcie u zvierat neodhalili žiadny riziko nežiaducich účinkov na plod, a adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien neurobili.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Nevedno, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Vedľajšie účinky.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% Pacienti, получавших апрепитант, v porovnaní s 68% Pacienti, находящихся на стандартной терапии. Nižšie uvedená tabuľka ukazuje, nepriaznivé účinky, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Stôl

Vedľajšie účinky, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Okrem, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (frekvencia výskytu >0,5% a vyššie, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Telo ako celok: zvýšené potenie, opuch, prílivy, nevoľnosť, злокачественная опухоль, panvová bolesť, septicheskiy shock, infekcie horných dýchacích ciest.

Kardiovaskulárny systém: hlboká žilová trombóza, Hypertenzia / hypotenzia, infarkt myokardu, embólia pľúcnej tepny, tachykardia, anémia, febrilná neutropénia, trombocytopénia.

Zažívacie ústrojenstvo: kyslý reflux, prehĺtaní porucha, dysgeúzia, dyspepsia, dysfágia, nadúvanie, zápcha, повышение слюноотделения, poruchy chuti, zvýšená chuť do jedla, zvýšenie pečeňových transamináz (GOLD, IS).

Nervový systém a zmyslové orgány: periférna neuropatia, сенсорная нейропатия, úzkosť, dezorientácia, depresia.

Dýchací systém: назальная секреция, zápal hltana, расстройство голоса, kašeľ, dýchavičnosť, infekcie dolných dýchacích ciest, немелкоклеточный рак легких, pneumonitída, respiračné nedostatočnosť.

Ostatné: kaliopenia, cukrovka, strata váhy, svalová slabosť, myalgia, myalgia, alopécia, vyrážka, dizurija, zlyhanie obličiek.

Okrem, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, dezorientácia, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Spolupráca.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (v dávke 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadín, astemizol a cisaprid (cm. "Kontraindikácie"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-Varfarin, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-Varfarin, которое сопровождалось снижением МНО на 14% cez 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, nepravdepodobný (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (Požitie) v 2,2 doba, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - V 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 doba. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etopozid, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, tak, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Stôl. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 dvakrát denne po dobu 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 doba. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 alebo 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% a C_max približne 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Nadmerná dávka.

Príznaky: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg alebo 375 mg denne po dobu 42 dní) свидетельствуют о его хорошей переносимости. V 1 trpezliví, prijímanie 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Liečba: vysadení lieku, контроль за состоянием пациента; ak je to nutné - symptomatickú liečbu. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Hemodialýza nie je účinná.

Dávkovanie a správa.

Vnútri (bez ohľadu na jedlo), počas 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptory. Рекомендуемая доза: 125 mg pre 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Bezpečnostné opatrenia.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (vr. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pacienti, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (z 5 na 9 poukazuje na Child-Pugh) je potrebná úprava dávky. Pacienti s ťažkou nedostatočnosťou obličiek (klírensu kreatinínu <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodialýzy, je potrebná úprava dávky. Starší pacienti (65 a staršie) je potrebná úprava dávky. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.