Actemra: návod na použitie lieku, štruktúra, Kontraindikácie

Aktívny materiál: tocilizumab
Keď ATH: L04AC07
CCF: Špecifický imunosupresívny liek. Antagonista receptora interleukínu-6
ICD-10 kódy (svedectvo): M05
Keď CSF: 05.02.01
Výrobca: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Švajčiarsko)

Actemra: lieková forma, zloženie a balenie

Koncentrát na infúzny roztok ako číra alebo opalescentná bezfarebná alebo svetložltá kvapalina.

Pomocné látky: polysorbát 80, sacharóza, hydrogénfosforečnan sodný dodekahydrát, dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného, voda d / a.

4 ml – bezfarebné sklenené fľaštičky (1) – balenie kartón.
4 ml – bezfarebné sklenené fľaštičky (4) – balenie kartón.

Koncentrát na infúzny roztok ako číra alebo opalescentná bezfarebná alebo svetložltá kvapalina.

Pomocné látky: polysorbát 80, sacharóza, hydrogénfosforečnan sodný dodekahydrát, dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného, voda d / a.

10 ml – bezfarebné sklenené fľaštičky (1) – balenie kartón.
10 ml – bezfarebné sklenené fľaštičky (4) – balenie kartón.

Koncentrát na infúzny roztok ako číra alebo opalescentná bezfarebná alebo svetložltá kvapalina.

Pomocné látky: polysorbát 80, sacharóza, hydrogénfosforečnan sodný dodekahydrát, dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného, voda d / a.

20 ml – bezfarebné sklenené fľaštičky (1) – balenie kartón.
20 ml – bezfarebné sklenené fľaštičky (4) – balenie kartón.

Actemra: farmakologický účinok

tocilizumab – rekombinantné humanizované monoklonálne protilátky proti ľudskému receptoru interleukínu-6 (IL-6) z podtriedy imunoglobulínov IgG₁. Tocilizumab selektívne viaže a inhibuje oba rozpustné látky, a membránové receptory pre IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). IL-6 je multifunkčný cytokín, produkované rôznymi typmi buniek, podieľajú sa na parakrinnej regulácii, systémové fyziologické a patologické procesy, ako je stimulácia sekrécie Ig, Aktivácia T buniek, stimulácia tvorby proteínov akútnej fázy v pečeni a stimulácia hematopoézy. IL-6 sa podieľa na patogenéze rôznych chorôb, vr. zápalové ochorenia, osteoporóza a novotvary.

Klinická účinnosť pri reumatoidnej artritíde

Klinický účinok 20%, 50% a 70% podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR) cez 6 mesiac bol pozorovaný častejšie počas liečby tocilizumabom, než placebo, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť reumatoidného faktora, vek, rod, závod, počet predchádzajúcich liečení alebo štádium ochorenia. Reakcia na terapiu bola rýchla (už v druhom týždni), sa počas liečby zvýšil a pretrvával dlhšie 18 Mesiaca.

Pacienti, liečených tocilizumabom, Významné zlepšenia boli zaznamenané pre všetky kritériá ACR (množstvo bolestivých a opuchnutých kĺbov, zlepšenie celkového hodnotenia účinnosti liečby podľa lekára a pacienta, stupeň funkčnej poruchy podľa dotazníka HAQ, posúdenie závažnosti bolestivého syndrómu, indikátory C-reaktívneho proteínu) v porovnaní s pacientmi, placebo + metotrexát (MT)/základné protizápalové lieky (DMARD).

Pacienti, liečených tocilizumabom, významne znížil index aktivity ochorenia podľa škály DAS28 (Stupnica aktivity choroby) v porovnaní s pacientmi, placebo + DMARD. Dobrá alebo stredná odpoveď podľa kritérií EULAR bola pozorovaná u významne väčšieho počtu pacientov., liečených tocilizumabom, než tí, ktorí dostávali placebo + DMARD.

Pacienti, liečených tocilizumabom (monoterapia alebo kombinácia s DMARD), v porovnaní s tými,, ktorí dostali MT/DMARD, došlo ku klinicky významnému zlepšeniu stupňa funkčného poškodenia (HAQ-DI), únava (DOES-F, funkčné hodnotenie únavy pri chronických ochoreniach), ako aj zlepšenie ako ukazovatele fyzického, a indikátory duševného zdravia podľa dotazníka SF-36.

K 24 týždňový podiel pacientov, ktorí mali klinicky významné zlepšenie HAQ-DI (definované ako individuálne zníženie celkového skóre o > 0.25), počas liečby tocilizumabom bola signifikantne vyššia, ako placebo terapia + MT/BPVP.

Tocilizumab ako monoterapia, a v kombinácii s DMARD/MT, Štatistický významný (r<0.0001), vedie k zvýšeniu hemoglobínu 24 týždeň. Najväčší nárast bol zaznamenaný u pacientov s chronickou anémiou., spojené s reumatoidnou artritídou. Priemerný hemoglobín sa zvýšil na 2 týždeň a zostali v normálnom rozmedzí pre všetkých 24 týždne.

Po zavedení tocilizumabu došlo k rýchlemu poklesu priemerných hodnôt parametrov akútnej fázy., C-reaktívny proteín, ESR a sérový amyloid A, ako aj pokles počtu krvných doštičiek v rámci normálnych hodnôt.

Actemra: farmakokinetika

Farmakokinetické parametre tocilizumabu sa časom nemenia. Najväčšie na dávke závislé zvýšenie AUC a Cmax_min pre dávky 4 a 8 mg/kg každé štyri týždne. C_max sa zvyšuje priamo úmerne so zvyšovaním dávky. V rovnovážnom stave vypočítané AUC a C_min boli v 2.7 a 6.5 krát vyššia pri dávke 8 mg/kg oproti dávke 4 mg / kg, príslušne.

Pre tocilizumab v dávke 8 mg / kg každý 4 v týždni, typické sú nasledujúce ukazovatele: odhadovaný priemer (± štandardná odchýlka) AUC v rovnovážnom stave - 35 000 ± 15 500 h x mcg / ml, C_min a C_max – 9,74±10,5 µg/ml a 183±85,6 µg/ml, v tomto poradí. Kumulatívne koeficienty pre AUC a C_Max struny: 1.22 a 1.06, príslušne. Kumulačný faktor bol vyšší pre C_min (2.35), čo sa očakávalo v dôsledku nelineárneho klírensu pri nízkych koncentráciách. Rovnovážny stav sa dosiahol po prvej injekcii a po nej 8 a 20 týždne pre C_max, AUC и C_min, príslušne.

Rozdelenie

Po intravenóznom podaní je eliminácia tocilizumabu zo systémového obehu dvojfázová.. U pacientov s reumatoidnou artritídou, centrálnou V_d je 3.5 l, periférne - 2.91 l, a (V)_d v rovnováhe je 6.41 l.

Dedukcie

Celkový klírens tocilizumabu je závislý od koncentrácie a je súčtom lineárneho a nelineárneho klírensu. Lineárna vôľa je 12.5 ml / h. nelineárna vôľa, závislý od koncentrácie, je najdôležitejší pri nízkych koncentráciách tocilizumabu. Pri vyšších koncentráciách tocilizumabu prevažuje lineárny klírens v dôsledku saturácie nelineárnej klírensovej dráhy. T_1/2 závisí od koncentrácie. V rovnováhe je efektívny T_1/2 pre tolicizumab v dávke 8 mg/kg raz denne 4 týždňov klesol s poklesom koncentrácie v intervaloch medzi podaním od 14 na 8 dní.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Farmakokinetika tocilizumabu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene..

Farmakokinetika tocilizumabu sa neskúmala u pacientov s renálnou insuficienciou.. U väčšiny pacientov, v populačnej farmakokinetickej analýze, mali normálnu funkciu obličiek alebo mierne poškodenie funkcie obličiek (CC podľa vzorcov Cockcroft-Golta < 80 ml/min a ≥ 50 ml / min), ktoré neovplyvnili farmakokinetiku tocilizumabu.

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky tocilizumabu, ako aj pohlavie a rasa.

Actemra: svedectvo

• reumatoidná artritída so stredne závažnou alebo závažnou aktivitou u dospelých ako monoterapia, a v kombinácii s metotrexátom a/alebo inými základnými protizápalovými liekmi.

Actemra: dávkovací režim

Liečivo sa podáva intravenózne v dávke 8 mg/kg po dobu najmenej 1 žiadna, 1 raz za 4 v týždni.

Aktemru^® chovaný na 100 ml sterilné 0.9 % roztoku chloridu sodného za aseptických podmienok.

Bezpečnosť a účinnosť tocilizumabu v deti nie je nastavená.

Úpravy dávky pre starší ľudia nie je požadované.

Úpravy dávky pre Pacienti zlyhanie obličiek nie je požadované.

Bezpečnosť a účinnosť tocilizumabu v U pacientov so zlyhaním pečene študoval.

Pravidlá prípravy a skladovania roztoku

Požadované množstvo lieku z výpočtu 0.4 ml 1 kg telesnej hmotnosti (0.4 ml / kg) zhromaždené za aseptických podmienok a zriedené na vypočítanú koncentráciu v infúznej fľaši (balík) z 0.9 % injekčný roztok chloridu sodného (roztok musí byť sterilný a nepyrogénny). Jemným prevrátením injekčnej liekovky premiešajte. (balík) aby sa zabránilo peneniu. Pred podaním je potrebné skontrolovať, či roztok neobsahuje nečistoty alebo zmenu farby..

Pripravený infúzny roztok Actemry^® fyzikálne a chemicky stabilný c 0.9 % roztok chloridu sodného pre 24 h pri 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený roztok použiť okamžite..

Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pripraveného roztoku zodpovedá používateľ a nemali by presiahnuť 24 h pri teplote 2°C až 8°C a len ak, ak sa príprava roztoku uskutočnila za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Actemra: vedľajší účinok

Frekvenciu nežiaducich účinkov: Často (≥ 1/10), často (≥ 1/100 a < 1/10), zriedka (≥ 1/1000 a < 1/100).

Infekcie: Často – infekcie horných dýchacích ciest; často - flegmóna, infekcie, spôsobené typom Herpes simplex 1 a herpes zoster; zriedka - divertikulitída. Počas dlhodobého sledovania boli zaznamenané závažné infekčné ochorenia., vr. pneumónia, flegmóna, infekcie, spôsobené Herpes zoster, ochorenie žalúdka a čriev, divertikulitída, sepsa, bakteriálna artritída, reaktivácia latentných infekcií, vr. mykobakteriálne.

Na časti tráviacej sústavy: často - vredy v ústach, zápal žalúdka; zriedka - stomatitída.

CNS: často - bolesť hlavy, závrat.

Kardiovaskulárny systém: často - zvýšený krvný tlak.

Dermatologické reakcie: často - vyrážka, svrbenie; zriedka - žihľavka.

Alergické reakcie: zriedka - reakcie precitlivenosti, vr. anafylaktickej reakcie (v 0.3 % Pacienti).

Z laboratórnych parametrov: často leukopénia, neutropénia, hypercholesterolémia, zvýšenie pečeňových transamináz; zriedka – hypertriglyceridémia, zvýšenie celkového bilirubínu.

Actemra: Kontraindikácie

• aktívne infekčné choroby (vr. tuberkulóza);
• tehotenstvo;
• laktácie (dojčenie);
• precitlivenosť na tocilizumab alebo iné zložky lieku.

FROM opatrnosť liek sa má použiť pri opakovaných infekciách v anamnéze, komorbidity, predisponujúce k infekciám (vr. divertikulitída, cukrovka), s ochorením pečene v aktívnej fáze alebo so zlyhaním pečene, s neutropéniou.

Actemra: Tehotenstvo a dojčenie

Bezpečnosť a účinnosť Actemry^® počas tehotenstva nie sú dobre pochopené..

IN experimentálne štúdie podanie Actemry zvieratám^® vo vysokých dávkach zvyšuje riziko spontánnych potratov / embryo-fetálnej smrti. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe..

Nevedno, Vylučuje sa tocilizumab do ľudského materského mlieka?. Napriek vylučovaniu endogénneho IgG do materského mlieka, systémová absorpcia lieku počas dojčenia je nepravdepodobná v dôsledku rýchlej proteolytickej degradácie takýchto proteínov v tráviacom systéme.

Actemra: Špeciálne inštrukcie

Nezačínajte liečbu Actemrou^® pacientov s aktívnymi infekčnými ochoreniami. S rozvojom závažných infekcií liečba Actemrou^® sa musí prerušiť, kým sa infekcia nevylieči. Pri používaní Actemry je potrebná opatrnosť^® u pacientov s anamnézou recidivujúcich infekčných ochorení, ako aj komorbidity, predisponujúce k infekciám (napr, v divertikulách, cukrovka).

Pri liečbe Actemrou^® zvýšené riziko vzniku závažných infekčných ochorení (pneumónia, flegmóna, herpes zoster, ochorenie žalúdka a čriev, divertikulitída, sepsa, bakteriálna artritída). V zriedkavých prípadoch boli závažné infekcie smrteľné. Boli zaznamenané ojedinelé prípady oportúnnych infekcií, citlivý na terapiu (pneumónia, spôsobené Pneumocystis jirovecii a Mycobacterium avium).

Osobitná pozornosť sa má venovať včasnému zisteniu závažných infekcií u pacientov s reumatoidnou artritídou., príjem biologických liekov, pretože príznaky alebo príznaky akútneho zápalu môžu byť rozmazané, v dôsledku potlačenia reakcie akútnej fázy. Pacienti majú byť poučení, aby pri akýchkoľvek príznakoch okamžite vyhľadali lekársku pomoc., čo naznačuje infekciu, za účelom včasnej diagnózy a predpísania potrebnej liečby.

Imunizácia živými a živými atenuovanými vakcínami sa nemá vykonávať súbežne s liečbou Actemrou.^®, keďže bezpečnosť takejto kombinácie nebola stanovená. Neexistujú žiadne údaje o sekundárnom prenose infekcie od pacientov, dostávať živé vakcíny, k pacientom, dostávať tocilizumab.

Po zavedení lieku sa v niektorých prípadoch pozorujú infúzne reakcie. (jednotlivé javy, vyskytujúce sa počas infúzie alebo počas 24 hodín po). Počas infúzie sa vyskytli najmä epizódy zvýšeného krvného tlaku, a počas 24 h - kožné reakcie (vyrážka, žihľavka). Tieto účinky neobmedzovali možnosť terapie..

Počas druhej až piatej infúzie Actemry^® boli pozorované anafylaktické reakcie a závažné reakcie z precitlivenosti (v 0.3% Pacienti). Lieky potrebné na liečbu anafylaktických reakcií majú byť dostupné na okamžité použitie počas používania Actemry.^®.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo zlyhaním pečene, od terapie Actemrou^®, najmä v rovnakom čase ako metotrexát, môže byť spojená so zvýšenou aktivitou pečeňových transamináz.

Prechodné zvýšenie aktivity ALT/AST o viac ako 3 časov relatívne k ULN bol pozorovaný v 2.1% Pacienti, liečených tocilizumabom 8 mg / kg, a 6.5 % Pacienti, liečených tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD. Pridanie potenciálne hepatotoxických liekov (metotrexát) tocilizumab viedol k zvýšeniu frekvencie zvýšenej aktivity enzýmov. Zvýšenie aktivity ALT/AST o viac ako 5 časov relatívne k ULN bol pozorovaný v 0.7% Pacienti, liečených tocilizumabom v monoterapii, a 1.4% Pacienti, liečených tocilizumabom v kombinácii s DMARD, väčšina pacientov prerušila liečbu. Tieto zmeny neboli spojené s klinicky významným zvýšením hladín priameho bilirubínu., klinické príznaky hepatitídy alebo zlyhania pečene.

Actemra sa má používať s opatrnosťou^® pacientov s neutropéniou. Zníženie počtu neutrofilov nižšie 1.0 x 10⁹/ml zaznamenané v 3.4%, a nižšie 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % Pacienti, liečených Actemrou^® dávka 8 mg/kg v kombinácii s DMARD, žiadna jasná súvislosť s rozvojom závažných infekcií. S absolútnym počtom neutrofilov < 0.5 X 10⁹/l Liečba Actemrou^® nesmie sa odporúčať.

Dochádza k zvýšeniu metabolizmu lipidov (celkový cholesterol, HDL, LDL, triglyceridov). U väčšiny pacientov sa aterogénny index nezvýšil., a zvýšenie hladiny celkového cholesterolu bolo účinne korigované liekmi znižujúcimi lipidy.

V 1.4% pacienti mali protilátky proti tocilizumabu, 0.2% z ktorých mali alergické reakcie. V 1% Pacienti, ktorí majú neutralizačné protilátky, zníženie účinnosti liečby Actemrou^® počas celého 96-týždňového kurzu nebolo pozorované.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Štúdia o vplyve lieku na schopnosť riadiť a obsluhovať stroje Neuskutočnili. o mechanizme účinku a bezpečnostného profilu na báze, Actemra^® Nemá žiadny takýto účinok.

Actemra: predávkovanie

Dostupné údaje o predávkovaní Actemrou^® obmedzený. V jednom prípade neúmyselného predávkovania liekom v dávke 40 mg/kg u pacienta s mnohopočetným myelómom neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie. U zdravých dobrovoľníkov sa tiež nevyskytli žiadne závažné nežiaduce reakcie., ktorí dostali jednu dávku Actemry^® v dávke 28 mg / kg, hoci bola pozorovaná neutropénia, ovplyvňujúce zníženie dávky.

Actemra: lieková interakcia

Súbežné užívanie liekov na liečbu reumatoidnej artritídy, ako je metotrexát, chlorochín a jeho deriváty, Imunosupresíva (azatioprin, leflunomid), GCS (prednizolón a jeho deriváty), kyselina listová a jej deriváty, NSAID (diclofenac, Ibuprofen, naproxén, meloxikam, celekoxib a iné inhibítory COX-2), analgetiká (paracetamol, kodeín a jeho deriváty, tramadol), neovplyvňuje farmakokinetiku tocilizumabu.

Štúdie o kombinovanom použití tocilizumabu s inými biologickými DMARD sa neuskutočnili..

Tvorbu enzýmov systému CYP450 inhibujú cytokíny, stimulácia chronického zápalu. Preto sa očakáva, že akákoľvek droga, s výrazným protizápalovým účinkom, ako je tocilizumab, môže normalizovať aktivitu enzýmu CYP450. Toto má klinický význam pre substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom., pre ktoré sa dávky vyberajú individuálne. Na začiatku liečby Actemrou^® Pacienti, dostávať podobné lieky, terapeutický účinok sa má starostlivo sledovať (napr, pre warfarín) alebo koncentrácia liečiva (napr, pre cyklosporín) a, v prípade potreby, upravte dávku individuálne.

Actemra: podmienky výdaja z lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Actemra: podmienky skladovania

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí, tmavom mieste pri teplote 2 ° C až 8 ° C; Chráňte pred mrazom. Doba použiteľnosti – 2 rok 6 mesiaca.