Agrenox: návod na použitie lieku, štruktúra, Kontraindikácie

Aktívny materiál: Kyselina acetylsalicylová
Keď ATH: B01AC
CCF: Antiagregačnej
ICD-10 kódy (svedectvo): G45, I63
Výrobca: Boehringer Ingelheim International GmbH (Nemecko)

Agrenox: lieková forma, zloženie a balenie

Kapsule s riadeným uvoľňovaním tvrdé želatínové, veľkosť 0, nepriehľadný, s červenohnedým uzáverom a telom zo slonoviny.

Zloženie škrupinových kapsúl: želatína, Oxid titaničitý, žltý oxid železitý (farbivo), červený oxid železa (farbivo).

1 kapsula obsahuje:

Tableta kyseliny acetylsalicylovej biela, okrúhly, bikonvexné, coated liner, s hladkými okrajmi.

Pomocné látky: laktózu, mikrokryštalická celulóza, vysušený kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý, stearát hlinitý, sacharóza, arabská guma, Oxid titaničitý, mastenec.

Pelety dipyridamol žltá farba.

Pomocné látky: kyselina vínna (guľovitý), kyselina vínna (prášok), povidón (Collidon 25), kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu, hypromelóza ftalát HP 55, gipromelloza, glycerintriacetát (triacetín), Dimethicone 350, kyselina stearová, mastenec, agát, Vyčistená voda (zmizne), izopropanol (zmizne), etanol 96% (zmizne).

30 PC. – polypropylénové rúry (1) – balenie kartón.
60 PC. – polypropylénové rúry (1) – balenie kartón.

Agrenox: farmakologický účinok

Antiagregačnej. Kyselina acetylsalicylová inaktivuje enzým COX v krvných doštičkách, a tým zabraňuje tvorbe tromboxánu A₂ – silný induktor agregácie krvných doštičiek a vazokonstrikcie.

Dipyridamol inhibuje vychytávanie adenozínu v erytrocytoch, krvných doštičiek a endotelových buniek in vivo a in vitro; inhibícia dosiahne maximum 80% a v terapeutických koncentráciách (0.5-2 ug / ml) je závislá od dávky. Teda, dochádza k lokálnemu zvýšeniu koncentrácie adenozínu, ktorý pôsobí na A₂-receptory krvných doštičiek, stimuláciou adenylátcyklázy krvných doštičiek, a, tak, zvyšuje hladiny cAMP v krvných doštičkách.

Dipyridamol inhibuje PDE v rôznych tkanivách. Kým, zatiaľ čo inhibícia cAMP-PDE je slabá, terapeutické koncentrácie inhibujú c-GMP-PDE, a, Teda, prispieť k zvýšeniu c-GMP v rámci činnosti RFVE (relaxačný faktor, vylučované z endotelu, identifikované ako NIE).

Adenozín má vazodilatačný účinok, čo je jeden z mechanizmov, vďaka čomu dipyridamol spôsobuje vazodilatáciu.

Dipyridamol stimuluje biosyntézu a uvoľňovanie prostacyklínu endotelom.

Dipyridamol znižuje trombogenicitu subendotelových štruktúr, zvýšenie koncentrácie ochranného neurotransmitera 13-ROČ (13-kyselina hydroxyoktadekadiénová).

Tak, ako odpoveď na rôzne stimulanty, napr, TAF, kolagénu a ADP, inhibícia agregácie krvných doštičiek. Znížená agregácia krvných doštičiek vedie k normalizácii spotreby adenozínu krvnými doštičkami.

Ak kyselina acetylsalicylová inhibuje iba agregáciu krvných doštičiek, potom dipyridamol dodatočne inhibuje aktiváciu a adhéziu krvných doštičiek. Preto možno od kombinácie týchto dvoch liekov očakávať dodatočný účinok..

Agrenox: farmakokinetika

Neexistuje žiadna významná farmakokinetická interakcia medzi peletami dipyridamolu s predĺženým uvoľňovaním a kyselinou acetylsalicylovou.. Preto je farmakokinetika liečiva charakterizovaná farmakokinetikou jednotlivých zložiek.

Dipiridamol

Väčšina farmakokinetických údajov pochádza zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi..

Dipyridamol sa vyznačuje lineárnou závislosťou farmakokinetiky od aplikovanej dávky..

Kapsuly s modifikovaným uvoľňovaním boli vyvinuté na dlhodobú liečbu dipyridamolom., obsahujúce pelety. Závislosť rozpustnosti dipyridamolu od pH, zabraňujúce rozpúšťaniu dipyridamolu v dolnom gastrointestinálnom trakte (kde prípravky s predĺženým uvoľňovaním musia stále uvoľňovať účinnú látku), bol prekonaný jeho kombináciou s kyselinou vínnou. Postupné uvoľňovanie sa dosahuje použitím difúznej membrány, ktorý sa nastrieka na pelety.

Ukázali sa rôzne kinetické štúdie v rovnovážnom stave, že podľa farmakokinetických parametrov, charakterizujúce lieky s modifikovaným uvoľňovaním, kapsuly s modifikovaným uvoľňovaním dipyridamolu, ktorí prijímajú 2 x / deň, alebo ekvivalent, alebo pre niektoré ukazovatele, lepšie ako tablety dipyridamolu, ktorí prijímajú 3-4 x / deň. mierne vyššia biologická dostupnosť, maximálne koncentrácie sú rovnaké, koncentrácie medzi dávkami sú výrazne vyššie, kolísanie vrcholových koncentrácií medzi dávkami je znížené.

Agrenox: Vstrebávanie

Absolútna biologická dostupnosť približne 70%. Od hod “Primárne priechod” odstránené o 1/3 podanej dávky, možno predpokladať takmer alebo úplnú absorpciu dipyridamolu po užití lieku.

C_max dipyridamolu v plazme po dennej dávke 400 mg (podľa 200 mg 2 x / deň) videný skrz 2-3 h po podaní. Stred C_max v rovnovážnom stave sú 1.98 ug / ml (rozsah 1.01-3.99 ug / ml) a koncentrácie medzi dávkami sú 0.53 ug / ml (rozsah 0.18-1.01 ug / ml).

Jedenie neovplyvňuje farmakokinetiku dipyridamolu.

Agrenox: Rozdelenie

Vďaka svojej vysokej lipofilnosti, log Р 3.92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH), dipyridamol je distribuovaný v mnohých orgánoch.

U zvierat sa dipyridamol distribuuje prevažne v pečeni., ako aj v pľúcach, oblička, slezina a srdce.

Fáza rýchlej distribúcie, pozorované s / v úvode, nemožno určiť perorálnym podaním.

Zjavný V_d v centrálnom oddelení (V_C) je o 5 l (podobný objemu plazmy). Zjavný V_d v rovnováhe je o 100 l, odráža distribúciu v rôznych oddeleniach.

Liečivo nepreniká do BBB vo významnom množstve.

Prienik liečiva cez placentárnu bariéru je veľmi nízky.

V jednom prípade bola droga nájdená v materskom mlieku v množstve, komponent 1/17 časť jeho plazmatickej koncentrácie.

Väzba dipyridamolu na bielkoviny je o 97-99%, väčšinou sa viaže na α₁-kyslý glykoproteín a albumín.

Pri viacerých dávkach nie je pozorovaná výrazná kumulácia lieku.

Agrenox: Metabolizmus

Metabolizmus dipyridamolu prebieha v pečeni. Dipyridamol sa metabolizuje hlavne konjugáciou s kyselinou glukurónovou, hlavne, monoglukuronid a len malé množstvá diglukuronidu. V plazme asi 80% z celkového množstva prítomného vo forme materskej zlúčeniny, a 20% z celkového množstva vo forme monoglukuronidu. Farmakodynamická aktivita dipyridamol glukuronidov je výrazne nižšia, než aktivita dipyridamolu.

Agrenox: Dedukcie

T_1/2 počiatočná fáza, keď sa užíva perorálne, ako v / v úvode, je o 40 m.

Vylučovanie liečiva v nezmenenej forme obličkami je zanedbateľné (<0.5%). Vylučovanie glukuronidového metabolitu močom je nízke (5%), metabolity sú väčšinou (o 95%) vylučuje sa žlčou s výkalmi, s enterohepatálnou recirkuláciou. Plná svetlá výška je cca. 250 ml / min, priemerná doba zotrvania v tele je cca. 11 žiadna, určená na základe vlastného priemerného času zdržania sa v tele cca 6.4 h a priemerný čas absorpcie 4.6 žiadna.

Rovnako ako u / v úvode, je tam dlhé T_1/2 Záverečná fáza, tvoriaci o 13 žiadna. Táto fáza je relatívne malá., keďže ide o malú časť AUC, čo potvrdzuje aj skutočnosť, že pri užívaní kapsúl s riadeným uvoľňovaním 2 krát/deň sa rovnovážny stav dosiahne v rámci 2 dní.

Agrenox: Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Plazmatické koncentrácie dipyridamolu (určená pomocou AUC) u starších pacientov starších 65 rokov boli o 50% vyššie pri liečbe tabletami a o cca 30% vyššia pri užívaní kapsúl Agrenox s riadeným uvoľňovaním^®, ako mladší (mladší 55 leta) herci. Tento rozdiel je spôsobený najmä zníženou svetlosťou, pretože sa ukázalo, že sanie bolo rovnaké.

V dôsledku nízkeho vylučovania obličkami (5%) možno predpokladať, že v prípade zlyhania obličiek nedochádza k zmene farmakokinetiky. V štúdii ESPS2 u pacientov s CC z 15 ml/min a viac >100 ml/min zmeny farmakokinetiky dipyridamolu alebo jeho metabolitu – dipyridamol glukuronid – neboli pozorované, keď boli údaje opravené o rozdiely vo veku.

U pacientov s hepatálnou insuficienciou neboli pozorované žiadne zmeny plazmatických koncentrácií dipyridamolu., ale došlo k zvýšeniu koncentrácie glukuronidov, s nízkou farmakodynamickou aktivitou. Preto je úprava dávky dipyridamolu potrebná len v prípade klinicky potvrdenej dekompenzácie funkcie pečene..

Kyselina acetylsalicylová

Vstrebávanie

Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo a úplne absorbuje. C_max v plazme po dennej dávke 50 mg kyseliny acetylsalicylovej ako súčasť liečiva (podľa 25 mg 2 x / deň) pozorujú sa 30 m, a C_max v plazme v rovnováhe je 319 ng / ml (rozsah 175-463 ng / ml). C_max kyselina salicylová v plazme sa dosahuje prostredníctvom 60-90 m.

30-40% dávky kyseliny acetylsalicylovej podlieha primárnemu metabolizmu so štiepením na kyselinu salicylovú, čo je hlavná metabolická dráha.

Farmakodynamika kyseliny acetylsalicylovej (ako súčasť lieku Agrenox^®) nezávisí od príjmu potravy.

Rozdelenie

Kyselina acetylsalicylová sa slabo viaže na plazmatické bielkoviny, a jej zjavný V_d malé (10 l). Metabolit kyseliny acetylsalicylovej – kyselina salicylová – vysoko viazaný na plazmatické bielkoviny, ale väzba je závislá od koncentrácie (nelineárne). Pri nízkych koncentráciách (<100 ug / ml) o 90% kyselina salicylová viazaná na albumín. Kyselina salicylová je dobre distribuovaná vo všetkých tkanivách a telesných tekutinách., vrátane CNS, materské mlieko a tkanivá plodu.

Metabolizmus

Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo metabolizuje nešpecifickými esterázami v pečeni., a v menšej miere v žalúdku, na kyselinu salicylovú, po ktorej nasleduje tvorba kyseliny hydroxyhippurovej ako výsledok reakcie s glycínom.

Dedukcie

T_1/2 je kyselina acetylsalicylová 15-20 m; T_1/2 osnovnogo metabolit (Kyselina salicylová) komponent 2-3 žiadna, sa môže zvýšiť na 5-18 h pri vysokých dávkach (>3 g) v dôsledku nasýtenia enzýmu.

O 90% kyselina acetylsalicylová sa vylučuje vo forme metabolitov obličkami.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 10 ml / min) nepredpisujte kyselinu acetylsalicylovú.

Predĺženie trvania T_1/2 v 2-3 krát u pacientov s ochorením obličiek.

Pri závažnom zlyhaní pečene sa kyselina acetylsalicylová nemá predpisovať..

Agrenox: svedectvo

— sekundárna prevencia ischemickej cievnej mozgovej príhody (podľa mechanizmu trombózy) a prechodné ischemické ataky.

Agrenox: dávkovací režim

Odporúčaná dávka – podľa 1 kapsule 2 x / deň.

Zvyčajne akceptované 1 kapsule ráno a 1 kapsulu večer s jedlom alebo bez jedla.

Kapsuly sa prehĺtajú celé, bez žuvania, sa pohárom vody.

Agrenox: vedľajší účinok

Boli hlásené reakcie z precitlivenosti (vyrážka, žihľavka, ťažký bronchospazmus a angioedém) ako pre dipyridamol, ako aj kyselina acetylsalicylová.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť po užití kyseliny acetylsalicylovej pozorovaný pokles počtu krvných doštičiek. (trombocytopénia). Boli hlásené aj ojedinelé prípady trombocytopénie., pozorované počas liečby dipyridamolom.

Krvácanie na koži, ako sú modriny, modriny, ekchymóza a hematóm, sa môže vyskytnúť pri užívaní lieku.

Nežiaduce účinky dipyridamolu v terapeutických dávkach sú zvyčajne mierne a prechodné.. Počas liečby dipyridamolom bolo hlásené vracanie., hnačka a príznaky, ako je závrat, nevoľnosť, bolesť hlavy, migrenózna bolesť hlavy (najmä na začiatku liečby) a myalgia. Tieto príznaky zvyčajne vymiznú pri dlhodobom používaní lieku..

V dôsledku vazodilatačného účinku dipyridamolu sa môže vyskytnúť arteriálna hypotenzia., návaly horúčavy a tachykardia. Došlo k zhoršeniu príznakov ochorenia koronárnych artérií.

Kyselina acetylsalicylová zvyšuje čas krvácania, tiež po užití dipyridamolu vo veľmi zriedkavých prípadoch došlo počas a po operácii k zvýšenému krvácaniu.

Pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej sa môže objaviť bolesť v epigastriu, nevoľnosť a zvracanie, žalúdočný alebo dvanástnikový vred a erozívna gastritída, čo môže viesť k vážnemu gastrointestinálnemu krvácaniu.

V dôsledku okultného krvácania, najmä pri dlhodobom užívaní kyseliny acetylsalicylovej, môže sa vyvinúť anémia z nedostatku železa.

Agrenox: Kontraindikácie

- peptický vred žalúdka alebo dvanástnika v akútnej fáze alebo so sklonom ku krvácaniu;

- Tehotenstvo (III Plus);

- Až do 18 leta;

- precitlivenosť na ktorúkoľvek zložku lieku alebo na salicyláty.

Spolu s ďalšími vlastnosťami má dipyridamol vazodilatačný účinok.. Liek sa má podávať s opatrnosť pacientov s ťažkou CAD, (vr. s nestabilnou angínou a nedávnym infarktom myokardu, ako aj pri ťažkostiach s výronom krvi z ľavej komory alebo hemodynamickej nestabilite /napr., s dekompenzovaným srdcovým zlyhaním /).

Pretože jednou zo zložiek lieku je kyselina acetylsalicylová, liek sa má užívať s opatrnosť použitie u pacientov s bronchiálnou astmou, alergická nádcha, nosová polypóza, chronické alebo opakujúce sa vredy žalúdka alebo dvanástnika, s poruchou funkcie obličiek alebo pečene alebo deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, s precitlivenosťou na NSAID.

Agrenox: Tehotenstvo a dojčenie

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti dipyridamolu a nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej počas gravidity u ľudí.. V predklinických štúdiách sa nezistili žiadne negatívne účinky.

Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka.

Liek sa môže užívať v prvom a druhom trimestri tehotenstva alebo počas dojčenia, a to iba vtedy, ak, ak prínos pre matku preváži potenciálne riziko pre plod (dieťa). Liek je kontraindikovaný v treťom trimestri gravidity.

Agrenox: Špeciálne inštrukcie

Klinické skúsenosti naznačujú, že pacienti, užívajúcich perorálny dipyridamol a ktorí tiež vyžadujú farmakologický záťažový test s intravenóznym dipyridamolom, mali prestať užívať lieky, obsahujúcich dipyridamol, pre 24 hodiny pred testom. V opačnom prípade môže byť citlivosť testu narušená..

U pacientov s malígnou myasténiou po zmene dávky dipyridamolu môže byť potrebná úprava hlavnej liečby..

V malom počte prípadov sa to ukázalo, že nekonjugovaný dipyridamol je v rôznej miere začlenený do žlčových kameňov (na 70% od suchej hmotnosti kameňa). Všetci pacienti boli starší. Mali vzostupnú cholangitídu, a roky užívali dipyridamol. Dôkazy, že dipyridamol bol iniciačným faktorom pri tvorbe žlčových kameňov, nie je dostupný. Pravdepodobne, prítomnosť dipyridamolu v žlčových kameňoch možno vysvetliť bakteriálnou deglukuronizáciou konjugovaného dipyridamolu v žlči.

Dávka kyseliny acetylsalicylovej v Agrenoxe^® (25 mg) sa neskúmalo na prevenciu infarktu myokardu.

Obsahuje 106 mg laktózy a 22.5 mg sacharózy v maximálnej dennej dávke. Nesmie sa používať u pacientov s dedičnou intoleranciou fruktózy a/alebo galaktózy, napr, galaktosémia.

Agrenox: predávkovanie

Príznaky: v dôsledku pomeru dávok dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej v prípade predávkovania Agrenoxom^®, pravdepodobne, prejavy a príznaky predávkovania dipyridamolom budú prevládať.

Skúsenosti s predávkovaním dipyridamolom sú obmedzené kvôli malému počtu pozorovaní.. Pravdepodobne, príznaky by mali byť, ako pocit tepla, prílivy, zvýšená potenie, vzrušený stav, slabosť, závraty a symptómy angíny. Môže dôjsť k prudkému poklesu krvného tlaku a tachykardii.

Symptómy mierneho akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sú hyperventilácia, tinnitus, nevoľnosť, vracanie, poruchy zraku a sluchu, závraty a rozmazané vedomie.

Závraty a zvonenie v ušiach, najmä u starších pacientov, môžu byť príznakmi predávkovania.

Liečba: symptomatická liečba, výplach žalúdka. Zavedenie derivátov xantínu (napr, aminofillina) môže neutralizovať hemodynamické účinky predávkovania dipyridamolom.

Zbytočne. dipyridamol je široko distribuovaný v tkanivách a je eliminovaný hlavne pečeňou., nevylučuje sa hemodialýzou.

Agrenox: lieková interakcia

Pri použití dipyridamolu v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou alebo s warfarínom je potrebné vziať do úvahy opatrenia pre tieto lieky..

Kyselina acetylsalicylová môže zvýšiť účinok antikoagulancií (napr, deriváty kumarínu a heparínu), prípravky, inhibícia agregácie krvných doštičiek (Clopidogrel, tiklopidín), kyselina valproová a zvyšuje riziko vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu, ak sa používa súčasne s NSAID alebo kortikosteroidmi, ako aj pri systematickom používaní etanolu.

Kombinované použitie dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej nezvyšuje frekvenciu krvácania.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu môžu zvýšiť riziko krvácania.

Dipyridamol zvyšuje plazmatickú koncentráciu adenozínu a zosilňuje jeho kardiovaskulárne účinky.. Treba zvážiť potrebu úpravy dávky adenozínu.

Pri kombinovanom použití dipyridamolu a warfarínu, frekvencia a závažnosť krvácania už neboli, ako pri samotnom warfaríne.

Dipyridamol môže zvýšiť antihypertenzívny účinok liekov, znižujúce krvný tlak, a majú opačný anticholínesterázový účinok, zníženie účinku inhibítorov cholínesterázy, a, Teda, spôsobiť zhoršenie myasthenia gravis.

Účinok hypoglykemických liekov a toxicita metotrexátu sa môžu zvýšiť, ak sa užívajú spolu s kyselinou acetylsalicylovou..

Kyselina acetylsalicylová môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu a inhibovať účinok urikozurických liekov. (napr, probenecid, sulfinpyrazón).

Súbežné užívanie ibuprofénu (ale nie iné NSAID alebo paracetamol) u pacientov so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych ochorení, môže obmedziť priaznivý účinok kyseliny acetylsalicylovej na kardiovaskulárny systém.

Liek sa má pacientom podávať s opatrnosťou, ktorí sú liečení drogami, zvýšenie rizika krvácania (inhibítory agregácie krvných doštičiek/klopidogrel, tiklopidín /) alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu.

Agrenox: podmienky výdaja z lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Agrenox: podmienky skladovania

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí na alebo nad 25 ° C. Doba použiteľnosti – 3 rok. Nepoužívajte liek po dátume exspirácie, na obale.