Acid zoledronic

Când ATH:
M05BA08

Caracteristică.

Pulberea albă cristalină. Foarte solubil în soluție de NaOH 0,1 N, puțin solubil în apă (pH 0,7% soluție de acid zoledronic în apă aproximativ 2,0) și 0,1 N acid clorhidric, practic insolubil în solvenți organici.

Acțiune farmacologică.
Inhibarea resorbției osoase.

Cerere.

По данным Medicii Desk Reference (2003), acidul zoledronic este utilizat pentru următoarele indicații: hipercalcemie de malignitate; mnozhestvennaya mielom; metastaze osoase confirmate ale tumorii solide (pe lângă terapia anticancer standard).

Contraindicații.

Hipersensibilitate (semnificativ din punct de vedere clinic), incl. la alte bisfosfonate.

Se aplică restricții.

Insuficiență renală

Pacienții cu niveluri de creatinină serică au fost excluși din studiile clinice cu GKZ >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Pacienții cu niveluri de creatinină serică au fost excluși din studiile clinice cu metastaze osoase >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Pacienții cu metastaze osoase nu este recomandat pentru insuficiență renală severă.

Nu există date clinice și farmacocinetice care să justifice regimul de dozare sau alegerea tacticii pentru utilizarea în siguranță a acidului zoledronic în insuficiență renală severă. La GKZ la pacienții cu insuficiență renală severă, utilizarea este posibilă numai dacă beneficiul preconizat al terapiei depășește riscul de a dezvolta insuficiență renală, după luarea în considerare a altor abordări terapeutice disponibile. La pacienții cu hipercalcemie cu insuficiență renală inițială ușoară până la moderată (creatinină serică <400 mmol/l sau <4,5 mg / dL) Nu este necesară ajustarea dozei. Atunci când apar semne de deteriorare a funcției renale la pacienții cu HKD, trebuie efectuat un examen adecvat pentru a decide dacă potențialul beneficiu al tratamentului suplimentar predomină peste riscul posibil.. Pacientii, primind tratament pentru metastaze osoase, dacă apar semne de deteriorare a funcției renale, tratamentul trebuie suspendat până când funcția renală este restabilită la nivelul inițial.

Insuficiență hepatică

Experiența utilizării acidului zoledronic în terapia GKZ la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată, iar datele obținute nu permit să recomande un regim de dozare specific sau tactici de utilizare în siguranță la astfel de pacienți.

Cerere de astm

La pacienții cu astm sensibil la aspirină, au fost observate cazuri de obstrucție bronșică cu utilizarea altor bifosfonați. În ciuda lipsei de date privind astfel de manifestări în timpul tratamentului cu acid zoledronic, trebuie să aveți grijă la prescrierea pacienților cu astm sensibil la aspirină.

Sarcina și alăptarea.

Contraindicat în timpul sarcinii. Atunci când este utilizat la gravide, poate provoca efecte dăunătoare asupra fătului. În studiile efectuate pe animale, administrarea de doze subcutanate la șobolani gravide, 2,4-4,8 ori mai mare decât expunerea sistemică la om cu administrare intravenoasă în doză 4 mg (Comparație ASC) dus la pre- și pierderea post-implantare, reducerea supraviețuirii fetale, malformații ale scheletului, organe interne și malformații externe. Nu au fost efectuate studii la femeile gravide. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacientul trebuie informat despre posibilul efect negativ asupra fătului; femeilor în vârstă fertilă li se recomandă să se protejeze de sarcină.

Necunoscut, Acidul zoledronic trece în laptele matern la om. Deoarece multe medicamente trec în laptele matern, iar acidul zoledronic este depus în țesutul osos timp îndelungat, nu este recomandat femeilor care alăptează. La momentul tratamentului trebuie să se oprească alăptarea.

Efecte secundare.

Hipercalcemie în neoplasmele maligne

Efectele secundare ale acidului zoledronic sunt de obicei ușoare și tranzitorii și sunt similare cu reacțiile adverse, notat cu alte bisfosfonate. Injecția IV este cel mai adesea însoțită de febră. Uneori, pacienții dezvoltă sindromul gripei, febril, frisoane, dureri osoase și / sau artralgii, mialgiyu. Reacții gastrointestinale, cum ar fi greata si varsaturi, remarcat după administrarea intravenoasă. Reacții locale la locul injecției, cum ar fi roșeața și umflarea, sunt observate rar. În cele mai multe cazuri, este necesar un tratament nespecific, iar simptomele scad în 24-48 de ore. Au fost raportate cazuri rare de erupții cutanate, mâncărime sau durere în piept după administrarea de acid zoledronic. Ca și în cazul altor bifosfonați, au fost raportate cazuri de conjunctivită și hipomagnezemie.

În două studii clinice efectuate cu GKZ, la pacienți au fost observate următoarele abateri de laborator, care a primit acid zoledronic într-o doză 4 mg: creșterea nivelului seric de creatinină mai mult decât 3 ori la 2,3% pacienți; hipocalcemie (<7 mg / dL) în 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl u 51,4% și <1 mg / dl - u 1,4%.

Mai jos sunt efectele secundare, înregistrată cu o frecvență ≥10% printre 86 pacienți la două studii multicentrice controlate cu GKZ, care a primit acid zoledronic într-o doză 4 mg. Incidența generală a efectelor secundare la acești pacienți a fost 94,2%.

Din sistemul nervos și organele senzoriale: insomnie (15,1%), alarmă (14,0%), excitație (12,8%), confuzie (12,8%).

Sistemul cardio-vascular și sânge: anemie (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Din sistemul respirator: dispnee (22,1%), tuse (11,6%).

Din tractul digestiv: greață (29,1%), constipație (26,7%), diaree (17,4%), durere abdominală (16,3%), vărsături (14,0%), anorexie (9,3%).

Metabolism: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Cu sistemul genito-urinar: infecții ale tractului urinar (14,0%).

Pe partea aparatului locomotor: dureri osoase (11,6%).

Alte: febră (44,2%), progresia tumorii (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Mielom multiplu și metastaze osoase ale tumorilor solide

În patru studii multicentrice controlate, 1099 la pacienții cu metastaze osoase, incidența generală a efectelor secundare a fost 98%, următoarele reacții adverse au fost raportate cu o frecvență ≥10% (în paranteze este procentul din grupul placebo - 445 pacienți):

Din sistemul nervos și organele senzoriale: dureri de cap - 18% (10%), amețeală (exclusiv vertijul) - 14% (11%), insomnie - 14% (15%), parestezie - 12% (6%), depresie — 12% (9%), hipoestezie - 10% (8%), anxietate - 9% (8%).

Sistemul cardio-vascular și sânge (hematopoieza, hemostaza): anemie - 29% (26%), neutropenie - 11% (8%).

Din sistemul respirator: lipsa de respiratie - 24% (20%), tuse - 19% (13%), infectia tractului respirator superior - 8% (6%).

Din tractul digestiv: greață - 43% (35%), vărsături - 30% (25%), constipație - 28% (35%), diaree - 22% (17%), durere abdominală - 12% (10%), scăderea poftei de mâncare - 11% (9%), anorexie - 20% (22%).

Pe partea aparatului locomotor: dureri osoase - 53% (60%), mialgie - 21% (15%), artralgii - 18% (13%), durere de spate - 10% (6%).

Pentru pielea: alopecia - 11% (7%), Dermatita- 10% (8%).

Alte: oboseala - 36% (28%), febră - 30% (18%), slăbiciune - 21% (23%), umflarea extremităților inferioare - 19% (17%), frisoane - 10% (5%), progresia neoplasmului malign 15% (16%), pierdere în greutate - 13% (13%), deshidratare - 12% (12%), infecții ale tractului urinar - 11% (9%).

În patru studii multicentrice controlate la pacienții cu metastaze osoase, care a primit acid zoledronic într-o doză 4 mg, următoarele abateri de laborator (în paranteze placebo procentul):

creșterea nivelului seric de creatinină mai mult decât 3 ori la 1,3% (0,8%) și mai mult decât 4 ori la 0,4% (0%) pacienți; hipocalcemie <7 mg / dl u 0,7% (0%) și <6 mg / dl u 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl u 9,2% (3,1%) și <1 mg / dl - u 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 meq / l - y 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 meq / l - y 0,2% (0%) pacienți.

Nefrotoxicitate

Într-un studiu cu metastaze osoase, deteriorarea funcției renale a fost definită ca o creștere a creatininei serice cu 0,5 mg / dL la pacienții cu niveluri inițial normale de creatinină (<1,4 mg / dL) și pe și 1,0 mg / dL la pacienții cu valori inițial crescute (≥1,4 mg / dL).

În aceste studii, incidența agravării funcției renale la pacienți, tratat cu acid zoledronic 4 mg ca infuzie de 15 minute a fost pentru mielom multiplu și cancer de sân 8,8% (la pacienții cu niveluri inițial normale și crescute de creatinină - respectiv 9,3% și 3,8%); cu tumori solide - 10,9% (11% și 9,1% respectiv); cu cancer de prostata - 15,2% (12,2% și 40% respectiv).

Cooperare.

Studiu in vitro găsite, că legarea la proteinele plasmatice este 56% și nu există niciun efect inhibitor asupra enzimelor microsomice CYP450. Studiu Trăi spectacole, că acidul zoledronic nu este metabolizat și este excretat în urină neschimbat. Studii de interacțiune medicamentoasă Trăi Nu efectuat.

Aminoglicozidele pot spori în mod aditiv efectul hipocalcemic al bisfosfononaților pe o perioadă îndelungată, prin urmare, cu utilizarea simultană, se recomandă să fie atent (în studiile clinice cu privire la acidul zoledronic, astfel de fenomene nu au fost observate).

Prescris cu precauție în combinație cu diuretice bucle (riscul de hipocalcemie crește), alte medicamente potențial nefrotoxice.

Pacienții cu mielom multiplu pot avea un risc crescut de disfuncție renală cu utilizarea concomitentă de talidomidă.

Există dovezi de incompatibilitate farmaceutică cu soluțiile care conțin calciu (Clopotar).

Supradozaj.

Nu există cazuri de supradozaj acut de acid zoledronic. Doi pacienți au primit o doză 32 mg ca infuzie de 5 minute; nu au fost observate manifestări clinice sau de laborator ale efectelor toxice.

Simptomele: hipocalcemie clinic semnificativă, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Tratament: simptomatic - administrarea intravenoasă a gluconatului de calciu, fosfat de sodiu / potasiu, Sulfat de magneziu.

Dozare și Administrație.

Hipercalcemie în neoplasme maligne: indicarea utilizării acidului zoledronic trebuie determinată ținând cont atât de gravitate, și manifestări ale GKZ. Pentru tratamentul moale, formele asimptomatice de hipercalcemie pot fi suficiente numai prin hidratare crescută prin introducerea de soluții saline (cu sau fără diuretice cu buclă). Doza maximă recomandată pentru GKZ (KSK ≥12,0 mg / dl sau 3,0 mmol / l) este 4 mg, ca o singură perfuzie intravenoasă cel puțin, decât 15 m. O doză repetată este posibilă, dacă nivelul calciului nu revine la normal sau se agravează după un efect clinic clar. Intervalul înainte de reintroducere ar trebui să fie cel puțin 7 d, care sunt necesare pentru a realiza efectul clinic complet al dozei inițiale.

Asigurați o hidratare adecvată pe parcursul tratamentului. (soluții saline), cu toate acestea, suprahidratarea trebuie evitată, în special la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Se recomandă menținerea diurezei în jur 2 l / zi pe toata perioada de tratament. Diureticele pot fi utilizate numai după corectarea hipovolemiei.

Mielom multiplu și metastaze osoase ale tumorilor solide: doza recomandată - 4 mg ca infuzie intravenoasă în timpul 15 min la fiecare 3-4 săptămâni, durata tratamentului în studiile clinice a fost 12 luna pentru mielom multiplu și cancer de sân, 15 luna pentru cancerul de prostata si 9 luna pentru alte tumori solide. De asemenea, pacienții trebuie să primească suplimente orale de calciu într-o doză 500 mg / zi și multivitamine, care conține vitamina D pe bază de 400 UI / zi.

Precauții.

Datorită posibilității unei deteriorări semnificative clinic a funcției renale până la insuficiență renală, doză unică să nu depășească 4 mg și durata perfuziei trebuie să fie cel puțin 15 m.

Bifosfonatы, incl. acid zoledronic, poate avea efecte nefrotoxice, manifestată prin deteriorarea funcției renale și, poate, insuficiență renală. În studiile clinice, riscul de afectare a funcției renale (definit ca o creștere a nivelului de creatinină serică) a fost semnificativ mai mare la pacienți, care a primit o infuzie pentru 5 min în comparație cu pacienții, în care aceeași doză a fost administrată în timpul 15 m. În afară de, riscul de agravare a funcției renale și a insuficienței renale a fost semnificativ mai mare la grupul de pacienți, dozat 8 mg, chiar dacă durata perfuziei a fost 15 m. Deși nivelul riscului scade odată cu doza 4 mg de 15 m, deteriorarea funcției renale rămâne probabilă. Factorii de risc pentru astfel de afecțiuni sunt nivelurile crescute inițial ale creatininei serice și ciclurile repetate de tratament cu bifosfonați..

Pacientii, primind acid zoledronic, este necesar să se determine nivelul creatininei serice înainte de fiecare administrare. Dacă funcția renală se agravează la pacienții cu metastaze osoase, următoarea doză trebuie anulată. Dacă se detectează semne de deteriorare a funcției renale la pacienții cu HKD, este necesară o examinare atentă pentru a decide dacă beneficiul potențial al utilizării acidului zoledronic depășește riscul posibil..

Monitorizarea atentă a nivelului de calciu este necesară după inițierea terapiei., Fosfor, magneziu și creatinină serică, hematocrit și hemoglobină. Dezvoltarea hipocalcemiei, hipofosfemia sau hipomagnezemia necesită terapie corectivă pe termen scurt. Nivelurile de creatinină serică trebuie determinate înainte de fiecare doză..

Pacienții cu HCD trebuie să primească rehidratare adecvată înainte de începerea tratamentului. Diureticele buclelor sunt combinate cu acid zoledronic cu prudență (posibilă dezvoltare a hipocalcemiei) și numai după ce a ajuns la o hidratare suficientă.

Cooperare