Interacțiunea medicamentelor la stadiul de formare a metaboliților

Interacțiunea unui număr de medicamente în timpul distribuției acestora în corp poate fi considerat ca unul dintre cele mai importante etape ale farmacocinetici, care caracterizează biotransformare lor, duce la cele mai multe cazuri, formarea de metaboliți.

Metabolism (Biotransformare) - Procesul de modificare chimică a medicamentelor în corpul.

Reacțiile metabolice sunt împărțite în nonsynthetic (când medicamentele sunt supuse conversie chimică, supus oxidării, recuperare și scindarea hidrolitică sau mai multe dintre aceste transformări) - Am фаза метаболизма и Sintetic (reacție de conjugare și altele.) - II фаза. De obicei, reacțiile nespecifice sintetice sunt doar etapa inițială de biotransformare, iar produsele rezultate pot participa în reacții de sinteză și apoi eliminată.

Produse de reacții non-sintetice pot poseda activitate farmacologica. În cazul în care substanța activă în sine nu are, introdus în organism, și orice metabolit, aceasta se numește promedicament.

Reacțiile metabolice non-sintetice catalizate de droguri sisteme enzimatice microzomale ale reticulului endoplasmatic sistemelor enzimatice hepatice sau nemikrosomalnyh. Aceste substanțe includ: amfetamina, warfarina, imipramina, meprobamat, prokaynamyd, fenacetină, fenitoina, fenobarbital, chinidina.

In reacțiile de sinteză (reacțiile de conjugare) medicament sau metabolit - un produs de reacții non-sintetice, conectarea cu substratul endogen (glukuronova, acid sulfuric, glicină, Glutamina), conjugate formă. Ei, obișnuit, nu au activitate biologică și, Este extrem de compuși polari, un filtru bun, dar slab resoarbe în rinichi, ceea ce contribuie la eliminarea acestora rapide din corp.

Cele mai frecvente reacții sunt conjugare: acetilare (principalele sulfonamidele căii, și hydralazine, izoniazida și procainamidă); sulfatare (reacția dintre substanțele fenolice sau grupele alcoolice și sulfat anorganic. Sursa urmă poate fi acid care conține sulf, de exemplu, cisteină); metilare (Unele catecolamine inactivate, niacinamida, tiouracil). Exemple de diferite tipuri de reacții de metaboliți de medicamente sunt prezentate în tabelul.

Conversia unor medicamente, administrat pe cale orală, în esență depinde activitatea enzimelor, produsă de microflora intestinală, care hidrolizează glicozide cardiace instabile, reducerea semnificativă efectul lor cardiace. Enzime, produsă de microorganisme rezistente, cataliza reacțiile de hidroliză și acetilare, datorită cărora agenții antimicrobieni pierd activitatea.

Există exemple de, Când activitatea enzimatică a microflorei contribuie la formarea de droguri, care își exercită activitatea. Așa, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organismul nu este, practic, prezintă activitate antimicrobiană, dar sub influența enzimelor de microflorei intestinale este hidrolizat pentru a forma norsulfazola și acid ftalic, oferind un efect antimicrobian. Cu participarea enzimelor a mucoasei intestinale sunt hidrolizate rezerpina și acid acetilsalicilic.

Cu toate acestea, corpul principal, Unde sunt biotransformarea medicamentelor, Este ficat. După absorbția în intestin, cad prin vena portă la ficat, unde și sunt supuse transformări chimice.

Prin medicamentele vena hepatice și a metaboliților acestora intră circulația sistemică. Combinația dintre aceste procese se numește "efect de prima trecere", sau eliminarea presistemna, în urma cărora cantitatea și eficiența substanței, intră în fluxul sanguin, poate varia.

Se va aprecia, ca medicamentele au peroralnom biodostupnost individual pentru fiecare pacient și variază pentru fiecare medicament. Substanțe, curs de transformări metabolice semnificative în primul pasaj în ficat, nu poate avea efect farmacologic, cum ar fi lidocaină, nitroglicerină. În afară de, primul pasaj hepatic poate fi realizată nu doar în ficat, dar în alte viscere. De Exemplu, clorpromazină mai metabolizat în intestin, decât ficatul.

Pe presistemna pentru eliminarea o substanță des influențat de alte medicamente. De Exemplu, clorpromazină reduce "efectul de trecere primul" de propranolol, ca urmare a concentrației de β-blocantelor în sânge.

Eliminarea de absorbție și la primul pasaj și de a determina biodisponibilitatea, în mare măsură, eficiența medicamentelor.

Rolul principal în biotransformarea medicamentelor jucat enzime ale reticulului endoplasmatic al celulelor hepatice, adesea menționată ca enzimelor microzomale. Există mai mult 300 medicamente, capabile să modifice activitatea enzimelor microzomale. Substanțe, crește activitatea, Avem numele inductoare.

Inductori ai enzimelor hepatice sunt: hipnotice (barbiturice, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neuroleptice (clorpromazină, trifluoperazină), anticonvulsivante (fenitoina), anti-inflamator (fenilbutazonă), anumite antibiotice (rifampicină), Diuretic (spironolactona) și etc.

Inductorii active ale sistemelor enzimelor hepatice sunt de asemenea considerate suplimente alimentare, Cantități mici de alcool, cafea, insecticide clorurate (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Doze mici de anumite medicamente, cum ar fi fenobarbitalul, fenilbutazonă, nitrați, poate stimula propriul metabolism (autoindukciâ).

Numirea în comun a două medicamente, unul dintre care induce enzimelor hepatice, iar al doilea este metabolizat în ficat, doză de urmă trebuie crescută, și abolirea inductor - inferior. Un exemplu clasic de astfel de cooperare - o combinație de anticoagulante indirecte, și fenobarbital. Studii speciale au arătat, ceea ce în 14% din cazuri cauza sângerare în tratamentul anticoagulante este eliminarea medicamentelor, inducerea enzimelor microzomale hepatice.

Activitatea de inducere foarte mare de microzomale enzimelor hepatice are rifampicina antibiotic, ceva mai puțin - fenitoina și meprobamat.

Fenobarbital și alți inductori ai enzimelor hepatice nu este recomandat pentru utilizare în combinație cu acetaminofen si alte droguri, Produsele de biotransformare sunt compuși toxici prime. Uneori inductori enzimelor hepatice utilizate pentru accelerarea biotransformare a compușilor (metaboliți), străin de corp. Tak fenobarbital, care promovează formarea de glucuronoconjugați, Acesta poate fi utilizat pentru tratamentul de icter cu afectare conjugarea bilirubinei cu acidul glucuronic.

Inducerea enzimelor microzomiale de multe ori trebuie să fie considerate ca indezirabil, ca accelerarea biotransformarea medicamentelor duce la cea inactivă sau compuși mai puțin activi și să reducă efectele terapeutice. De Exemplu, Rifampicina poate reduce eficacitatea tratamentului cu glucocorticosteroizi, ceea ce duce la doze mai mari de preparare hormonale.

Mult mai rar, ca urmare a biotransformare a substanței medicamentoase se formează peste compușii activi, În special, în tratamentul furazolidone pentru 4-5 zile în corpul acumuleaza dvuoksietilgidrazin, care blochează monoaminoxidaza (MAO) și aldehida dehidrogenaza, catalizează oxidarea aldehidelor la acizi. De aceea, pacienții, luând furazolidon, nu bea alcool, deoarece concentrația de acetaldehidă sânge, formată din alcool etilic, poate ajunge la un nivel, în care există un efect toxic accentuată a acestui metabolit (Sindromul acetaldehidă).

Medicamentele, reduce sau blochează activitatea enzimelor hepatice, Am primit numele de inhibitori.

Substanțe medicamentoase, inhibă activitatea enzimelor hepatice, includ analgezice narcotice, anumite antibiotice (actinomicină), antidepresive, cimetidina, etc.. Ca rezultat al combinării medicamentelor, unul dintre care inhibă enzimele hepatice, Acesta încetinește rata de metabolizare a celuilalt substanță medicamentoasă, crește concentrația în sânge și a riscului de efecte secundare. Așa, H antagonist gistaminovыh₂-repeptorov cimetidina dependent de doză inhibă activitatea enzimelor hepatice și încetinește metabolismul anticoagulantelor indirecte, care creste riscul de sangerare, și β-blocante, care duc la bradicardie și hipotensiune arterială. Poate inhibarea metabolismului anticoagulante chinidină indirecte. Dezvoltarea cooperării cu astfel de efecte secundare pot fi severe curs. Cloramfenicolul inhibă schimbul de tolbutamidă, difenilhidantoină și neodikumarina (bïskwmacetata etil). Acesta descrie dezvoltarea coma hipoglicemica în asociere cu cloramfenicol și tolbutamida. Cunoscut cazuri letale în timp ce numirea pacienți azatioprină sau mercaptopurina și alopurinol, inhibarea xantinoxidazei și încetinește metabolismul medicamentelor imunosupresoare.

Capacitatea unor agenți să încalce metabolizarea altor uneori folosesc în mod deliberat în practica medicală. De Exemplu, Disulfiram este utilizat în tratamentul alcoolismului. Blochează acest medicament metabolizării etanolului în etapa acetaldehidă, acumularea de care cauzează disconfort. In mod similar, există, de asemenea agenți metronidazol și antidiabetice de grupul de sulfoniluree.

Un tip de blocare a activității enzimei este utilizat în cazuri de intoxicații cu alcool metilic, Toxicitatea este determinată formaldehidă formată în corpul sub influența alcoolului dehidrogenază enzimei. Ea catalizează de asemenea conversia etanolului la acetaldehidă, și afinitatea enzimei pentru alcoolul etilic sus, decât metil. Prin urmare, dacă sunteți printre două alcoolul, enzima catalizează biotransformare în principal etanol, și formaldehidă, având o toxicitate semnificativ mai mare, chyem uksusnyi aldehide, format în mai. Astfel, Alcoolul etilic poate fi folosit ca un antidot (antidota) în caz de intoxicație cu alcool metilic.

Etanolul modifică biotransformare a multor substanțe medicamentoase. O singură cerere de blocuri sale inactivarea diferitelor medicamente și poate potența acțiunea lor. În faza inițială a activității enzimelor microzomale alcoolismului hepatice poate crește, ceea ce duce la o diminuare a acțiunii medicamentelor datorită accelerării biotransformare. Opus, în etapele ulterioare ale alcoolismului, când mulți dintre ficatului încălcat, trebuie luată în considerare, că acțiunea medicamentelor, biotransformare sunt în ficat este rupt, poate agrava semnificativ.

Interacțiuni la nivelul metabolismului poate fi realizată prin modificarea fluxului sanguin hepatic. Cunoscut, că factorii care limitează metabolismul medicamentelor cu eliminare primar efect pronunțat (propranolol, verapamil, și altele asemenea.) - Este cantitatea fluxului sanguin hepatic și în mai mică măsură activitatea hepatocitelor. În acest sens, orice medicamente, reducerea unui flux sanguin hepatic regională, reducerea ratei metabolice a grupurilor de droguri și de a crește conținutul lor în plasma sanguină.