Tacrolimus (Când ATH D11AX14)

Când ATH:
D11AX14

Acțiune farmacologică

Tacrolimus se leagă de proteina citosolică (FKBP12), responsabil pentru acumularea intracelulară a medicamentului. FKVR12-tacrolimus complex "specific și competitiv interacțiunea cu calcineurina o inhibă, ceea ce duce la inhibarea calco-dependentă a căilor de semnalizare a celulelor T de transducție și prevenirea transcrierii unui grup discret de gene limfokine. Suprima formarea limfocitelor citotoxice, că, în primul rând, sunt responsabili de respingerea grefei, reduce activarea celulelor t, Proliferarea celulelor B dependentă de T, precum şi formarea de lymphokines (precum interleukinele-2, și 3 și interferon gamma), expresie a interleukin-2 receptorilor.

Farmacocinetica

Absorbit în principal din tractul GI superior. Mâncarea unui regim moderat de grăsimi reduce rata și gradul de absorbție, reduce ASC cu 27% și Cmax din 50%, crește TСmax cu 173%. Bila nu afectează mutări. TCmax - 1–3 h. La unii pacienţi, medicamentul este absorbit continuu pe o perioadă lungă, ajungând la absorbție relativă buna profil. TCss - 3 zile după administrarea orală 0,3 mg / kg / zi la pacienții cu transplant hepatic. Există o corelație pronunțată între ASC și Cmin în sânge atunci când se atinge Css. Distribuția după administrarea intravenoasă a medicamentului este bifazică. Se leagă puternic de globulele roșii. Raportul de distribuție în sângele întreg al concentrațiilor plasmatice este 20:1. Proteine ​​Contact - 98,8% (în principal cu albumină serică și glicoproteină alfa-acid). Distribuite pe scară largă în organism. Volumul de distribuție în plasmă - 1300 L, în sânge întreg - 47,6 L. Clearance-ul total (prin concentrare în sânge întreg) - in medie 2,25 l /; la pacienții adulți cu transplant de ficat și rinichi - 4,1 l/h şi 6,7 l/h respectiv. La copiii cu transplant de ficat, clearance-ul total în 2 ori mai mare, decât la pacienţii adulţi cu ficat de transplant. Este metabolizat extensiv în ficat cu participarea CYP3A4 la formare 8 metaboliți, dintre care una are activitate imunosupresivă semnificativă. T1 / 2 din sânge întreg - cca 43 h ; la pacienții adulți și copiii cu transplant de ficat - 11,7 și h 12,4 h, respectiv, la pacienții adulți cu transplant de rinichi - 15,6 h . După administrarea a IV-a și administrarea orală, acesta este excretat în principal în materiile fecale, 2% excretat în urină. Mai Puțin 1% excretată sub formă nemodificată.

 

Mărturie

Prevenirea și tratarea reacției de respingere a alogrefelor hepatice, rinichi si inima, incl. rezistent la regimurile standard de terapie imunosupresivă.

 

Contraindicații

Hipersensibilitate (incl. la macrolide și ulei de ricin hidrogenat polioxietilat (FNL-60)).

Dozare regim

În interior și în / în. Doza ales în mod individual, în funcție de rezultatele monitorizării concentrației medicamentului în sânge.

Interior: Doza zilnică este divizată în 2 admitere (dimineața și seara). Capsulele trebuie luate imediat după extragerea-le la ambalaj blister, pe stomacul gol sau pentru 1 ore înainte sau 2-3 ore după masă, înghiţite întregi, cu puțin lichid (preferabil apa) sau, dacă este necesar, conținutul capsulelor poate fi dizolvat în apă și administrat printr-un tub nazogastric.

Nu este recomandat să injectați! Ar trebui să utilizaţi numai transparentă şi incoloră soluţii. B / picurare (5 mg / ml diluat 5% sau dextroză 0,9% Soluție NaCl). Concentrația soluției de perfuzie trebuie să varieze între 0,004-0,1 mg / ml. Volumul total de perfuzii pentru 24 h - 20–500 ml.

Transplant prăjită

Imunosupresie primară la adulți: pe cale orală - 0,1–0,2 mg / kg / zi. Utilizarea medicamentului trebuie să înceapă după 12 h după operaţie. În cazul în care starea pacientului nu permite să ia droguri în interiorul, perfuzie intravenoasă - 0,01-0,05 mg / kg / zi pentru 24 h . Imunosupresie primară la copii: oral - 0,3 mg / kg / zi. În cazul în care starea pacientului nu permite să ia droguri în interiorul, în / în perfuzie - 0,05 mg / kg / zi timp de 24 h .

Îngrijire de sprijin la adulți și copii: doza este de obicei redusă; în unele cazuri, tacrolimus poate fi utilizat ca monoterapie de bază (retragerea medicamentelor imunosupresive concomitente). Îmbunătățirea stării pacientului după transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului, care pot necesita doze de corecție. De obicei, copiii necesită doze de 1,5 până la 2 ori mai mari decât cele pentru adulți.

Tratamentul reacțiilor de respingere la adulți și copii: este necesar să se utilizeze doze mai mari de tacrolimus în combinație cu corticosteroizi și cursuri scurte de anticorpi mono / policlonali. Dacă apar semne de toxicitate, poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus.

Transplantul de rinichi

Imunosupresie primară la adulți: pacienți, care nu sunt supuși terapiei de bază (care vizează stimularea producției de anticorpi) oral - 0,3 mg / kg / zi. Terapia medicamentoasă ar trebui începută după aproximativ 24 h după operaţie.

Pacientii, primirea terapiei de bază în interior - 0,2 mg / kg / zi. În cazul în care starea pacientului nu permite să ia droguri în interiorul, picurare intravenoasă - 0,05-0,1 mg / kg / zi pentru 24 h .

Imunosupresie primară la copii: înainte de operație - înăuntru prin 0,15 mg / kg. După operație - picurare intravenoasă 0,075-0,1 mg / kg / zi pentru 24 h odată cu trecerea la administrare orală 0,3 mg / kg / zi.

Îngrijire de sprijin la adulți și copii: doza este de obicei redusă; în unele cazuri, tacrolimus poate fi utilizat ca monoterapie de bază (retragerea medicamentelor imunosupresive concomitente). Îmbunătățirea stării pacientului după transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului, care pot necesita doze de corecție. Doza ales în mod individual, conform rezultatelor evaluării clinice a procesului de respingere și toleranță la medicamente. În cazul în care semnele clinice de respingere sunt evidente, Ar trebui să ia în considerare schimbarea regimului de terapie imunosupresoare.

Tratamentul reacțiilor de respingere la adulți și copii: este necesar să se utilizeze doze mai mari de tacrolimus în combinație cu corticosteroizi și cursuri scurte de anticorpi mono / policlonali. Dacă apar semne de toxicitate, poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus.

Reacție de respingere a transplantului de inimă

Terapia inițială pentru reacțiile de respingere: oral - 0,3 mg / kg / zi. Dacă starea clinică a pacientului nu îi permite să ia medicamentul în interior, în / în perfuzie - 0,05 mg / kg / zi timp de 24 h .

Pacienții cu insuficiență hepatică severă pot necesita reducerea dozei; cu insuficiență renală cronică, nu este necesară ajustarea dozei, Totuși, datorită efectului nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea cu atenție a funcției renale (incl. concentrația de creatinina în ser, QC și diureză).

Transfer de la ciclosporină terapie: tratamentul trebuie început după determinarea concentrației plasmatice a ciclosporinei și a stării clinice a pacientului. Utilizarea medicamentului trebuie amânată dacă există o concentrație crescută de ciclosporină. În practică, tratamentul începe la 12-24 de ore după încetarea ciclosporinei. Începeți terapia cu doza orală inițială, recomandat pentru imunosupresia primară într-o aligramă specifică (la adulți și copii).

Efect secundar

Deseori (Mai mult 1/10); deseori (Mai mult 1/100 Mai puțin 1/10); rar (Mai mult 1/1000 Mai puțin 1/100); rareori (Mai mult 1/10000 Mai puțin 1/1000); rareori (Mai puțin 1/10000, incl. cazuri izolate).

Din CVC: foarte des - creșterea tensiunii arteriale, adesea - o scădere a tensiunii arteriale, tahicardie, Aritmie, tulburări de conducere, tromboembolism, išemiâ, anghină, boli vasculare; nu deseori - modificările ECG, infarct, SN, șoc, hipertrofia miocardica, stop cardiac.

Din sistemul digestiv: foarte des - diaree, greață, vărsături; adesea - disfuncția tractului gastro-intestinal (incl. dispepsie), activitate crescută a enzimelor „hepatice”, durere abdominală, constipație, schimbare de greutate, tulburări de apetit, inflamație și ulcerații ale mucoasei gastro-intestinale, icter, disfuncția tractului biliar și a vezicii biliare; rar - ascite, ileus, gepatotoksichnostь, pancreatită; mai rar - insuficiență hepatică.

Din partea hematopoieza: adesea - anemie, leucopenie, trombocitopenie, gemorragija, leucocitoza, tulburări de coagulare a sângelui; nu deseori - opresiunea hematopoiezei, incl. pancitopenie, microangiopatie trombotică.

Din funcția urinară: foarte des - funcție renală afectată (incl. giperkreatininemiя); deseori - leziuni ale țesutului renal, insuficiență renală; rar - proteinurie.

Metabolism: foarte des - hiperglicemie, hiperkaliemia, giperglikemiâ; adesea hipomagneziemie, hiperlipidemie, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperuricemie, hipocalcemie, Acidoză, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; rareori - hipoproteinurie, giperfosfatemiя, creșterea amilazei, gipoglikemiâ.

Pe partea aparatului locomotor: deseori - convulsii; nu des - miastenia gravis, artrită.

Din sistemul nervos și organele senzoriale: foarte des - tremur, durere de cap, insomnie; adesea - disestezie (incl. parestezii), tulburări vizuale, confuzie, depresiune, amețeală, excitație, neuropatie, convulsii, ataxie, psihoză, anxietate, nervozitate, tulburari de somn, tulburări de conștiență, labilitate emoțională, halucinații, pierderea auzului, aphronia, encefalopatie; rareori - creșterea presiunii intracraniene, bolile de ochi, amnezie, Cataractă, tulburări de vorbire, paralizie, comă, surditate; foarte rar - orbire.

Sistemul respirator: deseori - tulburare de respirație (incl. dispnee), pleurezie; rareori - atelectazie pulmonară, bronhospasm.

Pentru pielea: adesea râios, alopecie, eritem, Transpirație, acnee, fotosensibilitate; rar - hirsutism; mai rar - sindromul Lyell; foarte rar - sindromul Stevens-Johnson.

Alte: dureri localizate foarte des (incl. artralgii); adesea - căldură, edem periferic, astenie, încălcare a urinare; rar - edem al organelor genitale și vaginite la femei.

Neoplasmele: dezvoltarea tumorilor benigne și maligne, incl. asociate cu virusul Epstein-Barr, boli limfoproliferative și cancer de piele.

Reacții alergice și anafilactice

Dezvoltarea virală, bacteriene, boli fungice și protozoare; agravarea cursului bolilor infecțioase diagnosticate anterior.

În cazuri rare, a fost o dezvoltare a hipertrofiei ventriculare sau hipertrofie septal Ventricular a inimii, înregistrat, ca cardiomiopatie, în primul rând, copii. Factorii de risc sunt boli de inimă preexistente, utilizarea GCS, hipertensiune arterială, insuficiență renală sau hepatică, infecție, gipergidratatsiya, umflătură.

În caz de injecție accidentală IV sau perivasculară, la locul injecției poate apărea iritare.

Odată cu administrarea orală, incidența efectelor secundare este mai mică, decât în întrerupătorul de pornire/introducere.

Supradozaj. Simptomele: tremur, durere de cap, greață, vărsături, infecție, urticarie, letargie, concentrație crescută de azot în uree de sânge și hipercreatininemie, ALT crescut.

Tratament: simptomatic; după administrare orală - spălare gastrică și / sau aport de adsorbanți (Carbon activat). Nu există antidot specific. Datorită greutății moleculare mari, solubilitate slabă în apă și legare ridicată la eritrocite și proteine ​​din plasma sanguină, așteptat, că dializa nu este eficientă. Pacienţii (cu o concentrație foarte mare de medicament în plasma sanguină) hemofiltrarea și diafiltrarea au fost eficiente, reducerea concentrațiilor toxice de medicamente. Experienţă clinică de tratament de supradozaj este limitat.

Precauții

Recomandări pentru obținerea concentrației necesare de medicament în sânge întreg: în perioada postoperatorie timpurie, trebuie monitorizat Cmin de tacrolimus în sânge întreg. Pentru administrare orală, probele de sânge trebuie obținute pentru a determina Cmin 12 h după administrarea de tacrolimus, imediat înainte de a aplica următoarea doză. Frecvența monitorizării Cmin depinde de nevoia clinică. Deoarece tacrolimus are o autorizație scăzută, modul de corectare poate dura câteva zile până la, când schimbările în concentrația medicamentului în sânge devin evidente. Cmin trebuie monitorizat 2 ori pe săptămână în timpul perioadei de posttransplantacionnogo timpurie şi apoi periodic în timpul tratamentului de intretinere. De asemenea, este necesar să controlați Cmin după modificarea dozei., regim imunosupresiv sau după utilizarea combinată cu medicamente, care pot afecta concentraţiile de Tacrolimus în sânge integral. Rezultatele analizei studiilor clinice sugerează, că tratamentul de succes este obținut la Cmin mai jos 20 ng / ml.

În practica clinică, în perioada post-transplant precoce, Cmin în sânge întreg a fost de 5-20 ng / ml la beneficiarii de transplant hepatic și 10-20 ng / ml la pacienții cu transplant de rinichi.. Prin urmare, în timpul terapiei de întreținere, concentrația medicamentului în sânge trebuie să fie de 5-15 ng / ml la receptorii de transplant hepatic și renal.

Dezvoltarea virusului Epstein-Barr (EBV) boli limfoproliferative, ce poate fi cauzat de imunosupresie excesivă înainte de începerea acestui medicament. La transferul la terapia cu tacrolimus, terapia anti-limfocitară concomitentă este contraindicată. La copiii cu EBV negative până la 2 ani, există un risc crescut de a dezvolta boli limfoproliferative (Determinarea serologică a EBV este necesară înainte de tratament).

Penetrează placenta și este excretat în laptele matern. Nu a fost stabilită siguranța utilizării la gravide., prin urmare, medicamentul nu trebuie prescris în timpul sarcinii, cu excepția, când beneficiile scontate pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Se recomandă oprirea alăptării în timpul tratamentului..

În perioada inițială post-transplant, este necesară controlarea tensiunii arteriale, ECG, starea neurologică și oftalmologică, concentrație de glucoză în sânge, proteine ​​din plasma sanguină, electroliți (în special K +), funcției hepatice și renale, hemoleucograma completa, indicatori de coagulare a sângelui.

Datorită riscului potențial de apariție a bolilor maligne ale pielii în perioada de tratament, expunerea la soare și la radiațiile UV ar trebui să fie limitată, protejarea pielii cu îmbrăcăminte și utilizarea cremelor cu un factor ridicat de protecție.

Concentrat pentru soluție pentru administrare intravenoasă conține ulei de ricin hidroxietilat, care, poate provoca reacții anafilactice. Riscul de a dezvolta o reacție anafilactică poate fi redus prin introducerea unui concentrat reconstituit la o rată scăzută sau preadministrarea antihistaminicelor.

Concentrat neutilizat pentru administrare intravenoasă într-o fiolă deschisă sau soluție reconstituită neutilizată trebuie eliminat imediat pentru a evita contaminarea bacteriană.

Tacrolimus este incompatibil cu clorura de polivinil (absorbit de plastic clorură de polivinil) - tuburi, seringi, tuburi nazogastrice etc.. Dispozitive, utilizat pentru prepararea și administrarea concentratului de perfuzie sau conținutul capsulei, sonda nu trebuie să conțină clorură de polivinil.

În timpul tratamentului, se recomandă să vă abțineți de la activități potențial periculoase, necesită mare concentrare și viteza reacțiilor psihomotorii (incl. conducere).

Interacțiuni de droguri

Aportul simultan de substanțe, inhibarea sau inducerea CYP3A4, poate afecta metabolismul tacrolimusului, și, în consecință, scade sau crește concentrația de tacrolimus în plasma sanguină.

Poate afecta metabolismul medicamentelor, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Testosteronul).

Datorită gradului ridicat de legare la proteinele tacrolimus, interacțiunea cu alte. Medicamente cu afinitate ridicată pentru proteinele din sânge (incl. AINS, anticoagulante orale și agenți hipoglicemici pentru administrare orală).

Recepție simultană a neuro- și medicamente nefrotice (incl. aminoglikozidy, inhibitori de gyrase, vancomicină, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir, aciclovir) crește riscul de a dezvolta neuro- și nefrotoxicitate.

Riscul dezvoltării hiperkalemiei crește odată cu utilizarea simultană cu preparate K + și diuretice care economisesc potasiu (incl. amilorid, triamteren, spironolactona).

Evitați administrarea de vaccinuri vii atenuate în timpul terapiei cu tacrolimus (posibilă scădere a eficacității vaccinurilor).

Creșteți concentrația de tacrolimus în plasma sanguină (poate necesita corectarea dozei): ketoconazol, fluconazolul, itraconazol, clotrimazol, voriconazol, nifedipina, nikardipin, Eritromicină, claritromicină, dzhozamitsin, Inhibitori ai proteazei HIV, danazol, etinilestradiol, omeprazol, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, suc de grapefruit.

Reduce concentrația de tacrolimus în plasma sanguină (poate necesita corectarea dozei): rifampicină, fenitoina, fenobarbital, Sunătoare.

Tacrolimus crește concentrația plasmatică a fenitoinei.

Metilprednisolonul poate crește sau scade concentrația de tacrolimus.

Amfotericin B, ibuprofenul crește riscul de nefrotoxicitate a tacrolimusului.

Crește T1 / 2 ciclosporină, în acest caz, este posibilă o creștere a efectului toxic. Nu este recomandată administrarea simultană de ciclosporină și tacrolimus la pacienți, tratat anterior cu ciclosporină. Atenție la transferul pacienților de la ciclosporină la terapia cu tacrolimus (controlul concentrației ciclosporinei este necesar).

Inhibați metabolismul tacrolimus: bromcriptina, kortizon, dapsona, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, porjetidron, chinidina, tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Induce metabolismul tacrolimus: Carbamazepină, Metamizol, Izoniazida.

Poate afecta metabolismul contraceptivelor orale (trebuie să folosească metode alternative de contracepție).

Utilizarea combinată a concentratului perfuzat reconstituit cu alte. PM, modificarea pH-ului soluției (incl. Aciclovir şi ganciclovir), tk. tacrolimus nu este stabil într-un mediu alcalin.