Mecanismul de acțiune al medicamentelor

În cele mai multe cazuri,, substanță medicamentoasă (ligand) Ea a avut efectul, acesta trebuie să îndeplinească componentele specifice ale organismului - receptori țintă, molecular structure, reprezentând o proteină, mai puțin acid nucleic, lipide sau alte configurații, dispuse în interiorul sau pe suprafața celulelor, cu care interacționează, declanșând un lanț de procese biochimice și fizico-chimice, ceea ce conduce la anumite efecte.

Există două tipuri de receptori de membrană - canale ionice si receptori, asociate cu proteina-G. De Exemplu, pentru adetilholina și similare de droguri se caracterizează printr-un canal de sodiu. Acetilcolina interactioneaza cu proteine ​​canal, provocând o schimbare conformațională în ea, care contribuie la deschiderea canalului și pătrunderea ionilor de sodiu în celulă. Acest proces sta la baza stimularii neuronale. Unele medicamente, care interacționează cu proteine ​​canal de sodiu, împiedica deschiderea sa, blocând astfel transmiterea de excitație ale nervilor.

Pentru partea interioară a membranei plasmatice a celulelor se alatura asa-numita proteina-G, care asigură sincronizarea interacțiunii medicamentului cu activarea simultană a proteinelor țintă intracelulare respective. Așa cum se arată în Figura, molecula de medicament interactioneaza cu receptorul (P) pe suprafața exterioară a membranei, care cauzează schimbarea conformationala a proteinei receptor. Cu acest G -belok modificarea structurii sale spațiale, migrator planul enzimelor membranare, care sunt într-o stare inactivă în interiorul celulei. interacțiunea G -protein cu enzime (T) Ea determină activarea lor (LV / P / T). Noradrenalina, dopamină și alți liganzi interacționează cu receptorii este, G -protein. Trebuie remarcat, că acetilcolina pot interacționa nu numai cu proteina de canal, dar, de asemenea, cu receptorii, G -protein.

Pentru apariția interacțiunii dintre ligand și necesitatea bioreceptors, că ei au komplimentarnostyu, că este, între ele ar trebui să existe o anumită afinitate, sau afinitate (dimensiuni line, configurație spațială, prezența sarcini opuse, etc.. d.). De Exemplu, sarcină pozitivă ligand exogen trebuie să corespundă receptorului de sarcină negativă, Radicalii și substanțe nepolare se pot lega de regiunile hidrofobe ale receptorului.

Printre proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase, afectează interacțiunea lor cu receptorii, ar trebui să evidențieze amploarea moleculei, în funcție de substanță care poate interacționa cu receptorul întreg sau partea acestuia. Amploarea moleculei de medicament este o cinetică și dependente de penetrare prin membranele biologice. De obicei, cu o dimensiune mai mare de a moleculei mărește flexibilitatea și posibilitatea formării de legături van der Waals cu partenerul macromolecular. În afară de, molecula de medicament important stereochimie. De la, formă izomerică în care substanța medicamentoasă este, Aceasta depinde de activitatea sa farmacologică. Și trebuie să se aibă în vedere: conformație mai rigidă a moleculei receptor, cu atât mai mare diferența în efectul stereoizomeri.

interacțiune medicament - receptorul în detrimentul legăturilor intermoleculare. Inițial, substanța este atras de receptor prin intermediul forțelor electrostatice, și în prezența complementarității - formează o conexiune cu receptorul prin interacțiuni fizice și fizico-chimice (caracterizat de droguri, care sunt excretate din organism în formă nemodificată sau maloizmenennom) sau interacțiuni chimice (inerente compușilor, care suferă reacții chimice în organism). Cei mai slabe forțe van der Waals sunt implicate în determinarea specificitatea interacțiunii medicamentului cu sisteme de rachete biochimice. legături de hidrogen sunt implicate în procesele de recunoaștere și de substanță de fixare (ligand) la biostructures. legături ionice apar în cazuri, când substanțele medicamentoase conțin cationic sau anionic grup, și structurile opuse sunt în bioreceptors. legături ionice sunt adesea formate în primele faze ale reacției dintre substanțele farmacologice și receptori. In astfel de cazuri, acțiunea medicamentului este reversibilă. Important la formarea de legături covalente de coordonare. Acestea implică interacțiunea cu apar agenți alchilanți biosubstrates, precum și medicamente și antidoturile cu metale în formarea de complexe stabile, chelati, de exemplu,, unitiola cu arsenic sau tetatsin-calciu cu plumb. Acțiunea acestor substanțe este ireversibil.

În afară de, interacțiune hidrofobă există. Deși energia legăturilor sale este mic, interacțiunea unui număr mare de catene alifatice lungi conduce la sisteme stabile. interacțiuni hidrofobice joacă un rol în stabilizarea conformație biopolimeri și formarea membranelor biologice.

Resturile de aminoacizi din moleculele de receptor de proteine ​​conțin grupări polare și nepolare, care determină formarea de legături polare și nepolare între ele și substanțe medicamentoase. grupări polare (-OH, -NH, GÂNGURI-, -N₃H, =) oferă educație, mai ales, legături ionice și hidrogen. Grupuri nepolari (hidrogen, metil, radicali ciclici etc ..) forma legături hidrofobe cu substanțe medicamentoase cu greutate moleculară mică.

Astfel, interacțiune medicamentoasă cu receptori specifici se pot datora diferitelor legături chimice, având inegale rezistență. Așa, cu titlu de exemplu substanțe pentru rezistență curara holinoretseptorami electrostatic (ion) interacțiune este 5 kcal / mol, ion-dipol - 2-5 kcal / mol, dipol-dipol - 1-3 kcal / mol, legături de hidrogen - 2-5 kcal / mol, obligațiuni van-der-Waals - 0,5 kcal / mol, legături hidrofobe - 0,7 Un kcal per CH₂-grup. Scăderea puterii legăturii în funcție de distanța dintre atomii este electrostatic interacțiune r^-2, ion-dipol - r^-3, dipol-dipol - r^-4, legături de hidrogen - r^-4, obligațiuni van-der-Waals - r^-7. Acest tip de conexiune poate fi încălcate, permițând reversibilitatea acțiunii medicamentelor. Sunt mai puternice legături covalente, care oferă efecte pe termen lung și adesea ireversibile ale substanțelor, de exemplu,, alchilare medicamente anticancer. Cele mai multe medicamente se leagă reversibil de receptorii. Unde, obișnuit, natura conexiunii este foarte complicată: poate participa simultan ion, dipol-dipol, van der Waals, Formele hidrofobe și alte tipuri de comunicare, care este determinată în mare măsură de complementaritatea substanței și receptor și, respectiv, gradul de convergență între.

Concentrația substanțelor de legare la receptorii desemnate prin termenul „afinitate“. Substanțe, Acesta acționează asupra acelorași receptori, pot avea față de ele diferite grade de afinitate. Astfel, substanțele cu afinitate mai mare poate deplasa materialul cu mai puțină afinitate a compușilor la receptorii. Pentru a determina echilibrul dintre receptorii „ocupat“ (DR), Material receptor gratuit și (D) constanta de disociere folosit (K_D), care este definit prin următoarea formulă:

K_D=[D]*[R]/[ DR]

Logaritmul negativ al K_D (relatii cu publicul_D) Este o măsură a afinității. Pentru a caracteriza afinitatea este adesea utilizat indicator al pD₂, t. este. logaritmul negativ al CE₅₀, (concentrației substanței, în care provoacă efectul, component 50% a efectului maxim).

O varietate de legături chimice de cooperare și puterea lor inegală, sau afinitatea dintre ligand și structura complexă a explicat bioreceptors droguri, conținând reactivități diferite cu radicalii liberi și forme volumetrice multidimensionale, precum și complexitatea proceselor de interacțiune, de multe ori apar în mai multe etape (fază): formarea medicamentului complex - receptor; gruparea intramoleculară; disocierea complexului.

Astfel, efect farmacologic poate determina numai substanțe cu o afinitate pronunțată pentru bioreceptors. Intensitatea efectului depinde de concentrația medicamentului și numărul total de receptori.

Dacă substanțele au suficientă activitate intrinsecă, acestea sunt numite agoniști. Sub activitate intrinsecă înseamnă capacitatea agoniștilor de a provoca un efect biologic prin schimbarea conformației receptorului, t. este. capacitatea de a activa ligandul receptor. Acest fenomen este privit ca o afinitate complex agonist al receptorilor pentru traneduktoru, conversia semnalelor externe în interior a fost numit transductia. transducție intracelulară a semnalului este baza proceselor, ca contracția fibrelor musculare, diviziunea celulara, proliferare, diferențiere, etc.. Acesta este acum stabilit, că multe substanțe (hormoni, peptide bioactive, nucleotide, steroizi, bioreglatorilor moleculară mică și colab.) celula are un receptor specific. Interacțiunea acestor substanțe cu receptori specifici formate prin aceste doua mesageri (mediatori), care declanșează o cascadă de reacții biochimice.

Există conceptul de "agoniști parțiali„- medicamente, că, prin legarea de receptorii, nu dau efectul maxim. Acest fenomen ciudat se explică probabil prin incompletă (la) afinitate dependența de droguri - receptor pentru traneduktoru. De Exemplu, nalorfina agonist parțial agonist al receptorului opioid acționează în mod similar, pentru a completa acești receptori de morfină, deși mai slab decât ultima. În același timp, aplicarea nalorfin lor comună slăbește sau elimină efectele morfinei; în special, eliminat efect deprimant al morfinei asupra respirației. Isoprenalină - un agonist adevărat, și prenalterol - agonist parțial pentru receptorul β adrenergici. Conform teoriei receptorului, agonist adevărat poate induce un răspuns maxim, chiar dacă acesta interacționează numai cu partea receptorului.

receptori specifici pot fi identice sau diferite situsuri de legare pentru agoniști și antagoniști. site-uri de legare diferite pentru diferiți agoniști. În acest caz,, când agonistul și antagonistul sunt același situs de legare și acțiunea de blocare a antagonistului pe receptorul este complet eliminat prin creșterea concentrației de agonist (efectul maxim al agonistului), relația dintre antagonistul și agonistul menționat ca antagonism competitiv. În cazul în care situsul de legare pentru agonistul și antagonistul sunt diferite, relația dintre ele este definită ca un antagonism necompetitiv. Pentru a caracteriza antagoniștii sunt adesea folosite indicator al pA₂ (logaritmul negativ al concentrației molare de antagonist, în care pentru efectul agonist al standardului, concentrația acestuia trebuie dublată).

În contextul agoniștilor întregul organism și antagoniștii determina modificări ale diferitelor funcții fiziologice. Antagoniștii de acțiune astfel determinată, acestea împiedică influența asupra receptorilor specifici liganzi naturali corespunzători (de exemplu,, M-colinergică antagonist al receptorilor atropină inhibă acțiunea agonistă acetilcolinei). Modificări, care sunt conectate direct cu interacțiunea substanțelor cu receptori specifici, numit „răspuns farmacologic primar, care ar putea fi începutul unei serii de reacții, conducând la stimularea sau inhibarea anumitor funcții fiziologice ".

Modificări în funcțiile de organe sau sisteme (de exemplu,, modificări ale ritmului cardiac și a rezistenței, tonul mușchilor netezi ai organelor interne, glande endocrine, BP și altele.), cauzate de droguri, denumit în continuare Efectele farmacologice ale substanței. Așa, glicozide cardiace pentru răspunsul farmacologic primar este inhibarea activității de transport Na +, K-ATPase a fibrelor miocardice, care este privit ca un posibil receptor specific pentru glicozide cardiace. În acest sens, K + perturbate de curgere în fibrele musculare și fibrele de ieșire de Na +, Ca2 + conținut crescut în citoplasmă, care promovează interacțiunea dintre actină și miozină. Rezultatul acestor modificări este de a crește puterea contractiilor inimii, că efectul farmacologic principal al glicozidelor cardiace.

Expunerea prelungită la agoniști ai receptorilor specifici sunt adesea însoțite de o reducere a sensibilității lor. Acestea din urmă pot fi asociate cu modificări ale receptorilor, reduce numărul acestora (densitate) sau încălcarea proceselor, ca stimularea receptorilor follow. In acest agonist farmacologic efecte devin mai puțin pronunțat.

Astfel, Efectele farmacologice ale celor mai multe medicamente sunt legate de efectele lor asupra receptorilor specifici respectivi.

Substanțele care au o mare afinitate pentru bioreceptors și activitate intrinsecă numite antagoniști scăzute, sau blokatorami, deoarece acestea, fără a provoca modificări în bioreceptors conformație, interfera cu interacțiunea cu agoniști l liganzi endogeni și / sau exogeni. Există, de asemenea, așa-numitele „receptori secundari sau suprimați, medicamente care se leagă, dar nu au o acțiune farmacologică. Acești receptori „silențioase“ sunt cel mai adesea prezente in proteine ​​si plasma de sange (dar poate fi în țesuturi). Un compus cu receptorul „mut“ duce la o scădere a concentrației de medicament liber, și, prin urmare, pentru a reduce efectul terapeutic.

Numeroase teorii moderne, explicarea mecanismului de interacțiune ligand-receptor, Receptorii ei înșiși de stat, lipsa de proporționalitate între numărul receptorilor ocupat și reacția finală, schimbări în eficiența transmisiei semnalului și existența receptorilor redundante și agoniști parțiali etc.. d. Aceasta a constituit baza de idei cu privire la mecanismul de acțiune al reprezentanților diferitelor grupuri de medicamente. Aceste interacțiuni sunt clasificate în interacțiunea cu receptorii și interacțiune chimică.

Mecanismul interacțiunii medicamentelor cu bioreceptors Acesta poate fi reprezentat prin următoarea schemă: fiecare ligand (un medicament sau un substrat fiziologic) Acesta se leagă la un situs specific pe un receptor specific. Receptorii activat reglează direct sau indirect, fluxul de ioni (1) și / sau alte procese intracelulare (secreția și contracția musculară) sau activează un sistem de proteine ​​guaninnukleotidsvyazyvayuschih (Proteinele G), ce, in schimb, intensifică activarea enzimei sistemului mesager secundar. În citoplasma există mai multe de-al doilea mesager diferite, ardere diferite proteine ​​tinta, cum ar fi proteina- kinazı. Ultimul act pe substraturi specifice și mediază efectul farmacologic.

Din prezenta dezvăluire poate fi văzut, că acțiunea medicamentelor se realizează prin următoarele mecanisme:

• Funcția fiziologică a țesutului (de exemplu,, contractile, secretor) poate fi reglată prin mai mulți receptori, și, prin urmare, și diferiți liganzi;
• interacțiunea dintre medicament și țesutul receptor sau răspunsul organului poate fi de mai multe etape intermediare, în particular, activarea receptorilor asociați cu doua sisteme intermediare;
• eficacitatea mecanismelor, responsabil pentru secvența de stimul-răspuns, și densitatea receptorilor poate varia de la tesut la tesut.

Efectul terapeutic al anumitor medicamente se datorează directă a acestora (care nu este legat de receptori specifici) interacțiune chimică cu compuși endogeni sau alte mecanisme de interacțiune (osmolalitatea, adsorbție). Deci, pentru diuretice osmotice - manitol, uree - nu există receptori specifici. Aceste substanțe crește presiunea osmotică în tubii renali, reabsorbia apă, astfel, deranjat și creșterea diurezei. Cu receptori specifici nu este asociat acțiunii adsorbing substanță, acidifianți diuretice.

Antiacide (de exemplu,, aluminiu sau magneziu hidroxizi) reacționează cu acid clorhidric pentru a forma cu alimente acide blânde. agenți de chelatare, se leagă cu anumite metale, complecși chimici formă inactivă.

Odată cu aprofundarea cunoștințelor despre structura și mecanismul de receptori potențiale interacțiuni farmacodinamice medicamentoase la nivel celular a fost făcut posibilă crearea de finalitate, precum și o explicație, de ce un astfel de efect poate avea medicamente, diferit, la prima vedere, structura sa. Un exemplu de un astfel de fenomen poate servi estradiol și dietilstilbestrol trans - analog sintetic al sexuale feminine. moleculele lor structurale de diferite, dar conțin aceleași proprietăți și dimensiuni ale grupărilor hidroxi funcționale, amplasate și orientate în spațiu în mod similar, prin care moleculele acestor compuși pot interacționa cu același receptor și exercită efecte farmacologice similare.

mijloace, că drogurile cauzează aceste sau alte efecte farmacologice, numite „mecanisme de acțiune“. Acest concept este folosit pentru a explica acțiunea medicamentelor asupra moleculare, nivelurile de organe și sisteme. De Exemplu, Mecanismul anticolinesterazice de acțiune la nivel molecular este redus la blocarea acetilcolinesterazei prin reacția cu o esterază și centrele sale anionici. În același timp, explicând mecanismul efectului hipotensiv al anticolinesteraze, indicat ca motivul acestui efect și vasodilatație bradicardie, t. este. având în vedere mecanismul acestui efect la nivelul organului.

mecanisme de studiu de droguri de acțiune sunt în mod constant, în care reprezentarea mecanismului de acțiune al unei substanțe medicamentoase ca noi date pot nu numai să devină mai detaliate, dar, de asemenea, variază considerabil.