Lapatinib

Când ATH:
L01XE07

Acțiune farmacologică

Agentul antitumoral, reversibile, inhibitor selectiv al intracelulare tirozin kinaza inhibitori. Se leagă de receptorul factorului de creştere epidermică (epidermică receptor al factorului de creștere – EGFR / ErbB1 и receptor al factorului de creștere a epidermei umane – HER2 + / nou / ЕrbВ2 +). Se diferențiază de alți inhibitori de tirozin kinază reversibile rapid prin disocierea mai lentă de ErbB1- și receptorii ErbB2 (perioada de disociere 50% ligandul din complexul ligand-receptor este de aproximativ 300 m).

În plus față de propria activitate in vitro, sa arătat că activitatea aditivă a lapatinibului și a 5-fluorouracilului (metabolit activ al capecitabinei) atunci când este utilizat în combinație pe patru linii celulare tumorale. Efectul inhibitor a fost evaluat pe celulele tratate cu trastuzumab. Lapatinib a demonstrat o activitate semnificativă asupra liniilor de celule tumorale imortalizate în media, conținând trastuzumab, ceea ce arată absența rezistenței încrucișate între cei doi liganzi HER2 + / neu / ErbB2 +.

Studiile au arătat că lapatinib este un medicament activ, atunci când este prescris ca monoterapie pentru pacienții cu cancer de sân metastatic. Rezultatele au aratat, că utilizarea combinată de lapatinib cu capecitabină în tratamentul pacienților cu cancer de sân avansat ErbB2 pozitiv crește timpul pentru progresie și reduce semnificativ și semnificativ riscul de evoluție a bolii.

A existat o tendință către o supraviețuire îmbunătățită, și reducerea riscului de deces.

Farmacocinetica

Absorbția după administrarea orală este incompletă și variabilă. Coeficientul de variabilitate al ASC este aproximativ de la 50 la 100%. Se determină în circulația sistemică în medie 0.25 h (gamă 0-1.5 h ). Сmax este atins în aproximativ 4 h după administrarea de lapatinib.

Cssmax în stare de echilibru atunci când este luat zilnic în doză 1250 mg este în medie 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, ASC – 36.2 (23.4-56) mcg x h/ml.

Biodisponibilitatea lapatinib depinde de alimente. Expunerea sistemică a lapatinibului este crescută atunci când medicamentul este luat simultan cu alimentele. Creșteri ASC 3 și 4 ori, Cmax în aproximativ 2.5 și 3 ori mai mare atunci când este luat cu o dietă săracă sau bogată în grăsimi, respectiv.

Lapatinib este foarte obligatoriu (mai mult decât 99%) cu albumină și alfa-glicoproteină acidă din plasma sanguină.

Lapatinib suferă un metabolism intens, în principal de CYP3A4 și CYP3A5, într-o măsură mai mică cu CYP2C19 și CYP2C8 cu formarea diferiților metaboliți oxidati.

In vitro, concentrațiile relevante din punct de vedere clinic de lapatinib inhibă CYP3A și CYP2C8. Lapatinib inhibă ușor următoarele enzime microsomale hepatice: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6.

T1 / 2 crește dependent de doză atunci când luați o singură doză. Starea de echilibru se realizează după 6-7 zile de primire, T1 / 2 în echilibru este 24 h .

În principal excretat de intestine – mediu 27% în formă nemodificată, Mai puțin 2% doza luată este excretată de rinichi neschimbată și sub formă de metaboliți.

Insuficiența funcției renale nu va afecta probabil farmacocinetica lapatinib.

Farmacocinetica lapatinib a fost studiată în mod moderat (7-9 Clasificarea Child-Pugh de puncte, n = 8) și grele (>9 Clasificarea Child-Pugh de puncte, n = 4) disfuncție hepatică. ASC de lapatinib după o singură doză 100 mg crește cu 56% și 85% respectiv.

Mărturie

Cancer de sân larg și / sau metastatic cu supraexpresie ErbB2 +(HER2 +)-Receptorii, în terapia combinată cu capecitabină, pacienți, tratat anterior, care includea trastuzumab.

Dozare regim

Lapatinib este utilizat în combinație cu capecitabină.

Doza recomandată de lapatinib este 1250 mg 1 timp /, zilnic. Lapatinib este greșit 1 ore înainte sau după 1 h postprandial.

Dozele pierdute de lapatinib nu sunt completate, adică. ia doza pierdută, reducerea intervalelor dintre doze, Nu trebuie.

În același timp, capecitabina este utilizată conform unei scheme speciale.

Tratamentul cu Lapatinib trebuie întrerupt dacă apar simptome ale scăderii fracției de ejecție a ventriculului stâng 3 grade sau mai mult (conform clasificării evenimentelor adverse ale Institutului Național al Cancerului), sau în cazul unei scăderi sub limita normei admise. Tratamentul cu Lapatinib poate fi reluat cât mai devreme 2 săptămâni la o doză mai mică (1000 mg /) și numai dacă nivelul fracției de ejecție a ventriculului stâng este în limita normală admisă.

Tratamentul cu Lapatinib trebuie întrerupt dacă apar simptome pulmonare care sugerează o boală pulmonară interstițială / pneumonită 3 grade sau mai mult (conform clasificării evenimentelor adverse ale Institutului Național al Cancerului).

Decizia de a opri utilizarea sau modificarea dozei de lapatinib poate fi luată, când nivelul de dezvoltare a efectelor toxice se potrivește 2 grad sau mai mare în funcție de clasificarea evenimentelor adverse ale Institutului Național al Cancerului. Odată cu scăderea nivelului de efecte toxice, a scăzut la 1 tratamentul poate fi reluat la un grad sau mai mic în doză 1250 mg / În cazul reapariției efectelor toxice, doza de lapatinib trebuie redusă la 1000 mg /

Efect secundar

Monoterapie Lapatinib

Din sistemul digestiv: Deseori – anorexie, diaree (ceea ce poate duce la deshidratare), greață, vărsături; uneori – giperʙiliruʙinemija, ALT crescute, IS, Fosfataza alcalină.

Sistemul cardiovascular: deseori – reduce cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă (90% – simptomatic). Rezolvat spontan în 60% pacienți după sevraj. Sa observat o scădere simptomatică a fracției de ejecție a ventriculului stâng în 0.1% pacienți (dispnee, insuficienta cardiaca, palpitații).

Sistemul respirator: uneori – proces pulmonar interstițial / pneumonită.

Reacțiile dermatologice: Deseori – eritem (inclusiv acnee).

Din organism ca un întreg: Deseori – slăbiciune.

Lapatinib în asociere cu capecitabină

Din sistemul digestiv: Deseori – dispepsie.

Reacțiile dermatologice: Deseori – xerosis.

Observat cu aceeași frecvență în grupul lapatinib + capecitabină și în grupul capecitabină

Din sistemul digestiv: Deseori – stomatită, constipație, dureri în regiunea abdominală, giperʙiliruʙinemija.

Reacțiile dermatologice: Deseori – eritrodizesteziya palmo-plantară.

Din organism ca un întreg: Deseori – mukozit.

Pe partea aparatului locomotor: Deseori – dureri de spate și membre.

CNS: Deseori – insomnie; deseori – durere de cap.

Contraindicații

Sarcină, lactație (alăptarea), hipersensibilitate la lapatinib.

Precauții

Tratamentul cu Lapatinib trebuie efectuat numai sub supravegherea unui specialist, cu experiență de chimioterapie.

Trebuie utilizat cu precauție în condiții, ceea ce poate duce la insuficiența ventriculului stâng, disfuncție hepatică moderată sau severă (7 sau mai multe puncte pe scara Child-Pugh).

Trebuie luate în considerare informațiile privind contraindicațiile disponibile și siguranța capecitabinei atunci când sunt combinate cu lapatinib..

Înainte de începerea tratamentului, este necesar să se evalueze nivelul fracției de ejecție a ventriculului stâng.. În timpul tratamentului, trebuie monitorizat nivelul fracției de ejecție a ventriculului stâng, pentru a împiedica acest indicator să scadă sub valorile admise. Tratamentul cu Lapatinib trebuie întrerupt dacă fracția de ejecție scade la 3 grad sau mai mult, sau în cazul unei scăderi sub limita normei admise. Tratamentul cu Lapatinib poate fi reluat cât mai devreme 2 săptămâni la o doză mai mică (1000 mg / și numai dacă nivelul fracției de ejecție a ventriculului stâng este în limita normală admisă). Scăderea continuă a fracției de ejecție a ventriculului stâng în timpul 9 săptămâni de tratament, obișnuit, limitează durata terapiei.

Pacienții trebuie monitorizați pentru simptomele pulmonare în timpul tratamentului., indicativ pentru dezvoltarea procesului pulmonar interstițial / pneumonită.

La primele simptome ale diareei, se recomandă medicamente antidiareice. Diareea severă poate necesita electroliți și fluide pentru a preveni deshidratarea (PO / în), oprirea sau anularea lapatinib.

Înainte de tratament, apoi lunar, sau, conform indicațiilor clinice, indicatorii de funcție hepatică trebuie monitorizați (Activitatea transaminazelor, Fosfataza alcalină, conţinutul de bilirubina). Dacă funcția hepatică este grav afectată, tratamentul cu lapatinib trebuie întrerupt, re-tratamentul nu este efectuat. Există cazuri cunoscute de hepatotoxicitate cu numirea inhibitorilor de tirozin kinază. La pacienții cu funcție hepatică afectată, nu există date suficiente pentru a formula recomandări specifice pentru ajustarea regimului de dozare.

Pacienții cu funcție renală afectată nu necesită ajustarea dozei.

Nu există experiență în utilizarea medicamentului la copii

Nu au fost observate diferențe de eficiență, toleranța și siguranța lapatinib în funcție de vârstă (pacienții vârstnici).

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Mecanismul de acțiune al lapatinib sugerează niciun efect asupra capacității de concentrare. Cu toate acestea, starea clinică generală a pacientului și dezvoltarea posibilă a evenimentelor adverse trebuie luate în considerare la evaluarea capacității de a conduce și de a lucra cu mecanisme, care necesită capacitatea de reacţie.

Interacțiuni de droguri

Inhibitorii sau inductorii CYP3A pot interfera cu farmacocinetica lapatinib. Cu utilizarea simultană a lapatinibului și a inhibitorilor cunoscuți ai CYP3A (de exemplu,, ketoconazol, itraconazol, suc de grapefruit) trebuie avut grijă pentru a monitoriza îndeaproape starea clinică a pacientului și posibilele reacții adverse. Dacă este necesar să se prescrie simultan pacientului un inhibitor puternic de CYP3A4, este necesar să se reducă doza de lapatinib la 500 mg /, calculat ca, pentru a ajusta ASC lapatinib la, utilizarea adecvată a lapatinibului fără inhibitori. Dar, în prezent nu există date clinice privind utilizarea lapatinib cu o astfel de ajustare a dozei la pacienți, primind un inhibitor puternic CYP3A4. După retragerea unui inhibitor puternic, numai după scoaterea lui din corp, după cca 1 o săptămână, doza de lapatinib ar trebui să fie din nou crescută la recomandarea.

Cu utilizarea simultană a lapatinibului și a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4 (de exemplu,, rifampicină, Carbamazepină, fenitoina) și trebuie avut grijă și monitorizarea atentă a stării clinice a pacientului și a posibilelor reacții adverse.

Dacă este necesar să se prescrie simultan un inductor puternic de CYP3A4 unui pacient, doza de lapatinib trebuie selectată pe baza tolerabilității, crescându-l treptat din 1250 mg / to 4500 mg / Această doză este calculată după cum urmează, pentru a ajusta ASC lapatinib la, utilizarea adecvată a lapatinibului fără inductor. Cu toate acestea, în prezent nu există date clinice privind utilizarea lapatinib la pacienți, primind un inductor puternic de CYP3A4. După anularea puternicului inductor, abia după aceea 2 săptămâni, doza de lapatinib trebuie din nou redusă la cele recomandate.

Lapatinib inhibă CYP3A4 și CYP2C8 in vitro la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Este necesară prudență la administrarea concomitentă de lapatinib și medicamente cu un interval terapeutic îngust, care sunt substraturile acestor enzime. Lapatinib este un substrat pentru proteinele de transport glicoproteina P și BCRP. Inhibitorii și inductorii acestor proteine ​​pot modifica acțiunea și / sau distribuția lapatinib.

Nu este exclus, că lapatinib poate afecta farmacocinetica substraturilor de glicoproteină P (de exemplu,, digoksina), BCRP (de exemplu,, topotecana) și OATP1B1 (de exemplu,, rosuvastatina).