Sulfat de indinavir

Când ATH:
J05AE02

Caracteristică.

Inhibitor de protează HIV. Pulbere cristalină igroscopică albă sau aproape albă. Să se dizolve bine în apă și metanol.

Acțiune farmacologică.
Antiviral, inhibarea proteazei HIV.

Cerere.

По данным Medicii Desk Reference (2003), sulfat de indinavir în combinație cu medicamente antiretrovirale este indicat pentru tratamentul infecției cu HIV.

Contraindicații.

Hipersensibilitate; nu poate fi administrat concomitent cu terfenadină, cizapridom, astemizolom, triazolamom, midazolam sau preparate pe bază de extracte de ergot (inhibarea prin indinavir a izoenzimei CYP3A4 poate duce la creșterea concentrației acestor medicamente în sânge, care poate provoca reacții grave sau care pot pune viața în pericol).

Se aplică restricții.

Sarcină, lactație, copilărie (siguranța și eficacitatea la copii nu au identificat).

Sarcina și alăptarea.

Când sarcina este posibil, numai dacă efectul scontat al terapiei depășește riscul potențial pentru făt (studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu s-au efectuat).

Acțiuni categoria duce la FDA - C. (Studiul de reproducere la animale a evidențiat efecte adverse asupra fătului, și studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu s-au desfășurat, Cu toate acestea, beneficiile potențiale, asociate cu medicamente din gravide, poate justifica utilizarea sa, în ciuda riscului posibil.)

Capacitatea indinavirului de a fi excretat în laptele femeilor care alăptează nu a fost determinată. Studiile experimentale au demonstrat, că indinavirul trece în laptele matern la șobolani care alăptează. La momentul de tratament ar trebui să se oprească alăptarea (datorită potențialului de reacții adverse grave la sugari, alăptați).

Necunoscut, dacă indinavirul îmbunătățește, adoptat de mamă în perioada perinatală, hiperbilirubinemie fiziologică la nou-născuți.

Efecte secundare.

Efecte secundare, asociate cu utilizarea de sulfat de indinavir și observate în mai mult de 2% pacienți (conform rezultatelor dublu orb, multicentric, randomizat, testul finalizat, efectuat în Brazilia - Studiu 028), sunt prezentate în tabelul 1.

Tabel 1

Efecte secundare semnificative clinic moderate până la severe, apar la ≥2% dintre pacienți (Studiu 028)

Sisteme de corp / Efecte secundare
Frecvenţa de apariţie, %
Sulfat de indinavir (n = 332)
Sulfat de indinavir + zidovudină (n = 332)
Zidovudina (n = 332)
Corp ca un Total
Durere abdominală
16,6
16,0
12,0
Slăbiciune / oboseală
2,1
4,2
3,6
Febră
1,5
1,5
2,1
Indispoziție
2,1
2,7
1,8
Tract gastrointestinal
Greață
11,7
31,9
19,6
Diaree
3,3
3,0
2,4
Vărsături
8,4
17,8
9,0
Burp acru
2,7
5,4
1,8
Anorexie
2,7
5,4
3,0
Creșterea poftei de mâncare
2,1
1,5
1,2
Dispepsie
1,5
2,7
0,9
Icter
1,5
2,1
0,3
Sistemul cardiovascular și sângele
Anemie
0,6
1,2
2,1
Aparatului locomotor
Dureri de spate
8,4
4,5
1,5
Sistemul nervos și simțurile
Durere de cap
5,4
9,6
6,0
Amețeală
3,0
3,9
0,9
Somnolență
2,4
3,3
3,3
Disgeuzie
2,7
8,4
1,2
Piele
Mâncărime
4,2
2,4
1,8
Eritem
1,2
0,6
2,4
Sistemul genito-urinar
nefrolitiază (inclusiv colici renale, durere flancată cu / fără hematurie)
8,7
7,8
8,1
Dizurija
1,5
2,4
0,3

Într-o serie de studii clinice, aproximativ 12,4% (301/2429) pacienți, primind indinavir sulfat la dozele recomandate, s-a remarcat nefrolitiaza, incl. durere laterală cu hematurie (inclusiv microhematuria) sau fără ea (în intervalul de la 4,7% la 34,4% în diverse studii); durata medie a studiilor clinice a fost 47 Soare (în intervalul de la 1 cu câteva zile înainte 242 Soare, 2238 pacienții au finalizat studiul). În studiile clinice în faza dublu-orb cu dezvoltarea de nefrolitiază în timpul tratamentului cu indinavir sulfat în 2,8% (7/246) pacienții au dezvoltat hidronefroză, în 4,5% (11/246) - instalat stent. După atacuri acute în 4,9% (12/246) dintre pacienți, tratamentul a fost anulat.

S-au raportat cazuri de hiperbilirubinemie asimptomatică cu sulfat de indinavir (bilirubină totală ≥ 2,5 mg / dL), care s-a manifestat în principal printr-o creștere a bilirubinei indirecte (despre 14%) și mai puțin de 1% cazurile au fost însoțite de creșterea ALT sau AST.

Hiperbilirubinemia și nefrolitiaza au fost mai frecvente în cazul dozelor, depășire 2,4 g / zi (versus administrarea de doze ≤2.4 g / zi).

Unii parametri de laborator sunt prezentați în tabel 2.
Tabel 2

Unele teste de laborator pentru severitatea gravă și care pot pune viața în pericol (Studiu 028)

Indicatori
Frecvență, %
Sulfat de indinavir (n = 329)
Sulfat de indinavir + zidovudină (n = 320)
Zidovudina (n = 330)
Hematologie
Scăderea mai puțin a hemoglobinei 70 g / l
0,6
0,9
3,3
Scăderea numărului de trombocite este mai mică 50·109/L
0,9
0,9
1,8
Scăderea numărului de neutrofile mai mică 0,75·109/L
2,4
2,2
6,7
Biochimia sângelui
Creșterea ALT peste 500% VGN *
4,9
4,1
3,0
Creșterea AST peste 500% VGN
3,7
2,8
2,7
Bilirubină serică totală peste 250% VGN
11,9
9,7
0,6
Creșterea amilazei serice peste 200% VGN
2,1
1,9
1,8
Creșterea glucozei mai mult 13,875 mmol / l
0,9
0,9
0,6
Creșterea mai multă a creatininei 300% VGN
0
0
0,6

* VGN – limita superioară a normei

Aceste studii ulterioare punerii pe piață

Corp ca un Total: redistribuire / acumularea de grăsimi în occiput, piept, abdomen și regiunea retroperitoneală.

Sistemul cardiovascular și sângele: bolile cardiovasculare, incl. infarct miocardic, anghină, tulburări cerebrovasculare, frecvență crescută a sângerării spontane la pacienții cu hemofilie, anemie hemolitica acuta (cm. Precauții).

Tract gastrointestinal: funcție hepatică anormală, hepatită, insuficiență hepatică (cm. Precauții), pancreatită, distensie abdominală, icter, dispepsie.

Reacții alergice: reacții anafilactoide, urticarie, vasculita.

Sistemul nervos și simțurile: parestezie orală, depresiune.

Piele și anexe: eritem, incl. eritemul multiform și sindromul Stevens-Johnson, giperpigmentatsiya, alopecie, unghiile încrucișate și / sau paronychia, mâncărime.

Sistemul genito-urinar: nefrolitiază, incl. cu insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută (cm. Precauții), pielonefrita cu sau fără bacteriemie, kristallurija; nefrită interstițială, uneori cu depunerea de cristale de indinavir; la unii pacienți, nefrita interstițială nu s-a oprit după oprirea sulfatului de indinavir; leucociturie, dizurija.

Alte: diabet zaharat nou diagnosticat, exacerbarea diabetului zaharat existent, giperglikemiâ (cm. Precauții), artralgii, creșterea trigliceridelor serice, creșterea colesterolului seric.

Cooperare.

Nu trebuie administrat concomitent cu terfenadină, cizapridom, astemizolom, triazolamom, midazolam sau preparate pe bază de extracte de ergot (inhibarea sistemului enzimei citocromului P450 de către indinavir CYP3A4 poate duce la o creștere a concentrației acestor medicamente în sânge și la dezvoltarea de reacții severe sau care pot pune viața în pericol).

Rifampicina este un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4 și reduce semnificativ concentrația plasmatică de indinavir (Ar trebui să fie numit în acelaşi timp).

Interacție indinavir cu medicamente, care sunt inductori mai puțin puternici ai CYP3A4, decât rifampicina, de exemplu,, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina și dexametazona nu au fost studiate; când ești luat împreună, fii atent (posibilă scădere a concentrației plasmatice de indinavir).

Preparate, care conține extract de sunătoare, reduce nivelul plasmatic de indinavir (posibilă scădere a eficacității tratamentului).

Administrarea simultană de rifabutină și indinavir este însoțită de o creștere a concentrației de rifabutină și o scădere a concentrației de indinavir în plasmă (trebuie să reducă doza de rifabutină și să crească doza de indinavir).

Datorită creșterii concentrației plasmatice de indinavir, cu numirea simultană de indinavir și ketoconazol, trebuie luată în considerare posibilitatea reducerii dozei de indinavir.

Itraconazolul este un inhibitor al CYP3A4, care crește concentrațiile plasmatice de indinavir (cu administrare simultană, este necesară reducerea dozei de indinavir).

Odată cu numirea simultană de indinavir și efavirenz datorită inducerii enzimei, concentrația de indinavir în plasma sanguină scade (trebuie să crească doza de indinavir).

Pe baza unui studiu publicat, la bărbații infectați cu HIV (n = 6) utilizarea combinată de indinavir și citrat de sildenafil a dus la o creștere reciprocă a concentrației de indinavir (incl. ASC în intervalul 0-8 ore după administrare - pornit 11%, Cmax - O 48%) şi Sildenafilul (ASC a crescut cu 340%) în sânge (trebuie acordată o atenție specială datorită riscului crescut de efecte adverse ale sildenafilului).

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de sulfat de indinavir cu lovastatină sau simvastatină. Aveți precauție când luați inhibitori de protează (inclusiv sulfat de indinavir) concomitent cu alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (de exemplu,, calciu atorvastatin sau cerivastatin sodiu), tk. cu această combinație de medicamente, riscul miopatiei poate crește, inclusiv rabdomioliză.

Nu au fost observate interacțiuni semnificative clinic în studiile efectuate cu următoarele medicamente: zidovudină, zidovudină / lamivudină, trimetoprim / sulfametoxazol, fluconazol, Izoniazida, claritromicină, metadonă, cimetidina, chinidina, contraceptive conținând noretisteron / etinil estradiol.

Supradozaj.

Mai mult decât 60 rapoarte de supradozaj acut sau cronic la om (incl. când luați doze până la 23 ori doza zilnică recomandată 2,4 g). În majoritatea cazurilor, au fost observate simptome renale (nefrolitiază, dureri în partea de, hematuria) și simptome gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree).

Necunoscut, dacă peritoneala sau hemodializa este eficientă.
Dozare și Administrație.

Interior, pentru 1 ore înainte sau după 2 h după masă cu puțină apă sau. lichide (lapte degresat, suc, cafea, ceai) sau împreună cu o masă ușoară (fulgi de porumb cu lapte degresat și zahăr etc.). Doza recomandată - 2,4 g / zi (de 800 mg fiecare 8 h ).

Precauții.

Nefrolitiaza se dezvoltă cu terapia cu indinavir. În unele cazuri, nefrolitiaza este însoțită de afectarea funcției renale sau insuficiență renală acută, pielonefrita cu sau fără bacteriemie. Când apar semne sau simptome de nefrolitiază, inclusiv durere flancă cu hematurie (incl. mikrogematuriâ) sau fără ea, Ar trebui să se ia în considerare suspendarea temporară (de exemplu,, timp de 1-3 zile) sau oprirea terapiei. Hidratarea adecvată este recomandată tuturor pacienților în timpul tratamentului (nu mai puțin 1,5 litri pe zi).

În timpul observațiilor de după comercializare la pacienți, tratat cu indinavir, au fost raportate cazuri rare de nefrită interstițială cu calcificare medulară și atrofie corticală, observată la pacienții cu leucociturie asimptomatică severă (Mai mult 100 celule / câmp vizual). Pacienții cu leucociturie asimptomatică severă au nevoie de evaluări suplimentare.

Există rapoarte despre dezvoltarea anemiei acute hemolitice, incl. fatal (după confirmarea diagnosticului, trebuie luate măsuri pentru tratarea anemiei hemolitice, care poate include retragerea de droguri).

Cazuri raportate de hepatită în timpul tratamentului cu sulfat de indinavir, însoțită de insuficiență hepatică și deces. Cu toate acestea, majoritatea acestor pacienți au avut alte afecțiuni medicale și / sau au primit alte tratamente în același timp., prin urmare, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între administrarea de sulfat de indinavir și aceste fenomene.

Există rapoarte, obținute în cercetarea post-comercializare, privind depistarea inițială a diabetului zaharat sau hiperglicemiei, precum și exacerbarea diabetului zaharat existent la pacienții infectați cu HIV, tratat cu inhibitori de protează. Unii pacienți au necesitat administrarea sau ajustarea dozei de insulină sau agenți hipoglicemici orali pentru a corecta aceste tulburări.. În unele cazuri, s-a dezvoltat cetoacidoză diabetică. La unii pacienți, hiperglicemia a persistat după întreruperea inhibitorului proteazei.. Frecvența și relația de cauzalitate dintre aceste evenimente și terapia cu inhibitor de protează nu a fost stabilită..

Există raportări de sângerare spontană la pacienții cu hemofilie A și B, primind tratament cu inhibitori de protează. Unii pacienți au necesitat factorul VIII suplimentar. În multe dintre aceste cazuri, tratamentul cu inhibitori de protează a fost continuat sau reluat.. Nu a fost stabilită o legătură cauzală între tratamentul cu inhibitori de protează și episoade similare.

La pacienții cu insuficiență hepatică, din cauza cirozei, doza trebuie redusă datorită metabolismului redus al sulfatului de indinavir.

Dacă este necesar, utilizarea combinată de indinavir și didanozină trebuie administrată pe stomacul gol, cu un interval de cel puțin 1 h , tk. pentru absorbția optimă a indinavirului, normal (acru) Miercuri în stomac, iar când se ia didanozina, pH-ul din stomac crește.