Imatinib

Când ATH:
L01XX28

Caracteristică.

Agentul antitumoral, inhibitor de proteintirozinkinazy (BCR-Abl tirozin kinaza inhibitori) — anormale de enzime, produs de cromozomul Philadelphia în cronica leucemie mieloidă.

Imatinib mesylate este un alb sau aproape alb cu maro sau gălbui pudră albă cristalină. Solubile în soluţiile apoase tampon la pH-ul ≤ 5.5; foarte uşor solubile sau insolubile in solutii apoase neutru/alcaline. Solubilitatea în solvenți neapos variaza de la unlimited la foarte puţin în dimetil sulfoxid, metanol și etanol; insolubil în n-octanol, acetonă și acetonitril. Greutate moleculară 589,7.

Acțiune farmacologică.
Antitumoral.

Cerere.

Leucemie mieloida cronica (Criza blastnыy, faza de exacerbare şi fază cronică) eşec anterioară de tratament cu interferon alfa.

Contraindicații.
Hipersensibilitate.
Se aplică restricții.

Vârsta de 18 an (Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea).

Sarcina și alăptarea.

Asocia femeilor gravide poate fi, În cazul în care beneficiile terapiei depăşesc riscul potenţial pentru făt (studii adecvate si bine controlate la femeile gravide nu). În cazul sarcinii sau în timpul sarcinii planificate trebuie să informeze pacientul de riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului, a fost necesar să se folosească metode eficiente de contraceptie.

Acțiuni categoria duce la FDA - D. (Există dovezi de riscul de efecte adverse ale medicamentelor asupra fatului uman, obținute în cercetare sau practică, Cu toate acestea, beneficiile potențiale, asociate cu medicamente din gravide, poate justifica utilizarea sa, în ciuda riscul posibil, dacă este nevoie de droguri in situatii de viata in pericol sau boala severa, atunci când agenții sigure nu ar trebui să fie utilizate sau sunt ineficiente.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / zi, în funcție de suprafața corporală). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (despre 1/2 МРДЧ — 800 mg / zi, în funcție de suprafața corporală) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. La doze mai mari de 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 mg / kg (despre 1/3 МРДЧ — 800 mg / zi) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 Luni. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

În experimentele pe animale Arată, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Așa, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 ori mai mare, decât în ​​plasmă. Stabilit, aproximativ 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, egal 30% материнской дозы, în funcție de suprafața corporală. Necunoscut, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

Efecte secundare.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, în 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

Cele mai frecvente efecte secundare, связанными с терапией иматинибом, были отеки, greață și vărsături, spasme musculare mialgie și, diaree, eritem. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Efecte secundare, asociate cu retentia de apa, включая плевральный выпот, ascita, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / zi), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Tabelul de mai jos prezintă efecte adverse, observate în studiile clinice la pacienţii, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

Tabel

Efecte secundare, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

Efecte secundare
Миелоидный бластный криз (n=260)
Фаза обострения (n=235)
Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n = 532)
Orice severitate (%)
3/4 severitatea (%)
Orice severitate (%)
3/4 severitatea (%)
Orice severitate (%)
3/4 severitatea (%)
Retenție de lichide
72
11
76
6
69
4
– edem periferic
66
6
74
3
67
2
другие эффекты, связанные с задержкой жидкости*
22
6
15
4
7
2
Greață
71
5
73
5
63
3
Musculare spasm
28
1
47
0,4
62
2
Vărsături
54
4
58
3
36
2
Diaree
43
4
57
5
48
3
Геморрагия
53
19
49
11
30
2
ЦНС геморрагия
9
7
3
3
2
1
ЖКТ геморрагия
8
4
6
5
2
0,4
Костно-мышечная боль
42
9
49
9
38
2
Oboseală
30
4
46
4
48
1
Erupții cutanate
36
5
47
5
47
3
Fervescence
41
7
41
8
21
2
Artralgii
25
5
34
6
40
1
Durere de cap
27
5
32
2
36
0,6
Durere abdominală
30
6
33
4
32
1
Повышение массы тела
5
1
17
5
32
7
Tuse
14
0,8
27
0,9
20
0
Dispepsie
12
0
22
0
27
0
Mialgie
9
0
24
2
27
0,2
Назофарингит
10
0
17
0
22
0,2
Astenie
18
5
21
5
15
0,2
Dispnee
15
4
21
7
12
0,9
Инфекции верхних дыхательных путей
3
0
12
0,4
19
0
Anorexie
14
2
17
2
7
0
Transpirații nocturne
13
0,8
17
1
14
0,2
Constipație
16
2
16
0,9
9
0,4
Amețeală
12
0,4
13
0
16
0,2
Faringită
10
0
12
0
15
0
Insomnie
10
0
14
0
14
0,2
Mâncărime
8
1
14
0,9
14
0,8
Kaliopenia
13
4
9
2
6
0,8
Pneumonie
13
7
10
7
4
1
Alarmă
8
0,8
12
0
8
0,4
Gepatotoksichnostь
10
5
12
6
6
3
Frisoane
10
0
12
0,4
10
0
Dureri în piept
7
2
10
0,4
11
0,8
Gripă
0,8
0,4
6
0
11
0,2
Sinuzita
4
0,4
11
0,4
9
0,4

* Alte efecte, asociate cu retentia de apa, включают плевральный выпот, ascita, edem pulmonar, efuziune pericardică, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Toxicitate hematologice. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) doze (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, decat alti pacienti. Частота нейтропении 3–4 степени (3 gradul de: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·109/L, 4 gradul de: число нейтрофилов <0,5·109/L) trombocitopenie și (3 gradul de: число тромбоцитов ≥10–50·109/L, 4 gradul de: numărul de trombocite <10·109/L) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 la 3 нед и от 3 la 4 нед соответственно. Reducerea dozei, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Soare). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% pacienți. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Efecte secundare la copii. Efecte adverse, наблюдавшиеся у 39 copii, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, durere de cap, greață, frisoane, vărsături, eritem, oboseală. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Cooperare.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, incl. simvastatin, ciclosporina, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (incl. ketoconazol, itraconazol, Eritromicină, claritromicină) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Afiseaza, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения Cmax и AUC увеличивались на 26 și 40% respectiv. Индукторы изофермента CYP3A4 (incl. fenitoina, Dexametazona, Carbamazepină, rifampicină, fenobarbital) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Studiu in vitro spectacole, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Se recomandă prudență.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Keu=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Se recomandă prudență.

Supradozaj.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (severitatea 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (severitatea 2), повышении уровня билирубина (severitatea 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg de 6 zi. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Soare. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / zi, timp de 6 zi. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Dozare și Administrație.

Interior (în timp ce mănâncă, cu un pahar plin cu apă), 1 o data pe zi.

Adulți, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / zi, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / zi (de 400 mg 2 o data pe zi). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·109/L, тромбоцитов — до 50·109/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·109/L, тромбоцитов — не менее 75·109/L), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / zi); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / zi. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / zi) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·109/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·109/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Soare, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Soare, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·109/L, тромбоцитов — не менее 20,0·109/L), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / zi.

Dacă funcția hepatică anormală (увеличение концентрации билирубина в 3 ori față de limita superioară a normalului, активности печеночных трансаминаз — в 5 ori comparativ cu limita superioară a normalului) tratamentul trebuie întrerupt, пока значения показателей не снизятся до <1,5 și <2,5 respectiv. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 la 300 мг и с 600 la 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m2). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 și 600 mg).

Precauții.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, cu experienţa unui astfel de tratament.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. Efecte secundare). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Pacientii mai in varsta 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Sângerare. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 severitatea.

Toxicitate hematologice. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenie, trombocitopenie. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 o dată 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Se va aprecia, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Așa, у собак, получавших ЛС в течение 2 Soare, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Soare; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (cm. "Doze și administrație").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

Butonul înapoi la început