Fluvastatin

Când ATH:
C10AA04

Caracteristică.

Fluvastatin (sare de sodiu) - pulbere higroscopică de culoare albă până la galben ușor, solubil în apă, etanol şi metanol. Greutate moleculară 433,46.

Farmacologic acțiune.
hipocolesterolemic.

Cerere.

По данным Medicii Desk Reference (2009), fluvastatin sodic este indicat pentru adulți (senior 18 an):

– pentru a scădea nivelurile ridicate ale colesterolului total, Colesterol LDL, trigliceride, apolipoproteina B și creșterea nivelului de colesterol HDL la pacienții cu hipercolesterolemie primară și hiperlipidemie (tip IIA și IIB în conformitate cu clasificarea Fredrickson), care nu au un răspuns adecvat la dieta terapiei și la alte metode non-medicamentoase;

– pentru a încetini evoluția aterosclerozei coronariene la pacienții cu boală coronariană (ca parte a unei strategii de tratament, care vizează scăderea nivelului de colesterol total și colesterol LDL).

– pentru prevenirea secundară a complicațiilor cardiovasculare grave la pacienții cu boală coronariană după angioplastia balonului transluminal percutan;

copii și adolescenți:

– în combinație cu dieta terapie pentru a scădea nivelul colesterolului total, Colesterol LDL, apolipoproteina B la băieți și fete (cel puțin prin 1 an după prima menstruație) la vârsta de 10-16 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, care nu au un răspuns adecvat la terapia dietetică, dacă nivelul de colesterol LDL de bază este ≥190 mg / dl sau dacă nivelul de colesterol LDL de bază este ≥160 mg / dl și unul sau mai mulți factori de risc cardiovascular sunt prezenți (incl. boli cardiace ischemice precoce la rude);

Contraindicații.

Hipersensibilitate, boală hepatică activă sau creșterea persistentă a concentrației serice a transaminazelor hepatice de etiologie necunoscută, sarcină, alăptarea.

Se aplică restricții.

Vârsta de 10 an (siguranța și eficacitatea aplicației nu sunt stabilite în prezent).

Sarcina și alăptarea.

Contraindicat în timpul sarcinii. Nu există date obținute din studiile privind utilizarea fluvastatinei de sodiu la gravide. Cu toate acestea, există rare rapoarte de anomalii congenitale, care însoțește expunerea prenatală la alți inhibitori de HMG-CoA reductază.

Deoarece inhibitorii HMG-CoA reductazei reduc sinteza de colesterol și, poate, sinteza altor compuși activi biologic din colesterol (sunt componente esențiale pentru dezvoltarea embrionului), inclusiv sinteza de steroizi și formarea membranei celulare, ele pot provoca o afectare a dezvoltării embrionului atunci când sunt administrate femeilor însărcinate.

Fluvastatin sodic a determinat întârzierea dezvoltării scheletului la urmașii de șobolan în doze 12 mg / kg / zi și în urmașii iepurilor în doze 10 mg / kg / zi. S-a observat deplasarea vertebrei toracice la șobolani urmași în doză 36 mg / kg, care era toxic pentru mama femeii.

Cercetare, în care șobolanii de sex feminin au primit o doză în trimestrul III 12 și 24 mg / kg / zi, demonstrat mortalitate maternă în timpul nașterii, în termeni apropiați de naștere și în perioada postpartum. În afară de, au existat cazuri de mortalitate intrauterină și neonatală. Efecte asupra uterului sau fătului în doză 2 mg / kg / zi nu a fost detectat. Al doilea studiu în doze 2, 6, 12 și 24 mg / kg / zi au arătat moartea lor în doze de 6 mg / kg și mai sus. În plus, a studiat efectul dozelor 12 sau 24 mg / kg / zi cu / fără acid mevalonic concomitent, necesare pentru biosinteza colesterolului cu participarea HMG-CoA reductazei. Utilizarea concomitentă a acidului mevalonic a prevenit complet mortalitatea maternă și neonatală, dar nu a prevenit pierderea în greutate la puii cu doză 24 mg / kg în ziua livrării și după 7 zile postpartum.

Pentru femeile în vârstă fertilă, fluvastatina este prescrisă numai dacă, dacă posibilitatea de a rămâne însărcinată este puțin probabilă și dacă sunt informați despre potențialul risc pentru făt. Dacă, pe fondul tratamentului cu un medicament din acest grup, apare sarcina, Terapia ar trebui să fie oprit, și informați pacientul despre potențialul risc pentru făt.

Acțiuni categoria duce la FDA - X. (Testele pe animale sau studiile clinice a evidențiat o încălcare a fătului și / sau există dovezi de risc de efecte adverse asupra fatului uman, obținute în cercetare sau practică; risc, asociate cu utilizarea de droguri în timpul sarcinii, mai mare decât beneficiile potențiale.)

Contraindicat pentru alăptare (în studiile preclinice se arată, că fluvastatina este prezentă în laptele matern, raportul dintre fluvastatină în lapte și plasmă 2:1).

Efecte secundare.

În toate studiile clinice 1% (32/2969) pacienți, primind fluvastatină capsule de sodiu, intrerupe tratamentul din cauza efectelor secundare (durata tratamentului - de la 1 la 36 luni sau mai mult, Rău - 16 Luni). Într-un studiu controlat, efectele secundare au apărut în 0,8% (32/4051) pacienți pe an, atunci când sunt tratați cu fluvastatină comparativ cu 1,1% (4/355) pacienți, placebo. Intensitatea efectelor adverse au fost uşoară până la moderată.

În studiile clinice controlate 3,9% (36/912) pacienți, care primesc comprimate cu retard de fluvastatină 80 mg, intrerupe tratamentul din cauza efectelor secundare (cauza nu s-a stabilit).

Tabelul prezintă efectele secundare semnificative din punct de vedere clinic, observat cu fluvastatină (capsule, comprimate retard), în studii controlate cu o frecvență mai mare 2%, fără a ține cont de motivul lor.

Tabel

Efecte secundare, observată la pacienții care iau fluvastatină

* Studii controlate atunci când luați capsule (20 și 40 mg zilnic sau 40 mg de două ori pe zi)

** Studii controlate cu pastile retard 80 mg

N / A – Datele nu sunt disponibile

Mai jos sunt efectele secundare, care au fost observate la administrarea medicamentelor din această clasă. Nu toate efectele enumerate mai jos sunt neapărat asociate terapiei cu fluvastatină sodică.

Tulburări musculo-scheletice: crampe musculare, mialgie, miopatie, raʙdomioliz, artralgii.

Neurologice și mentale: disfuncția anumitor nervi cranieni (inclusiv schimbarea gustului, disfuncția mușchilor extraoculari, Paralizie Bell), tremur, amețeală, amețeală, pierderea memoriei, parestezii, perifericheskaya neuropatie, paralizie periferică, tulburări psihice, alarmă, insomnie, depresiune.

Reacţii de hipersensibilitate: a raportat ocazional sindromul de hipersensibilitate adevărată, incluzând una sau mai multe dintre următoarele manifestări: anafilaxie, angioedem, sindromul lupus; polimialgie reumatică, vasculita, purpura, trombocitopenie, leucopenie, gemoliticheskaya anemie, rata crescută de sedimentare a eritrocitelor, eozinofilija, artrită, artralgii, urticarie, astenie, fotosensibilitate, febră, frisoane, spălare, indispoziție, dispnee, necroliză epidermică toxică, eritem multiform (inclusiv sindromul Stevens-Johnson).

Gastrointestinal: pancreatită, hepatită (inclusiv hepatita cronică activă), icter colestatic, modificări grase ale ficatului și rareori ciroză, necroza de ful'minantnyj hepatice, gepatoma; anorexie, vărsături.

Dermatologice: alopecie, prurit. Au fost raportate diverse modificări ale pielii (de exemplu noduli, decolorare, piele uscată / mucoase, schimbarea părului / unghiilor).

Reproducere: ginecomastie, pierderea libidoului, disfuncție erectilă.

Oftalmic: progresia de cataracta (cataractă), oftalmoplegia.

Abaterile parametrilor de laborator: creșterii transaminazelor, Fosfataza alcalină, gamma glutamil transpeptidază și bilirubină; boli tiroidiene.

Cele mai frecvente efecte secundare, observat în timpul studiilor clinice la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, a fost gripă și infecție.

Cooperare.

Informațiile de interacțiune de mai jos provin din studii care au utilizat capsula de fluvastatină. Studii similare nu au fost efectuate cu comprimate retard cu fluvastatină. (cm. și "Măsuri de siguranță").

Studiu in vitro spectacole, că numeroase izoenzime ale citocromului P450 sunt implicate în metabolismul fluvastatinei (în cea mai mare parte CYP2C9 - aproximativ 75%, precum și izoenzimele CYP2C8 - aproximativ 5% și CYP3A4 - aproximativ 20%). Prin inhibarea oricărei căi de eliminare a fluvastatinei, altele pot compensa deficiența acesteia.

Studiu Trăi spectacole, ce inhibitori / substraturi ale CYP3A4, cum ar fi ciclosporina, eritromicină și itraconazol, au un efect redus asupra farmacocineticii fluvastatinei, ceea ce confirmă participarea mai mică a izoenzimei CYP3A4 în metabolismul său. Administrarea concomitentă cu fenitoină crește nivelul fenitoinei și fluvastatinei, ceea ce confirmă participarea predominantă a CYP2C9 la metabolismul fluvastatinei.

Utilizarea concomitentă de fluvastatină sodică sub formă de capsule cu eliberare rapidă cu acid nicotinic sau propranolol nu afectează biodisponibilitatea fluvastatinei sodice.

Luând fluvastatină sodică sub formă de capsule cu eliberare rapidă în asociere cu colestiramina sau în interval 4 h după utilizarea sa reduce ASC de fluvastatină cu mai mult de 50% și C_max 50-80%. Cu toate acestea, utilizarea fluvastatinei via 4 h după colestiramină duce la o creștere semnificativă clinic a efectului aditiv, în comparație cu utilizarea acestor medicamente în monoterapie.

Fluvastatin (20 mg / zi) nu modifică nivelurile plasmatice ale ciclosporinei atunci când este utilizat simultan la pacienții cu un transplant de rinichi, pe terapia standard cu ciclosporină. ASC de fluvastatină crește în 1,9 ori, C_max - In 1,3 ori comparativ cu controlul.

Într-un studiu crossover care implică 18 pacienți, digoxină pe termen lung, fluvastatină în doză unică 40 mg nu a afectat ASC cu digoxină, dar a ridicat-o C_max pe 11% și clearance-ul renal ușor crescut.

Eritromicină (doză unică 500 mg) nu afectează nivelul plasmatic de echilibru al fluvastatinei (40 mg / zi).

Utilizarea concomitentă de fluvastatină (40 mg) și itraconazol (100 mg / zi, timp de 4 zi) nu afectează nivelul plasmatic al acestor medicamente.

Nivelurile plasmatice ale fluvastatinei (20 mg 2 o data pe zi) sau gemfibrozil (600 mg 2 o data pe zi) nu vă schimbați atunci când sunt primiți împreună.

Aportul unic de fenitoină dimineața (300 mg în formă prelungită) crește C_max fluvastatină (40 mg) în stadiul de echilibru la 27% și ASC 40%, în timp ce fluvastatina crește C_max fenitoina 5% и на ASC 20%. Pacientii, primind fenitoină, trebuie să fie sub supraveghere constantă, mai ales la începutul terapiei cu fluvastatină sau la modificarea dozei.

Utilizarea concomitentă de fluvastatină (40 mg) crește C_max și AUC diclofenac de 60 și 25% respectiv.

La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă sau multiplă de fluvastatină sodică (40 mg / zi) și tolbutamidă (1 g) nu are efecte semnificative clinic asupra nivelului plasmatic al ambelor medicamente.

La pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent, glibenclamidă tratată (N = 32), prescrierea fluvastatinei (40 mg 2 de doua ori pe zi, timp de 14 zi) a provocat o creștere a C_max, ASC и T_1/2 glibenclamida de 50, 69 și 121% respectiv. Glibenclamidă (5–20 mg / zi) a crescut valoarea lui C_max și ASC de fluvastatină la 44 și 51% respectiv. Nu au fost observate modificări ale nivelului de glucoză în acest studiu, insulină și peptidă C. Cu toate acestea, pacienții, primind glibenclamidă, trebuie să fie sub supraveghere constantă, mai ales atunci când doza de fluvastatină este crescută la 40 mg 2 o data pe zi.

Utilizarea concomitentă de fluvastatină cu losartan nu afectează biodisponibilitatea nici unui losartan, nici metaboliții săi.

Utilizarea concomitentă de fluvastatină sodică cu cimetidină, ranitidina și omeprazolul conduc la o creștere semnificativă a C_max (43, 70 și 50% respectiv) и ASC (24-33%) fluvastatină cu scăderea cu 18-23% a clearance-ului plasmatic.

Prescrierea fluvastatinei sodice pacienților, tratat anterior cu rifampicină, duce la o scădere semnificativă a C_max (59%) и ASC (51%) și semnificative (95%) creșterea clearance-ului plasmatic.

În experimente in vitro Studiile de legare la proteine ​​nu arată interacțiune la concentrații terapeutice. Administrarea concomitentă a unei singure doze de warfarină (30 mg) la tineri oameni sănătoși, primind fluvastatină sodică (40 mg / zi, timp de 8 zi), nu a dus la o creștere a concentrației de warfarină racemică. În comparație cu utilizarea combinată de warfarină și placebo, nu a fost găsit niciun efect asupra activității complexului de protrombină.. Cu toate acestea, există dovezi de sângerare și / sau creștere a PT la pacienți, care au primit anticoagulante cumarinice împreună cu alți inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, pacienții, primind anticoagulante de tip warfarină, PT trebuie monitorizat îndeaproape la începutul tratamentului cu fluvastatină sodică sau la modificarea dozei.

Supradozaj.

LD₅₀ când a fost administrat oral a fost mai mult 2 g / kg la șoareci și mai mult 0,7 g / kg la șobolani.

Fluvastatina a fost administrată voluntarilor sănătoși la doza maximă unică 80 mg (în formă de capsule), cu toate acestea, nu au existat efecte secundare semnificative din punct de vedere clinic. La prescrierea fluvastatinei cu acțiune lungă, doza maximă a fost 640 mg de 2 Soare. În acest caz, medicamentul nu a fost foarte bine tolerat., au fost observate diverse plângeri cu privire la tractul gastro-intestinal și o creștere a nivelului de transaminază plasmatică (IS, GOLD).

Tratament: simptomatic, desfășurarea activităților de sprijin necesare. Acesta este în prezent necunoscută, indiferent dacă fluvastatina și metaboliții săi sunt dializați.

Dozare și Administrație.

Interior, indiferent de masă. Pacientii, care trebuie să scadă colesterolul LDL la ≥25% - doza inițială 40 mg (1 Caps.) sau 80 mg (1 tabl.p.retard) 1 o dată pe zi seara sau 80 mg 2 admitere (capsule 40 mg 2 o data pe zi). Pacientii, care trebuie să-și reducă nivelul de colesterol LDL la <25%, doza inițială - 20 mg. Nivelul de doză recomandat este de 20-80 mg / zi. După scăderea maximă a colesterolului LDL (observate prin 4 săptămâni de tratament) determinați periodic nivelul lipidelor și ajustați doza de fluvastatină. Efectul terapeutic al fluvastatinei persistă cu utilizarea prelungită.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, deoarece fluvastatina este secretată de ficat și numai <6% doze excretate în urină.

Pentru copii: Doza inițială recomandată 20 mg.

Înainte de începerea tratamentului, pacientul este transferat la o dietă standard de hipocolesterol., care se observă pe tot parcursul terapiei.

Precauții.

Înainte de tratament, prin 12 săptămâni de terapie sau când doza de fluvastatină este crescută, trebuie efectuate teste pentru a determina funcția hepatică. Monitorizarea pacientului, care au niveluri ridicate de transaminază sau simptome ale bolilor hepatice, petrece până atunci, până când acești indicatori revin la normal. Dacă nivelul de AST sau ALT în 3 este limita superioară a normei și se menține constant la acest nivel, tratamentul cu fluvastatină este oprit.

Prescrieți cu precauție pacienților cu antecedente de boală hepatică sau abuz de alcool (este necesară o monitorizare atentă a acestor pacienți).

Pacientul trebuie avertizat cu privire la necesitatea de a informa imediat medicul despre apariția durerii musculare inexplicabile sau a slăbiciunii musculare, mai ales atunci când este însoțit de stare de rău sau febră. Cu o creștere semnificativă a nivelului de creatinină fosfocinază sau miopatie, terapia este oprită.

Un risc crescut de miopatie și / sau rabdomioliză a fost raportat cu co-tratament cu inhibitori de HMG-CoA reductază cu ciclosporină, gemfibrozilom, eritromicina sau acidul nicotinic. În studiile clinice în 74 pacienții tratați cu fluvastatină de sodiu împreună cu acid nicotinic, miopatia nu a fost observată.

Monoterapia cu fibre este adesea asociată cu miopatie. Trebuie să fie exclusă utilizarea combinată a inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu fibrați.

Precauțiile sunt prescrise pentru pacienții cu insuficiență renală severă la o doză mai mare 40 mg (nu au fost efectuate studii la acești pacienți cu doze mai mari de fluvastatină).

Precauții.

Terapia cu agent modificator de lipide trebuie luată în considerare numai după excluderea cazurilor secundare de hiperlipidemie, cum ar fi diabetul slab controlat, gipotireoz, sindrom nefrotic, desproteinemia, boli hepatice obstructive, alte medicamente sau alcoolism. Înainte de a începe terapia cu fluvastatină sodică, este necesar să se determine profilul lipidic (colesterol total, HDL colesterol și trigliceride). Pentru pacienții cu conținut de trigliceride <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) Nivelul de colesterol LDL este determinat de formulă: Colesterol LDL = Colesterol total - Colesterol HDL - 1/5 trigliceridele. Pentru pacienții cu conținut de trigliceride >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) această ecuație este mai puțin precisă, iar concentrația de colesterol LDL este determinată de ultracentrifugare. Mulți pacienți cu hipertrigliceridemie pot avea niveluri de colesterol LDL mai mici sau normale, în ciuda nivelurilor ridicate de colesterol total. În astfel de cazuri, fluvastatina nu este indicată pentru tratament..

Determinarea conținutului de lipide trebuie efectuată cel puțin 4 Soare, iar doza este prescrisă în funcție de răspunsul pacientului la terapie.

Dacă trigliceridele sunt încă ≥200 mg / dL după atingerea colesterolului LDL țintă, trebuie să continue terapia pentru a atinge niveluri adecvate de colesterol fără HDL (colesterolul total - colesterolul HDL). Scopul terapiei pentru fiecare grup de risc este de a atinge niveluri de colesterol fără HDL la 30 mg / dl mai mare, decât colesterolul LDL.

Când este utilizat împreună cu rășini, legarea acidului biliar (de exemplu, colestiramina), fluvastatina este prescrisă noaptea, cel puțin, prin 2 h după ingestia rășinii pentru a evita interacțiunea semnificativă.

Nu este recomandată administrarea concomitentă cu alți inhibitori de HMG-CoA reductază.