Exelon

Material activ: Rivastigmina
Când ATH: N06DA03
CCF: Inhibitor selectiv al acetilcolinesterazei creierului. Medicamente pentru tratamentul demenţei
ICD-10 coduri (mărturie): F00, G30
Când CSF: 02.13.01
Producător: Novartis Pharma AG (Elveția)

Forma farmaceutică, compoziție și ambalare

Sistem terapeutic transdermal (TST) cu o suprafață de contact 5 cm², rundă, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, supratipărite “AMCX” на подложке пластыря.

Excipienți: D,L-a-токоферол, picior(Metacrilat butilic, metacrilat de metil), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimeticon (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-a-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – cutii de carton.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – cutii de carton.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – cutii de carton.

Sistem terapeutic transdermal (TST) cu o suprafață de contact 10 cm², rundă, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, supratipărite “BHDI” на подложке пластыря.

Excipienți: D,L-a-токоферол, picior(Metacrilat butilic, metacrilat de metil), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, Dimeticon (силиконовое масло 12.500 cSt), D,L-a-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – cutii de carton.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – cutii de carton.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Inhibitor de colinesteraza. Rivastigmina, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, astfel, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, în special, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. În afară de, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (LCR) снижается приблизительно на 40% în timpul primul 1.5 h . После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 h . Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 h .

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 mg 2 ori / zi (doza maximă). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 mg 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 luni de terapie (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (incl. atenție, memorie, discursuri), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, tearfulness, иллюзии, halucinații).

Farmacocinetica

Absorbție

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 h . C_max realizat prin 10-16 h . După atingerea C_max концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

C_ss ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 m, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 h . В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% Mai mare, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® într-un interval de dozare de la 4.6 мг/24 ч до 9.5 mg / 24 h. În ciuda, что экспозиция (C_max и ASC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 timp.

Относительная разница между C_max și C_min ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 la 0.77, care este semnificativ mai mică, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 la 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 h ).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_max и ASC_{0-24 h} ривастигмина составляла 43% și 49% для ТТС Экселон^® și 74% și 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_max и ASC_{0-24 h} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% și 43% для ТТС и 71% și 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_ss ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 kg; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_ss despre 2 ori. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (despre 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® A fost mai mare, чем в первые сутки.

Distribuire

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (despre 40%), pătrunde cu ușurință prin BBB. În Кажущийся_d este 8- 2.7 l / kg

Metabolism

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 ore după îndepărtarea plasturelui. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 h ) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 și 1.7 h, respectiv) produs. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 mg, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 după administrarea orală, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, mai ales, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Prin 24 ч после приема выводится более 90% doza. Fecale aruncate mai mică 1% doza.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, legat de varsta.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max despre 60% и AUC более чем в 2 ori comparativ cu persoanele sănătoase.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_max и AUC более чем в 2 ori comparativ cu persoanele sănătoase; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_max și ASC a fost observată.

Mărturie

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, Boala Alzheimer).

Dozare regim

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

Doza inițială. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg / 24 h 1 timp / zi.

După 4 săptămâni de tratament, cu rezistenta buna, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 mg / 24 h.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 mg / 24 h.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (incl. tremur) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 mg / 24 h) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (de exemplu,, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

Pacientii, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

Pacientii, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 mg / zi, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 mg / 24 h.

Pacientii, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 mg / zi, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 mg / 24 h.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

În пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® nu este necesar.

Efect secundar

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 mg (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

Frecvent наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. Greață (7.2%) și vărsături (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% și 17.0% respectiv (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% și 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 om) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: Deseori (≥1 / 10), deseori (≥ 1/100, ≤1 / 10), uneori (≥1 / 1000, ≤1 / 100).

Din sistemul urinar: deseori – infecții ale tractului urinar.

Metabolism: deseori – anorexie.

CNS: deseori – anxietate, depresiune, delir, durere de cap, leșin; rareori – tulburări extrapiramidale.

Sistemul cardiovascular: uneori – bradicardie, accidente vasculare cerebrale.

Din sistemul digestiv: deseori – greață, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală; uneori – язвенное поражение желудка.

Reacțiile dermatologice: deseori – eritem.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: deseori – эritema, отек и зуд, iritație, воспаление в месте аппликации, oboseală, astenie, febră, slăbire.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: amețeală, insomnie, excitație, scăderea poftei de mâncare, Fibrilatie atriala, insuficienta cardiaca (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 mg / 24 h: amețeală (Deseori), excitație, somnolență, stare de rău general,, tremur, confuzie, crescut transpirație (deseori), insomnie, căderi accidentale, повышение показателей печеночной активности (uneori), convulsii, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, anghină, infarct miocardic (rareori), Aritmie (de exemplu,, AV блокада, Fibrilatie atriala, tahicardie), creșterea tensiunii arteriale, pancreatită, hemoragii gastro-intestinale, halucinații (rareori); in unele cazuri – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (Cu frecvență necunoscută).

Reacțiile dermatologice

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эritema) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 h . В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), moderat (12.5%), выраженное (6.5%) eritem, зуд легкой (11.9%), moderat (7.3%) и выраженной (5%) grade.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% și 1.1% pacienți, respectiv. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% cazuri.

Contraindicații

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

DIN prudență следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (blocada sinoatrialynaya, AV блокада).

Stimulare colinergică poate spori secretia de acid clorhidric în stomac, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 mg / 24 h) у пациентов с массой тела менее 50 kg (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (tk. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

Sarcina și alăptarea

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Necunoscut, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

IN Studiile experimentale spectacole, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

Precauții

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, ca greața și vărsăturile, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6mg / 24 h.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

Utilizarea la Pediatrie

Применение ривастигмина у детей не изучалось, așa, не рекомендуется назначать препарат copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 an.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Pacientii, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Supradozaj

Simptomele: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, vărsături, diaree, creștere semnificativă a tensiunii arteriale, halucinații. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 mg; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® nu.

Tratament: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 h , а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 h , в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® în timpul ulterioare 24 h . Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Interacțiuni de droguri

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Astfel, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, antiemetice, preparatele orale gipoglikemicakie, антигипертензивные средства центрального действия, beta-blocante, Blocante ale canalelor de calciu, preparate, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, Estrogenii, analgezice, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor, loc uscat, la temperaturi nu mai mari de 25 ° C. Termen de valabilitate – 2 an.