Эteksilat dabigatran

Când ATH:
B01AE07

Acțiune farmacologică

Anticoagulante. Inhibitor direct de trombina. Dabigatran etexilat este o mică moleculă precursor, nu au activitate farmacologică. După administrarea de rapid absorbită și prin hidroliză, catalizată de esteraze, convertite în dabigatran.

Dabigatran este un activ, competitiv, inhibitor reversibil trombina directa si are un efect principal în plasmă.

Tak cum trombină (serinovaya protează) Se pare in cascada de coagulare, fibrinogenul în fibrină, inhibarea activității sale previne formarea unui cheag de sânge. Ingibiruet dabigatran svobodnыy trombină, trombina fibrinsvyazыvayushtiy și vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo și ex vivo în studiile pe animale folosind o varietate de tromboză demonstrat eficacitatea antitrombotică și activitatea anticoagulantă a dabigatranului după cererilor I / O și a dabigatran etexilat după administrare orală.

Corelația strânsă între concentrația de dabigatran în plasmă și gravitatea efectului anticoagulant. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe părtinire tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmacocinetica

Absorbție

După ce a luat profilul farmacocinetic de droguri de dabigatran din plasma sangvină de voluntari sănătoși, caracterizate printr-o creștere rapidă a concentrației plasmatice Cmax în realizare 0.5-2 h .

După atingerea unei concentrații plasmatice Cmax de dabigatran redus mod biexponențială, T1 final / 2 este de aproximativ medie 14-17 h în rândul tinerilor și 12-14 oră la vârstnici. T1 / 2 nu a fost dependentă de doză. Valorile Cmax și ASC variază proporțional cu doza. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar a încetinit la Tmax 2 h .

Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului este de aproximativ 6.5%.

Cercetarea pentru studiul de absorbție a dabigatran etexilat peste 1-3 ore dupa operatie a demonstrat depozit, comparativ cu voluntarii sănătoși. A relevat o creștere lină, fără apariția de ASC în plasmă Cmax. Cmax a fost observată pentru 6 ore după administrare sau 7-9 ore dupa operatie. Trebuie remarcat, Astfel de factori, ca anestezia, pareze gastro-intestinale, și intervenție chirurgicală, poate avea o valoare în depozitul, indiferent de formele de dozare ale medicamentului. Intr-un alt studiu, s-a arătat, că lent absorbția sau absorbția de întârziere este de obicei observat numai în ziua intervenției chirurgicale. În zilele următoare absorbția dabigatranului este rapidă, cu atingerea Cmax de 2 h după administrare.

Distribuire

Capacitate lentă (34-35%) Legarea dabigatran de proteinele plasmatice umane, indiferent de concentrația medicamentului. Dabigatran este Vd 60-70 L și mai mare decât volumul de apa totală din organism, indicând distribuție tisulară moderat de dabigatran.

Metabolismul și excreția

După administrarea orală, dabigatran etexilat este rapid și complet transformat în dabigatran, Este forma activă în plasmă. Principala cale de metabolizare a dabigatran etexilat este hidroliza, catalizată de esteraze, acest lucru este însoțit de conversie de la metabolitul activ al etexilat.

Când forme conjugare dabigatran 4 izomeri atsilglyukuronidov farmacologic aktivnыh: 1-DESPRE, 2-DESPRE, 3-DESPRE, 4-DESPRE, fiecare dintre acestea este mai mică 10% conținutul total de plasmă dabigatran. Urme de alte metaboliți au fost gasite numai prin metode analitice foarte sensibile.

Metabolismul și excreția dabigatranului au fost studiate la voluntari sănătoși (bărbați) După odnokpatnogo / în dabigatran radioactiv marcat. Retragerea a avut loc în principal prin rinichi (85%) în formă nemodificată. Excreția în fecale a fost de aproximativ 6% Din doza administrată. În timpul 168 h după administrarea medicamentului excreția de radioactivitate totală a fost de 88-94% magnitudinea doză administrată.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

La voluntarii cu insuficiență renală ușoară (CC 30-50 ml / min) ASC a dabigatran după administrarea orală a fost de 2.7 creștere ori comparativ cu testul cu funcție renală normală. În insuficiență renală severă (CC 10-30 ml / min) ASC a dabigatran și T1 / 2 crește, respectiv, 6 și 2 ori, comparativ cu pacienții fără insuficiență renală.

Comparativ cu tinerii, pacienții vârstnici, iar ASC Cmax, respectiv a crescut 40-60% și 25%. În studiile farmacocinetice a populației cu pacienții vârstnici la 88 s-au găsit, că receptii repetate dabigatran crescut conținutul și corpul său. Schimbările observate au fost corelate cu scăderea legată de vârstă în clearance-ul creatininei.

În 12 pacienții cu insuficiență hepatică moderată încălcare (Clasa B pentru Child-Pugh) Nu au existat schimbări în conținutul dabigatran, comparativ cu controlul.

În studiile farmacocinetice populaționale, parametrii farmacocinetici au fost evaluate la pacienții cu greutate corporală de 48 la 120 kg. Greutatea corporală are un efect redus asupra clearance-ul plasmatic al dabigatranului. Conținutul său în organism a fost mai mare la pacienții cu greutate corporală mică. La pacienții cu greutate mai mare 120 kg redus eficacitatea despre 20%, și greutatea corporală 48 kg crește aproximativ 25% in comparatie cu pacientii cu o greutate medie corporală.

În studiile clinice, 3 fază, nu a existat nici o diferenta in eficacitatea si siguranta dabigatran etexilat la barbati si femei. La femei, impactul de droguri a fost pe 40-50% superior, decât bărbații, Totuși, nu este necesară ajustarea dozei.

Un studiu comparativ al farmacocineticii dabigatran in europeni si japonezii după administrarea unică și repetată a medicamentului în grupurile etnice studiate au prezentat modificări semnificative clinic. Studiile de farmacocinetică la pacienți negru nu s-au efectuat.

Mărturie

Prevenirea tromboembolism venos la pacientii supusi unei interventii chirurgicale ortopedice.

Dozare regim

De droguri este prescris în interiorul.

Adulți pentru prevenirea de tromboembolism venos (VT) la pacientii supusi unei interventii chirurgicale ortopedice Doza recomandată este 220 mg / o dată.

La pacienții cu insuficiență renală moderată au un risc crescut de sângerare, Doza recomandată este de 150 Doza mg.

Pentru a preveni BT după tratament de inlocuire a genunchiului trebuie început de 1-4 ore după operațiunile de dozare 110 mg urmată de doze crescătoare până la 220 mg / o dată pe zi, timp alta 10 zi. Dacă hemostaza nu a fost atins, Tratamentul trebuie amânat. Dacă tratamentul nu este început în ziua intervenției chirurgicale, Terapia trebuie începută cu o doză 220 Doza mg.

Pentru a preveni BT dupa tratament chirurgical de inlocuire a soldului trebuie început de 1-4 ore după operațiunile de dozare 110 mg urmată de doze crescătoare până la 220 mg / o dată pe zi, timp alta 28-35 zi. Dacă hemostaza nu a fost atins, Tratamentul trebuie amânat. Dacă tratamentul nu este început în ziua intervenției chirurgicale, Terapia trebuie începută cu o doză 220 Doza mg.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa B și C Child-Pugh) sau boli de ficat, poate avea un impact asupra supraviețuirii, sau crește peste 2 ori LSN enzimelor hepatice au fost excluși din studiile clinice. Referitor la, Nu se recomandă utilizarea dabigatran etexilat la acești pacienți.

După on / în 85% dabigatran eliminat prin rinichi. La pacienții cu insuficiență renală moderată (CC 30-50 ml / min) există un risc crescut de sângerare. La acești pacienți, doza trebuie redusă la 150 mg /

Clearance-ul creatininei este determinat de Cockcroft:

Pentru bărbați

CC (ml / min)=(140-vârstă) Greutate X (kg)/72 X creatininei serice (mg / dL)

Pentru femei 0.85 Valorile QC lui pentru barbati.

Nu există date privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență renală severă (CC mai mică 30 ml / min). Nu este recomandată utilizarea de dabigatran etexilat droguri la acești pacienți.

Dabigatran Dializa vыvoditsya. Studiile clinice la acești pacienți nu a fost.

Experiența cu pacienții vârstnici cu vârsta de 75 ani limitată. Doza recomandată este de 150 mg / o dată. Când efectuarea de studii de farmacocinetică la pacienții vârstnici, care, cu varsta exista o scadere a functiei renale, Sa constatat niveluri ridicate ale medicamentului în corpul. Doza trebuie calculată ca, precum și pentru pacienții cu insuficiență renală.

Trecerea de la tratamentul dabigatran etexilat la o administrare parenterală de anticoagulante trebuie efectuată 24 h după ultima doză de dabigatran etexilat.

Tranziția de la anticoagulante parenterale dabigatran etexilat pe: nu există date, nu este recomandat pentru a începe terapia dabigatran etexilat înainte de introducerea planificată a următoarea doză de anticoagulant parenteral.

Efect secundar

 

În studiile controlate de droguri pentru pacientii care au primit 150-220 mg /, parte – Mai puțin 150 mg /, parte – Mai mult 220 mg.

S-ar putea fi sângerare la orice site. Sângerare extinse este rară. Dezvoltarea reacțiilor adverse a fost similar cu reacția în cazul enoxaparină sodiu.

Din sistemul hematopoietic: anemie, trombocitopenie.

Din coagularea sângelui: hematom, sângerare răni, nosebleed, Hemoragii gastro-intestinale, sangerare din rect, sângerare hemoroidale, Sindromul hemoragic cutanat, gemartroz, hematuria.

Din sistemul digestiv: funcție hepatică anormală, creșterea transaminazelor hepatice, giperʙiliruʙinemija.

Din parametrii de laborator: reducerea valorilor hemoglobinei și hematocritului

Reacții locale: sângerare de la locul de injectare, sângerare de la site-ul cateter.

Complicațiile, cu privire la procedurile și chirurgicale: descărcare sângeroase de rănile, vânătăi după procedura, sângerare după procedura, posleoperatsionnaya anemie, hematom post-traumatic, descărcare sângeroase după procedura, sângerare de la locul inciziei, drenaj după procedura, drenaj al plăgilor.

Frecvența reacțiilor adverse observate în timpul tratamentului cu dabigatran etexilat nu a depășit intervalul de frecvența reacțiilor adverse, Dezvoltarea folosind enoksiparina sodiu.

Contraindicații

Insuficiență renală severă (CC mai mică 30 ml / min);

Tulburări hemoragice, diatyez gyemorragichyeskii, tulburări hemostaza spontane sau induse farmacologic;

Hemoragiilor semnificative clinic activ;

Funcție hepatică anormală și boli de ficat, care pot afecta supraviețuirea;

Tratamentul concomitent cu chinidină;

Înfrângerea a organelor, ca urmare a hemoragiilor semnificative clinic, inclusiv accident vascular cerebral hemoragic în cadrul anterior 6 luni înainte de tratament;

Vârsta mai mică 18 an;

Hipersensibilitate cunoscută la dabigatran sau dabigatran etexilat sau la oricare dintre excipienți.

Sarcina și alăptarea

În studiile la animale toxicitate pentru reproducere a fost identificat. Datele clinice privind utilizarea dabigatran etexilat în timpul sarcinii nu este disponibil. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina în timpul tratamentului de dabigatran etexilat. În timpul sarcinii, nu este recomandată utilizarea de dabigatran etexilat, cu excepția, când beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale.

În cazul dabigatran etexilat alăptarea trebuie întreruptă. Datele clinice privind utilizarea medicamentului în timpul alăptării nu este disponibil.

Cerere pentru încălcarea funcției hepatice

Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa B și C Child-Pugh) sau boli de ficat, poate avea un impact asupra supraviețuirii, sau crește peste 2 ori LSN enzimelor hepatice au fost excluși din studiile clinice. Referitor la, Nu se recomandă utilizarea dabigatran etexilat la acești pacienți.

Cerere pentru încălcarea funcției renale

După on / în 85% dabigatran eliminat prin rinichi la pacienții cu insuficiență renală moderată (CC 30-50 ml / min) există un risc crescut de sângerare. La acești pacienți, doza trebuie redusă la 150 mg /

Clearance-ul creatininei poate fi determinată cu ajutorul Cockcroft-Gault:

140 – vârstă (în vârstă)) X greutate corporală (kg)

Clearance-ul creatininei (ml / min)

Bărbați 72 X creatininei sыvorotochnыy (mg / 100ml)

0.85 X (140 – vârstă (în vârstă)) X greutate corporală (kg)

Clearance-ul creatininei (ml / min)

Femei 72 X creatininei sыvorotochnыy (mg / 100ml).

Nu există date privind utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență renală severă (CC mai mică 30 ml / min). Nu este recomandată utilizarea de dabigatran etexilat droguri la acești pacienți.

Dabigatran Dializa vыvoditsya. Studiile clinice la acești pacienți nu a fost.

Precauții

Heparina nefracționată poate fi folosită pentru a menține funcționale cateterul venos sau arterial centrală.

Acesta nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente dabigatran etexilat heparină nefracționată sau derivații săi, nizkokomolekulyarnye heparine, fondaparinux sodic, desirudin, agenți trombolitici, antagoniști ai receptorilor, GPIIb / IIIa, Clopidogrel, ticlopidina, dextran, sulfinpirazonă și antagoniști ai vitaminei K.

Utilizarea combinată a dabigatran etexilat în recomandat pentru tratamentul trombozei venoase profunde și doza de acid acetilsalicilic în doze 75-320 mg crește riscul de sângerare. Date, dovezi ale unui risc crescut de sângerare, asociate cu dabigatran etexilat Dabigatran atunci când se iau doza recomandată, bolnav, obține o doză mică de aspirină pentru a preveni bolile cardiovasculare, nu. Dar, Informatiile disponibile este limitat, astfel încât aplicarea în comun a acidului acetilsalicilic în doze mici de dabigatran etexilat și necesare pentru a monitoriza pacientul în scopul diagnosticului in timp util de sângerare.

Observarea atentă (pentru semne de sângerare sau anemie) trebuie efectuată în cazurile, acolo unde este posibil risc crescut de complicații hemoragice:

biopsie recente sau traumatisme;

consumului de droguri, crește riscul de complicații hemoragice;

dabigatran cu o combinație de medicamente, care afectează hemostaza sau de coagulare a proceselor;

endocardită bacteriană.

Numirea pentru o scurtă AINS timp, atunci când, combinate cu analgezie lanț dabigatran etexilat dupa interventia chirurgicala nu creste riscul de sangerare. Sunt disponibile date limitate cu privire la administrarea sistemică a AINS T1 / 2 este mai mic de 12 h în colaborare cu dabigatran etexilat, confirma un risc crescut de sângerare lipsesc.

La efectuarea studii farmacocinetice au aratat, La pacienții cu funcție renală redusă, incl. legate de vârstă, Aceasta a observat o creștere a eficacității medicamentului. La pacienții cu funcție renală a scăzut moderat (CC 30-50 ml / min) se recomandă reducerea dozei zilnice 150 mg / dabigatran etexilat este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (CC <30 ml / min). Odată cu dezvoltarea de insuficienta renala acuta medicamentului trebuie întreruptă.

În cazul traumatice sau repetate puncție lombară și utilizarea prelungită a cateter epidural poate crește riscul de sângerare hematom spinal sau epidural. Prima doză de dabigatran etexilat trebuie nu mai devreme de luat 2 ore după îndepărtarea cateterului. Astfel de pacienți trebuie monitorizați pentru posibila detectarea simptome neurologice.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Efectele dabigatran etexilat asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje nu a fost studiat.

Supradozaj

Nu există antidot pentru dabigatran etexilat sau dabigatran.

Utilizarea de doze, decât cele recomandate, Aceasta duce la un risc crescut de sângerare. În caz de hemoragie, tratamentul trebuie oprit pentru a stabili cauzele de sângerare. Având în vedere calea principală de eliminare a dabigatranului prin rinichi, Se recomandă să se asigure debit urinar adecvat. Dacă este necesar, este posibil hemostaza chirurgicală sau transfuzii de plasmă proaspătă congelată.

Dabigatran Dializa udalyaetsya, Cu toate acestea, experiența clinică cu această metodă, nu există nici.

Interacțiuni de droguri

Utilizarea combinată de droguri, afectează hemostaza sau coagulare procese, antagoniști ai vitaminei K, inclusiv, poate crește în mod semnificativ riscul de sângerare.

Эteksilat etexilat și dabigatran nu sunt metaboliziruyutsya cu uchastiem sistemы citocromul P450 și vliyayut de citocromului P450 in vitro în fermentы per persoană. De aceea, atunci când sunt combinate cu utilizarea interacțiunilor dabigatran etexilat medicamentoase nu se așteaptă.

Atunci când sunt combinate cu interacțiune atorvastatină nu este respectat.

Într-o cerere comună farmacocinetica dabigatran etexilat și diclofenac nu a schimbat, indicând interacțiune mic. Aplicarea pe o scurtă AINS timp pentru ameliorarea durerii dupa operatie nu a crescut riscul de sângerare.

Există experiență limitată privind utilizarea dabigatran etexilat în legătură cu un AINS sistematică pe termen lung, și, prin urmare, necesită o monitorizare atentă a pacienților.

Interacțiuni farmacocinetice cu digoxină nu este dezvăluită.

In studiile clinice nu au evidențiat efectul combinației de pantoprazol sau alți inhibitori ai pompei de protoni și dabigatran etexilat pentru dezvoltarea efectelor sângerare sau farmacologice.

Într-o cerere comună cu grad ranitidina de absorbție a dabigatran nu este schimbat.

Într-o cerere comună de dabigatran etexilat și amiodaronă rata și gradul de absorbție a formării urmă și a metabolitului său activ dezetilamiodarona neschimbat. ASC și Cmax au crescut cu 60% și 50% respectiv. Într-o cerere comună de dabigatran etexilat și amiodaronă este necesară reducerea dozei de dabigatran etexilat la 150 mg / Din cauza T1 lung / 2 din amiodaronă potențiale interacțiuni medicamentoase poate persista timp de câteva săptămâni după întreruperea tratamentului cu amiodaronă.

Se recomandă prudență atunci când dabigatran etexilat o cerere comună cu inhibitorii activi ai P-glicoproteina (verapamil, claritromicină).

Administrarea repetată de verapamil pentru câteva zile a dus la o creștere a concentrației de dabigatran 50-60%. Acest efect poate fi redus prin atribuirea cel puțin dabigatran 2 ore înainte de verapamil de droguri.

Administrarea simultană a dabigatran cu chinidina este contraindicată.

Inductori potențiali, cum ar fi rifampicina și hypericum extract de plante medicinale, pot reduce efectul de dabigatran. Se recomandă prudență atunci când este utilizat în asociere cu dabigatran astfel de medicamente.

Într-o cerere comună cu antiacide și mijloace dabigatran, secreția gastrică deprimant, schimbarea doza de dabigatran nu este necesară.

Nu au existat interacțiuni cu analgezice opioide dabigatran, Diuretice, paracetamol, AINS (incl. Inhibitorii COX-2), Inhibitorii MMC-CoA reductază, preparate, reducerea nivelului de colesterol / trigliceride (nu au legătură cu statine), angiotensinei blocanți ai receptorilor II, Inhibitori ai ECA, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, prokinetiki, benzodiazepine.