Cetuximab

Când ATH:
L01XC06

Acțiune farmacologică

Anticancer de droguri. Este un anticorp monoclonal himerică IgG1, împotriva receptorul factorului de creştere epidermică (EGFR).

Semnal Căile EGFR sunt implicate în controlul supraviețuirii celulare, în dezvoltarea ciclului celular, angiogeneza, migrarea celulelor și procesul invaziei / metastazelor celulare.

Cetuximab se leagă de EGFR cu afinitate, care în cca 5-10 ori mai mare decât atât, caracteristică liganzilor endogeni. Cetuximab blochează legarea liganzilor EGFR endogeni, ceea ce duce la inhibarea funcției receptorului. Mai mult, induce internalizarea EGFR, ceea ce poate duce la reglarea negativă a receptorului. Cetuximab sensibilizează, de asemenea, celulele efectoare imune citotoxice împotriva celulelor tumorale care exprimă EGFR. În studiile in vitro și in vivo, cetuximab inhibă proliferarea și induce apoptoza celulelor tumorale umane, exprimând EGFR. Cetuximab in vitro inhibă producerea de factori angiogeni în celulele tumorale și blochează migrarea celulelor endoteliale. In vivo, Cetuximab inhibă producerea de factori angiogeni în celulele tumorale și reduce activitatea angiogenezei și a metastazelor tumorale.

Apariția anticorpilor anti-himerici la om (ЧАХА) este rezultatul expunerii la o clasă de anticorpi himerici. Datele actuale cu privire la producția CHAHA sunt limitate. În general, Titrele măsurabile CHAHA sunt detectate în 3.7% studiați pacienții cu frecvențe din 0% la 8.5% în studii cu indicații similare. În prezent, nu există date clare cu privire la efectul de neutralizare al CHAHA asupra Cetuximab. Apariția CHA nu este corelată cu dezvoltarea reacțiilor de hipersensibilitate sau cu alte efecte nedorite ale cetuximab.

Farmacocinetica

Infuzia IV de cetuximab a demonstrat farmacocinetica dependentă de doză cu administrarea săptămânală a medicamentului în doze de la 5 la 500 mg / m2 suprafață corporală.

Absorbție și distribuție

Când se prescrie cetuximab în doza inițială 400 mg / m2 suprafață corporală, Cmax medie a fost de 185 ± 55 μg / ml. Vd medie a fost aproximativ echivalentă cu zona vasculară (2.9 l / m2 în intervalul de la 1.5 la 6.2 l / m2). A fost respectată garda medie la sol 0.022 l / h / m2 suprafața corpului.

Concentrațiile serice au atins valori stabile după 3 săptămâni de monoterapie cu cetuximab. Valoarea medie a concentrației de vârf a fost 155.8 mcg/ml la 3 săptămână și 151.6 mcg/ml la 8 săptămâni, în același timp, media corespunzătoare a concentrațiilor reduse a fost 41.3 și 55.4 ug / ml, respectiv. Într-un studiu privind numirea combinată de cetuximab cu irinotecan, valoarea medie a scăderii concentrațiilor a corespuns la 50.0 mcg/ml la 12 săptămâni 49.4 mcg/ml la 36 săptămâni.

Metabolismul și excreția

Sunt descrise mai multe moduri, care poate contribui la metabolismul anticorpilor. Toate aceste căi implică biodegradarea anticorpilor la molecule mai mici, adică peptide mici sau aminoacizi.

Cetuximab are un T1 / 2 prelungit, cu valori cuprinse între 70 la 100 h la doza indicată.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Caracteristicile farmacocinetice ale cetuximab sunt independente de rasă, sex, vârstă, functia renala si hepatica.

Mărturie

- Cancer colorectal metastatic in asociere cu chimioterapia standard;

- Metastaticheskogo kolorektalynogo monoterapie cancer în cazul neэffektivnosti chimioterapie predshestvuyushtey cu vklyucheniem irinotecan sau oxaliplatin, precum și intoleranță de irinotecan;

- Local avansat carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului, în asociere cu radioterapia;

- Carcinom recurente sau metastatic cu celule scuamoase al capului și gâtului, în caz de eșec de droguri chimioterapie anterioare bazate pe platină.

Dozare regim

Cetuximab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, la o rată care nu depășește 10 mg / min (5 ml / min). Înainte de perfuzie, este necesară premedicarea cu antihistaminice..

Pentru toate indicațiile, medicamentul este administrat 1 o dată pe săptămână la doza inițială 400 mg / m2 suprafață corporală (prima perfuzie) sub formă de perfuzie de 120 de minute și apoi în doză 250 mg / m2 suprafață corporală sub formă de perfuzie de 60 minute.

În terapia combinată pentru cancerul colorectal, irinotecan se administrează de obicei în aceeași doză, care a fost utilizat în ultimul curs al chimioterapiei anterioare care conține irinotecan. Cu toate acestea, trebuie respectate recomandări pentru modificarea dozelor de irinotecan, menționate în informațiile despre acest medicament. Irinotecan este administrat nu mai devreme decât prin 1 h după sfârșitul perfuziei de cetuximab. Se recomandă continuarea terapiei cu cetuximab până când apar semne de evoluție a bolii..

Când utilizați cetuximab pentru tratarea carcinomului cu celule scuamoase ale capului și gâtului, în combinație cu radioterapia, Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab 7 zile înainte de începerea tratamentului cu radiații și continuați cu doze săptămânale de medicament până la sfârșitul radioterapiei.

Recomandări pentru reglarea regimului de doză

Odată cu dezvoltarea reacțiilor cutanate 3 gradul de toxicitate conform clasificării Institutului Național al Cancerului, trebuie întrerupt utilizarea cetuximabului. Reluarea terapiei este permisă numai dacă gradul de toxicitate al reacției scade la 2 grade.

Dacă reacțiile cutanate severe apar pentru prima dată, tratamentul poate fi reluat fără a modifica doza.

În cazul dezvoltării secundare și terțiare a reacțiilor cutanate severe, utilizarea de cetuximab trebuie din nou întreruptă. Terapia poate fi reluată cu doze mai mici de medicament. (200 mg / m2 suprafață corporală după a doua apariție a reacției și 150 mg / m2 - după al treilea), dacă gradul de toxicitate al reacției a scăzut la 2 grade.

Dacă reacțiile severe ale pielii se dezvoltă a patra oară sau nu se rezolvă până 2 severitatea în timpul sevrajului, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă.

Termeni de utilizare a medicamentului

Cetuximab se administrează IV printr-un filtru intern cu ajutorul unei pompe de perfuzie, sistem de scurgere gravitațională sau pompă de seringă.

Pentru perfuzie trebuie utilizat un set separat de perfuzie. La sfârșitul perfuziei, sistemul trebuie spălat cu un steril 0.9% soluție de clorură de sodiu.

Cetuximab este o soluție incoloră, care poate conține particule amorfe albicioase ale medicamentului, care nu afectează calitatea acestuia. Cu toate acestea, soluția trebuie filtrată printr-un filtru liniar intern cu dimensiunea porilor de 0,2-0,22 micrometri în timpul administrării medicamentului.

Cetuximab este compatibil cu polietilena, pungi de acetat de vinil sau clorură de polivinil pentru soluții perfuzabile, cu polietilenă, acetat de vinil de etil, clorura de polivinil, seturi de perfuzie de polibutadienă sau poliuretan și cu polietersulfonă, filtre de linie poliamidă sau polisulfonă.

Cetuximab nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Filtrare într-un sistem cu pompă de perfuzie sau picurare gravitațională.

Înainte de administrare, cantitatea necesară de medicament folosind o seringă sterilă (volum minim 50 ml) transferat de la flacoane într-un recipient sau pungă sterilă pentru soluții perfuzabile. Apoi, instalați filtrul de linie corespunzător în sistemul de perfuzie., care trebuie umezită înainte de începerea infuziei de cetuximab sau 0.9% soluție sterilă de clorură de sodiu. Folosind o scurgere gravitațională sau o pompă de perfuzie, setați rata de perfuzie conform recomandărilor.

Filtrarea într-un sistem de pompare cu seringă

Înainte de administrare, cantitatea necesară de medicament din flacon este extrasă într-o seringă sterilă cu un volum minim de 50 ml. Seringa cu soluția medicamentoasă este instalată în pompa seringii. Filtrul de linie corespunzător se atașează la setul de perfuzie, apoi setul de perfuzie este conectat la seringă. Setați rata perfuziei conform indicațiilor și începeți perfuzia după umectarea prealabilă a filtrului liniar cu cetuximab sau steril 0.9% soluție de clorură de sodiu. Repetați procedura până la perfuzia completă a volumului de medicament calculat.

Dacă filtrul prezintă semne de înfundare în timpul perfuziei, acesta trebuie înlocuit..

Soluția de cetuximab nu conține conservanți antibacterieni sau componente bacteriostatice și, prin urmare,, atunci când îl manipulați, trebuie să urmați cu strictețe regulile de asepsie. Medicamentul este recomandat să fie utilizat cât mai curând posibil după deschiderea sticlei..

Dacă medicamentul nu a fost utilizat imediat, nu trebuie să depășească timpul și condițiile de depozitare ale preparatului gata de utilizare înainte de utilizare 24 h la o temperatură cuprinsă între 2 ° și 8 ° C.

Când este utilizat, medicamentul își păstrează proprietățile chimice și biochimice pentru 20 h la 25 ° C.

Efect secundar

Următoarele evenimente adverse, notat cu cetuximab, incidenta distribuite în conformitate cu următorul gradarea: Deseori (? 1/10), deseori (de la ? 1/100 la <1/10), rar (de la ? 1/1000 la <1/100), rareori (de la ? 1/10000 la <1/1000), rareori (<1/10000).

Reactiile de infuzie: foarte des - febră ușoară sau moderată, frisoane, greață, vărsături, durere de cap, amețeală, dispnee; deseori – reacții severe de perfuzie (de obicei se dezvoltă în prima oră de la prima perfuzie și, în cazuri rare, poate fi fatală), inclusiv obstrucția căilor respiratorii (bronhospasm, stridor, răgușeală, dificultate de vorbire), krapivnicu, scădere a tensiunii arteriale, pierderea conştienţei, stenokardiю. Principalul mecanism pentru dezvoltarea acestor reacții nu a fost stabilit.. Unele pot avea un caracter anafilactoid / anafilactic.

Reacțiile dermatologice: foarte frecvente - erupții asemănătoare acneei și / sau mâncărimi, xerosis, exfoliere, hypertryhoz, Modificări ale unghiilor (de exemplu,, paronixija). IN 15% reacțiile dermatologice sunt pronunțate, în cazuri izolate se dezvoltă necroza pielii. Cele mai multe reacții cutanate se dezvoltă în prima 3 săptămâni de tratament și de obicei dispar fără consecințe după retragerea medicamentului (sub rezerva recomandărilor pentru corectarea regimului de dozare). În unele cazuri, încălcarea integrității pielii poate duce la dezvoltarea de superinfecții, care poate provoca inflamarea grăsimii subcutanate, erizipele și chiar necroliza epidermică stafilococică (Sindromul Lyell) sau sepsis.

Sistemul respirator: foarte des - scurtarea respirației.

Pe partea de organul de vizibilitate: adesea - conjunctivită.

Din sistemul digestiv: foarte des - o creștere ușoară sau moderată a activității enzimelor hepatice (IS, GOLD, Fosfataza alcalină).

Alte: gipomagniemiya; atunci când sunt combinate cu irinotecan, apar reacții secundare caracteristice irinotecanului (profilul de siguranță al irinotecanului și cetuximabului nu se schimbă atunci când sunt utilizate împreună); în combinație cu radioterapia, se observă efecte nedorite suplimentare, radioterapie legată, în timp ce mucozita și dermatita cu radiații se dezvoltă mai des, decât cu o radioterapie.

Contraindicații

- Sarcina;

- Alăptarea (alăptarea);

- Vârsta copii (nu au fost stabilite eficacitatea și siguranța);

- exprimat (3 sau 4 grade) hipersensibilitate la cetuximab.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauție în caz de afectare a ficatului și / sau a funcției renale. (date privind utilizarea cetuximab cu niveluri de bilirubină mai mari de 1.5 ori, transaminazele în mai mult de 5 timpi și creatinină serică mai mult decât 1.5 depășind VGN în prezent nr), suprimarea osoase hematopoiezei măduvă, istoric de boli cardiace și pulmonare, iar la bătrânețe, cu o scădere a statutului funcțional.

Sarcina și alăptarea

Utilizarea medicamentului este contraindicată în timpul sarcinii și alăptării..

În timpul tratamentului cu cetuximab, și, de asemenea, cel puțin 3 luna de la terminarea tratamentului, Trebuie să utilizaţi metode fiabile de contracepţie.

Cerere pentru încălcarea funcției hepatice

Medicamentul trebuie utilizat cu precauție în caz de disfuncție hepatică..

Cerere pentru încălcarea funcției renale

Medicamentul trebuie utilizat cu precauție în caz de afectare a funcției renale..

Precauții

Terapia cu Cetuximab trebuie supravegheată, cu experiență în utilizarea medicamentelor anticanceroase.

Când se administrează cetuximab, reacțiile la perfuzie apar de obicei în timpul primei perfuzii sau în interior 1 h după încheierea administrării de medicamente, cu toate acestea, pot apărea chiar și după câteva ore, precum și cu administrare repetată. Pacientul trebuie avertizat cu privire la posibilitatea unor astfel de reacții întârziate și trebuie să fie instruit să consulte un medic imediat după apariție..

Dacă pacientul are o reacție, asociate cu infuzie ușoară până la moderată, rata de perfuzie trebuie redusă. Infuziile ulterioare trebuie, de asemenea, administrate în ritm redus..

Dezvoltarea simptomelor severe ale unei reacții de perfuzie necesită întreruperea imediată și permanentă a tratamentului cu cetuximab și poate duce la o urgență medicală..

O atenție deosebită trebuie acordată pacienților debilitați cu statut funcțional redus și pacienților cu antecedente de boli cardiace și pulmonare.

Scurtarea respirației se poate dezvolta la scurt timp după administrarea cetuximabului, ca unul dintre simptomele unei reacții de perfuzie, dar a fost observat și la câteva săptămâni după încheierea terapiei, ce, poate, a fost asociată cu o afecțiune medicală de bază. Factorii de risc pentru scurtarea respirației, care poate fi severă și de durată, sunt batranete, scăderea stării funcționale și antecedente de disfuncții cardiace și / sau respiratorii. Dacă scurtarea respirației apare în timpul terapiei cu cetuximab, trebuie examinat pacientul pentru semne de progresie a bolii pulmonare. Au fost descrise cazuri selectate de tulburări pulmonare interstițiale, pentru care nu a fost identificată nicio relație de cauzalitate cu utilizarea cetuximabului. În cazul dezvoltării afecțiunilor pulmonare interstițiale în timpul terapiei cu cetuximab, Tratamentul medicamentos trebuie întrerupt și trebuie prescrisă terapia adecvată.

Dacă apar reacții ale pielii 3-4 doza și regimul de cetuximab trebuie ajustate conform recomandărilor de mai sus.

Când utilizați cetuximab în combinație cu irinotecan, trebuie să citiți cu atenție instrucțiunile de utilizare medicală a irinotecanului.

Până în prezent, experiența a fost acumulată în utilizarea medicamentului doar la pacienții cu funcție renală normală și hepatică (concentrațiile serice de creatinină și bilirubină nu au depășit ULN cu mai mult de 1.5 ori, iar nivelul transaminazelor este mai mare decât 5 timp).

Utilizarea cetuximab nu a fost studiată și la pacienții cu inhibarea hematopoiezei măduvei osoase., adică. la nivel de hemoglobină < 9 g / dl, număr de leucocite < 3000/L, numărul absolut de neutrofile <1500/µl și număr de trombocite < 100 000/L.

Utilizarea la Pediatrie

Siguranța și eficacitatea cetuximab la copii nu au fost studiate..

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Nu au existat studii privind efectul medicamentului asupra capacității de a conduce vehicule și de a controla echipamentele.. Dacă pacientul prezintă simptome legate de tratament, afectând capacitatea sa de concentrare și viteza de reacție, se recomandă renunțarea la conducere și efectuarea de activități potențial periculoase, necesită mare concentrare și viteza reacțiilor psihomotorii.

Supradozaj

Cazuri de supradozaj nu au fost descrise. În prezent nu există experiență cu doze unice, care ar depăși 500 mg / m2 suprafață corporală.

Interacțiuni de droguri

Dovada că, că irinotecan afectează profilul de siguranță al cetuximab și invers este absent. Când cetuximab și irinotecan au fost administrate împreună, nu s-au observat modificări ale parametrilor farmacocinetici ai ambelor medicamente.

Nu există alte studii privind interacțiunea cetuximabului la om.

Datorită lipsei studiilor de compatibilitate, este interzis să amestecați cetuximab cu alte medicamente.