Bortezomib

Când ATH:
L01XX32

Agentul antitumoral, inhibitor de proteasomnyj. Bortezomib este un acid boric modificate. Solubilitatea în apă 3,8 3,3 mg/ml la pH-ul gamă 2-6.5. Greutate moleculară 384,24.

Acțiune farmacologică.
Antitumoral.

Cerere.

Pacientii cu mielom multiplu, trecut, cel mai puțin, 2 tratament, care a fost o progresie a bolii după ultimul curs.

Copilărie (nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea la copii).

Asocia femeilor gravide poate fi, În cazul în care beneficiile terapiei depăşesc riscul potenţial pentru făt (studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu au fost efectuate). Necunoscut, Dacă bortezomib placentei. În cazul sarcinii sau în timpul sarcinii planificate trebuie să informeze pacientul de riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului, a fost necesar să se folosească metode eficiente de contraceptie.

Acțiuni categoria duce la FDA - D. (Există dovezi de riscul de efecte adverse ale medicamentelor asupra fatului uman, obținute în cercetare sau practică, Cu toate acestea, beneficiile potențiale, asociate cu medicamente din gravide, poate justifica utilizarea sa, în ciuda riscul posibil, dacă este nevoie de droguri in situatii de viata in pericol sau boala severa, atunci când agenții sigure nu ar trebui să fie utilizate sau sunt ineficiente.)

Bortezomib a arătat nu proprietati teratogene in studiile preclinice de toxicitate la şobolani şi iepuri la cea mai mare doză testată (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² la şobolani şi 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² iepuri) Odată cu introducerea în perioada de organogeneza.. Aceste doze sunt aproximativ echivalente 1/2 clinic doza 1,3 mg / m² în funcție de suprafața corporală.

Gravide krol'chih, tratate cu bortezomib în timpul organogeneza doza 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), Au existat pierderi semnificative postimplantacionnye şi scăderea numărului de viabile puii la nastere. Pui din aceste randamente la naştere, de asemenea, a redus greutatea corporala.

Necunoscut, Dacă bortezomib în laptele matern de femei. Deoarece multe HP excretiruyutza în piept de lapte si pot avea impact advers grav asupra copiilor, alăptați, la momentul de terapie bortezomibom trebuie să opriţi alăptarea.

Prezintă rezultatele a două studii care implică 228 pacienţii cu mielom multiplu, tratate cu bortezomib doza 1,3 mg / m² două ori pe săptămână, pentru 2 săptămâni cu o pauză de 10 zile (durata tratamentului este 21 zi) o perioadă maximă de cel mult 8 cicluri.

Cele mai frecvente efecte secundare au fost astenice (inclusiv oboseală, slăbiciune generală, indispoziție) (65%), greață (64%), diaree (51%), scăderea poftei de mâncare (inclusiv anorexie) (43%), constipație (43%), trombocitopenie (43%), neuropatie periferică (inclusiv periferice senzoriale şi agravarea neuropatie periferică) (37%), febră (36%), vărsături (36%), anemie (32%). Cel puţin 14% pacienţi cu experienţă de cel puţin un episod 4 toxicitate, cele mai frecvente dintre ele au fost trombocitopenie (3%) și neutropenie (3%).

Tabelul următor prezintă cele mai frecvente efecte secundare, observate în studiile clinice la pacienţii, tratate cu bortezomib. Toate sunt incluse în tabelul efecte au fost observate la ≥ 10 % din pacienţii. În nerandomizirovannom studiu este adesea imposibil să se facă distincţia între evenimente adverse, asociate cu achiziţionarea de medicamente şi efecte, din cauza bolii.

Efecte secundare, observate în studiile clinice la pacienţii în tratament bortezomibom (N = 228)

Efecte secundare grave. Reacţii adverse grave sunt definite ca orice caz, indiferent de cauză,, care a rezultat moartea, a fost viaţa în pericol, necesare spitalizare sau extins spitalizare curent, rezultate mari neajutorare sau considerat caz medical important.

În timpul studiului, au fost observate efecte secundare grave în 113 (50%) de la 228 pacienți. Cele mai frecvente reacţii adverse grave au fost febra (7%), pneumonie (7%), diaree (6%), vărsături (5%), degidratatsiya (5%), greață (4%).

Efecte secundare, marcat de către cercetători ca cauzate de luarea de medicamente şi provoacă întreruperea tratamentului, au fost constatate în 18% pacienți. Motiv pentru întreruperea medicaţiei a servit ca neuropatie periferică (5%), trombocitopenie (4%), diaree (2%), oboseală (2%).

Două decese au fost raportate, considerat de cercetători ca ar fi legat pentru a studia medicina: un caz de stop cardiac din cauza boli cardio-pulmonare şi un caz — din cauza insuficienţă respiratorie.

Astenice (oboseală, slăbiciune generalizată, indispoziție). Oboseala a fost marcat în 65% pacienţii şi în principal a 1 și 2 gradul de severitate. Iniţial oboseala s-a observat cel mai frecvent în timpul 1 St şi 2-nd cicluri de terapie. Astenie 3 Ieri a fost acordat la 18% pacienți. Oprit tratamentul din cauza oboselii crescut 2% pacienți.

Efecte gastro-intestinale, observate la majoritatea pacientilor-greaţă, diaree, constipație, vărsături. Efecte 3 și 4 grade de simptome au fost observate în 21% şi au fost identificate ca fiind grave din 13% pacienți. Voma si diaree au fost grele şi a avut 3 măsura de 7%, 4 gradul de este mai mică decât 1% pacienți. Tratament întrerupt din cauza tulburări ale TRACTULUI digestiv 5% pacienți. Scăderea poftei de mâncare (anorexie) a fost marcat ca un efect secundar de 43% pacienți (3 severitatea — 3%).

Trombocitopenie în tratamentul de bortezomibom a fost observată în 43% pacienți, Acesta a fost caracterizat de o scădere de dependentă de doză a numărului de trombocite în perioada de aplicare care implică bortezomib (de la 1 de 11 zi) şi întors la nivelul original in perioada de pauza (zile cu 12 de 21) în fiecare ciclu. Numărul de trombocite a scăzut 40% în comparaţie cu originalul. Numărul de trombocite mai mică 50 lea. celule / ml sau mai puțin 10 lea. celule/μl la 27 și 3% dintre pacienți, respectiv. Întrerupt tratamentul datorită trombocitopenie, indiferent de gradul de severitate 4% pacienți.

Neuropatie senzorială periferică. Neuropatie, inclusiv senzoriale şi agravarea neuropatie periferică, referinţă a fost făcută în 37% cazuri. Neuropatie periferică 3 grad- 14%, Au existat cazuri de neuropatie 4 grade. Manifestarea iniţială sau agravarea neuropatiei mai devreme remarcat în timpul ciclului de tratament. Neuropatie a fost motiv pentru anularea de droguri 6% cazuri. Mai mult decât 80% pacienți, implicate în studiul, Au existat semne şi simptome de neuropatie periferică în comparaţie cu starea iniţială. Frecventa de neuropatie 3 diploma a fost 5% (2 de la 41 pacient) oameni fără precedent neuropatie. Simptomele pot îmbunătăţi sau de a reveni la nivelul original la unii pacienţi în timpul retragerii. Full scorul potrivit la dezvoltarea acestui tip de toxicitate din timp în timp nu a avut loc.

Febră (>38 ° C) marcate ca un efect secundar de 36% pacienţii şi a 3 măsura de 4% pacienți.

Neutropenie u întâlnit 26% bolnav şi a 3 măsura în 13% cazuri şi 4 gradul este în 3%. Frecvenţa de neutropenie febrilă a fost <1%.

Gipotenziya (inclusiv rapoartele de hipotensiune arterială ortostatică) a fost remarcat în 12% pacienți, cele mai multe cazuri au fost 1 și 2 severitate, în 4% - 3 grade, Nimeni nu a avut hipotensiune arterială 4 severitate. Pacientii, cu raportat ortostatical gipotenzia, a avut nici o astfel de cercetare timpurie, jumătate dintre pacienţi au avut anterior hipertensiune, în 1/3 -neuropatie periferică. Dozele de antihipertensive poate fi ajustată la pacienţii, primirea bortezomib. În 4% pacienţii cu hipotensiune arterială, inclusiv ortostatică, Simultan au fost leşin.

Efecte secundare grave în timpul studiilor clinice. Aproximativ 580 pacienţii cu experienţă efecte adverse grave (nu descrise mai sus), considerată ca fiind posibil legate de tratament si marcate cel puțin un pacient, destinatarul de bortezomib ca monoterapie sau în asociere cu alte mijloace de chimioterapie. Aceste studii au fost efectuate la pacienţi cu tumori maligne hematologice şi tumori sólidnymi.

Boli ale sângelui şi sistemului limfatic: diseminate intravascular coagulare.

Boala de inima: crize de fibrilatie atriala, flutter auricular, Amiloidoza cardiacă, stop cardiac, insuficiență cardiacă congestivă, ischemie miocardică, infarct miocardic, efuziune pericardică, edem pulmonar, tahicardie ventriculară.

Boli ale tractului digestiv: ascita, disfagie, fekaloma, gastrita hemoragica, gematemezis, pseudoileus, obstructia de colon, obstrucţie a intestinului subtire, CPMSR tostoj gut, stomatită, sol, pancreatită acută.

Sistem de hepatobiliare: giperʙiliruʙinemija, Tromboza venei.

Sistemul imunitar: reacții anafilactice, reacții de hipersensibilitate.

Infecții și infestări: bacteriemie.

Deteriora, otrăvire, complicații: fracturi, hematom subdural.

Metabolismul si metabolismul: hipocalcemie, hiperuricemie, kaliopenia, giponatriemiya, Sindromul de liză tumorală.

Sistemul nervos: ataxie, comă, amețeală, dizartrie, disfuncția sistemului nervos autonom, paralizie a nervilor cranieni, convulsive se potriveşte tip grand mal, accident vascular cerebral hemoragic, tulburări de mișcare, compresie a maduvei spinarii, tranzitornaya atac ishemicheskaya.

Psihiatrie: ažitaciâ, confuzie, psihoză, Suicidal gânduri.

Rinichii şi căile urinare: pietre la rinichi, hidronefroza bilaterale, spasm vezicii urinare, hematuria, incontinență urinară, retenție urinară, insuficiență renală (acute și cronice), nefrita proliferativă klubochkovyj.

Sistemul respirator: sindrom de detresa respiratorie acuta, atelectazie, exacerbare a bolii pulmonare obstructive cronice, disfagie, dispnee, dificultăți de respirație la efort, nas sângera, hemoptizie, gipoksiya, infiltrare pulmonar, pleurezie, pneumonie, detresă respiratorie, insuficiență respiratorie.

Vasculare: tulburări cerebrovasculare, tromboză venoasă profundă, embolism periferic, embolism pulmonar.

Cooperare.

IN in vitro studii pe omului hepatice Ca2 + spectacole, că bortezomib este un substrat pentru citocromul P450 isoenzymes CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Condiţie de pacienţi, primesc simultan bortezomib şi HP, sunt inhibitori sau inductori CYP3A4, se observă cu atenţie din cauza posibila toxicitate sau reduce eficacitatea terapiei. În timpul studiilor clinice au raportat hipoglicemie si hiperglicemie la pacienţii cu diabet zaharat, luând gipoglikemicakie orală reprezintă. Pacientii, găzdui simultan bortezomib şi orală gipoglikemicakie HP, Trebuie să monitorizeze nivelul de glucoză în sânge şi doza de ajustare mijloace hipoglicemiant.

Bortezomib este un inhibitor slab al isoenzymes hepatică microzomale citocromul P450 CYP1A2 —, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 IC₅₀ >30 µm (>11,5 ug / ml). Bortezomib poate inhiba CYP2C19 activitate (IC₅₀= 18 µm; 6,9 ug / ml) şi de a creşte expunerea la substante, Cine sunt substrat pentru această enzimă. Bortezomib este nu induce activitatea CYP3A4 şi CYP1A2 în culturi primare de hepatocite umane.

Supradozaj.

Descrie un caz de supradozaj care implică bortezomib (depăşească doza recomandată mai mult 2 ori) la un pacient cu sepsis, se încheie letale.

Simptomele: acută simptomatică hipotensiune si trombocitopenie.

Tratament: controlul asupra hemodinamicii, menținerea funcțiilor vitale, Terapia simptomaticheskaya (incl. Terapia infuzionnaya). Antidot Spetsificheskiy necunoscut.

Dozare și Administrație.

B /. Doza recomandată 1,3 mg / m² ca un bolus peste 3-5 cu două ori pe săptămână în timpul 2 Soare (în 1, 4, 8 și 11 zi) După o pauză de 10 zile (12 zile-21). Pentru terapia pe termen lung, mai multe 8 cicluri poate fi administrat medicamentul la regim standard sau regim — 1 o dată pe săptămână, timp de 4 Soare (zi 1, 8, 15 și 22) După o pauză de 13 zile (23 zile-35). Între introducerea de serial doze trebuie să fie cel puţin care implică bortezomib 72 h .

Precauții.

Bortezomib poate fi numit numai de către medicul, cu experienţă chimioterapiei anticancer.

Neuropatie periferică. Dacă vă confruntaţi cu neuropatie (cm. Efecte secundare), cea mai mare parte touchpad (Deşi au existat alte cazuri, incl. neuropatie senzorială-motor mixte), efectua terapia de susţinere. La pacienţii cu simptome anterioare (insensibilitate, durere sau senzaţie de arsură în mâinile sau picioarele) şi/sau simptomele neuropatiei periferice pot agrava bolile. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru detectarea din timp a simptomelor astfel, ca senzaţie de înţepătură, giperesteziya, gipesteziya, parestezii, disconfort sau durere neuropata. Când noi sau consolidarea simptomele existente de neuropatie pot necesita doze mai mici si schimba modul de dozare.

Gipotenziya. De la terapia bortezomibom însoţită de dezvoltarea de hipotensiune arterială ortostatică (cm. Efecte secundare), care pot să apară în timpul tratamentului, Ar trebui să prudenţă atunci când se tratează pacienţii, istoria recentă de episoade de pierdere a conştienţei, primesc gipotenzivee PP, fel de bine ca la pacienţii cu deshidratare pe fundal de diaree sau vărsături.

Atunci când se aplică care implică bortezomib descrisă dezvoltarea sau consolidarea existente Insuficiență cardiacă congestivă, care pot predispune la retenţia de lichide.

Înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament trebuie sa efectueze analiza de formula de leucocite sânge şi numărul de trombocite.

Trombocitopenie de obicei exprimate, pe cât posibil în ziua 11 a ciclului, Nivelul trombocitelor este readus la valorile iniţiale pentru următorul ciclu (cm. Efecte secundare). Cu scăderea numărului de trombocite mai puţin 25 tu. / µl terapie ar trebui suspendate, La restaurarea numărul de trombocite este de a continua în doze mici cu compararea atent posibil beneficiile şi riscurile tratamentului. Au existat rapoarte de gastro-intestinale si hemoragii intracerebral'nyh, asociat cu trombocitopenie numit bortezomibom. Pentru tratamentul de toxicităţii hematologice pot fi aplicate la factori de stimulare a coloniei, Transfuzia de trombocite şi eritrocitarna masa.

Pentru a preveni greaţă şi vărsături antiemetic medicamente utilizate, Dacă aveţi diaree antidiareic-HP, pentru a preveni sau trata terapie de rehidratare deshidratare şi menţinerea echilibrului vodno-elektrolitnogo. În legătură cu posibila dezvoltare a ileus trebuie să efectueze monitorizarea dinamic de pacienţii cu constipaţie.

În legătură cu posibila dezvoltare a hiperuricemie, Sindromul de liză tumora legate, în timpul tratamentului pentru a determina concentrația de uric acid si creatinina în ser. Pentru a preveni gieperriquemii a bea —, Dacă este necesar, alopurinol si Alcaloza de urină. În tratamentul pacienţilor cu amiloidozom ar trebui să exercite prudenţă, tk. impactul necunoscut de opresiune a activităţii protezom în bolile, însoţită de o creştere a conţinutului de proteine.

Atunci când se lucrează cu produsul trebuie să respecte regulile general acceptate de tratament cu medicamente citotoxice.

Unele efecte secundare (oboseală, amețeală, hipotensiune arterială ortostatică, vedere încețoșată), poate afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a efectua activităţi, necesita mare concentrare şi reacţii psihomotorii viteza, astfel încât să fie precauţi.