ATRIANS

Material activ: неларабин
Când ATH: L01BB07
CCF: Anticancer de droguri. Antimetaʙolit
ICD-10 coduri (mărturie): (C) 91.0
Când CSF: 22.02.02
Producător: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusia)

FARMACEUTICĂ FORMULAR, COMPOZIȚIE ȘI AMBALARE

Soluție perfuzabilă clar, incolor, fără impurităţi mecanice evidente.

Excipienți: clorura de sodiu, acid clorhidric, Hidroxid de sodiu, apă d / i.

50 ml – sticle (6) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Anticancer de droguri. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, şi apoi, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Prin urmare, гибель клетки. In vitro sa demonstrat, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmacocinetica

Absorbție

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, decât C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, respectiv.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, respectiv, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribuire

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, respectiv, 115 l/m² și 89.4 l/m². În Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 l/m² și 32.1 l/m² la adulți și copii, respectiv.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 zi”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max и ASC(_0-t) на третий день лечения на 50% și 30%, respectiv, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolism

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. În afară de, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Deducere

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 este, respectiv, 30 Mines și 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 la 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, respectiv, 138 l/h/m² și 125 l/h/m² într-o zi 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l/h/m² adulți și 10.8 l/h/m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, respectiv, 5.3% și 23.2% din doza de 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC mai mică 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Eficacitate și siguranță clinică

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) în 18% cazuri (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 la 195+ săptămâni; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (grup 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% cazuri (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 la 36.4 săptămâni; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 de la 27 pacienți, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 pacienți (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 de la 7 pacienți, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. În 3 dintre ei (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Mărturie

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Dozare regim

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

La Adult (16 și mai mari) Doza recomandată este de 1500 mg / m² I /, în timpul 2 h , в дни 1, 3 și 5 fiecare 21 zi.

La copii (la 16 an) Doza recomandată este de 650 mg / m², I /, în timpul 1 h , последовательно 5 zi (zi 1-5) fiecare 21 zi.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при încălcări funcția renală (CC mai mică 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pacienții cu insuficiență hepatică.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Efect secundar

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 adulți și 84 copii, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatigabilitate, tulburări gastro-intestinale, încălcare a hematopoiezei, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Incidenţa evenimentelor adverse clasificate după cum urmează: Deseori (≥1 / 10), deseori (≥ 1/100, <1/10), uneori (≥1 / 1000, <1/100), rareori (≥1 / 10 000, <1 /1000), rareori (<1/10 000), inclusiv cazurile individuale.

Infecții și infestări: Deseori – infecție, inclusiv sepsis, бактериемию, pneumonie, infecții fungice. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasmele (доброкачественные и злокачественные, inclusiv chisturi şi polipi): часто у взрослых – Sindromul de liză tumorală.

Metabolism: Deseori – kaliopenia (copii); deseori – kaliopenia (adulți), hipocalcemie, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (copii), anorexie (adulți), увеличение концентрации креатинина в крови.

Din sistemul hematopoietic: Deseori – neutropenie febrilă (adulți), neutropenie, leucopenie (copii), trombocitopenie, anemie; deseori – neutropenie febrilă (copii), leucopenie (adulți).

Sistemul cardiovascular: часто у взрослых – scădere a tensiunii arteriale.

Sistemul respirator: очень часто у взрослых – dispnee, tuse; deseori – pleurezie, свистящие хрипы

Din sistemul digestiv: очень часто у взрослых – diaree, greață, vărsături, constipație; часто у взрослых – stomatită, Dureri de stomac, copii – diaree, stomatită, greață, vărsături, constipație.

Hepatice şi biliare: очень часто у детей – creşterea transaminaz hepatice; deseori – giperʙiliruʙinemija, adult – creșterea concentrației de AST.

Pe partea aparatului locomotor: очень часто у взрослых – mialgie; часто у взрослых – slăbiciune musculară, dureri de spate, artralgii, dureri la nivelul membrelor, copii – artralgii, dureri la nivelul membrelor.

Din organism ca un întreg: очень часто у взрослых – umflătură, edem periferic, febră, durere, fatigabilitate, astenie; часто у взрослых – tulburări de mers, copii – febră, durere, fatigabilitate, astenie.

Din partea organelor de vizibilitate: часто у взрослых – vedere încețoșată.

Din sistemul nervos: очень часто у взрослых – amețeală, sensibilitate a scăzut, parestezii, somnolență, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), durere de cap, copii – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), durere de cap; часто у взрослых – confuzie, amnezie, disgeuzie, нарушение контроля равновесия тела, vedere încețoșată, convulsii (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxie, tremur, copii – somnolență, sensibilitate a scăzut, parestezii, convulsii (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), tremur, ataxie, confuzie; rareori – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Contraindicații

- Hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului.

Sarcina și alăptarea

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (alăptarea) nu.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Precauții

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 și mai mari). Poate, că pacienții 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Supradozaj

Не существует специфического антидота.

Simptomele: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Tratament: tratament simptomatic. Hemodializa nu este eficace.

Interacțiuni de droguri

30-minut de perfuzie 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 si CYP3A4. În afară de, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (Mai puțin 25%) și nu depinde de concentrația de. Astfel, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Termen de valabilitate – 3 an.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 h .