Aprepitant

Când ATH:
A04AD12

Caracteristică.

Antiemetic. Solid alb sau aproape alb, Practic insolubil în apă, puțin solubil în etanol și acetat de izopropil și ușor solubil în acetonitril. Greutate moleculară 534,43.

Acțiune farmacologică.
Antiemetic.

Cerere.

Pentru a preveni greața și vărsăturile acute și întârziate, numit înalt- sau medicamente anticancerigene moderat emetogene (în combinație cu alte medicamente antiemetice).

Contraindicații.

Hipersensibilitate, insuficiență hepatică severă (>9 puncte pe Child-Pugh); utilizarea simultană cu pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă și (cm. "Interacțiunea").

Se aplică restricții.

Copilărie (siguranța și eficacitatea aprepitantului la copii nu au fost studiate).

Sarcina și alăptarea.

Efecte teratogene. Teratogenitate cercetare, efectuate la șobolani folosind doze orale până la 1000 mg / kg de două ori pe zi (ASC plasmatic_{0–24 ore} - despre 1,6 expunerea umană la doza recomandată) iar la iepuri în doze orale până la 25 mg / kg / zi (ASC plasmatic_{0–24 ore} - despre 1,4 expunerea umană la doza recomandată) nu a prezentat nici o afectare a fertilității sau a malformațiilor la fături. Nu au existat studii clinice adecvate și strict controlate privind siguranța utilizării în timpul sarcinii., prin urmare, nu este recomandată prescrierea în timpul sarcinii.

Categoria acţiunilor asupra fătului de către FDA-B. (Studiul de reproducere la animale nu au evidențiat nici un risc de efecte adverse asupra fătului, și studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu s-au făcut.)

Aprepitant este excretat în laptele de șobolan. Necunoscut, este aprepitant excretat în laptele uman. Dacă este necesar să se utilizeze medicamentul în timpul alăptării, este necesar să se decidă asupra încetării alăptării din cauza riscului de efecte nedorite ale aprepitantului asupra sugarului (potențial cancerigen, ce s-a arătat în studiile la rozătoare).

Efecte secundare.

În două studii clinice strict controlate la pacienți, primind terapie anticanceră extrem de emetogenă, 544 pacientul a primit un aprepitant în 1 ciclul chimioterapiei. Aprepitant a fost administrat în asociere cu ondansetron și dexametazonă. În cele mai multe cazuri, reacții adverse, identificat în timpul cercetării, erau ușoare sau moderate. Într-o buclă 1 reacțiile adverse au fost raportate în aproximativ 69% pacienți, primind aprepitant, comparativ cu 68% pacienți, pe terapia standard. Tabelul de mai jos prezintă efecte adverse, observată cu o frecvență de ≥3%.

Tabel

Efecte secundare, remarcat în timpul terapiei extrem de emetogene într-un ciclu 1 în timpul studiilor clinice cu aprepitant

În afară de, au fost observate următoarele reacții adverse semnificative clinic (frecvența de apariție >0,5% și superior, decât cu terapia standard) indiferent de relația cauzală cu aportul unui aprepitant:

Corp ca un Total: crescut transpirație, umflătură, maree, indispoziție, tumoare maligna, dureri pelviene, şoc septic, infecții ale tractului respirator superior.

Sistemul cardiovascular: tromboză venoasă profundă, Hipertensiune / hipotensiune, infarct miocardic, embolism pulmonar, tahicardie, anemie, neutropenie febrilă, trombocitopenie.

Sistem digestiv: reflux acid, tulburări de înghițire, disgeuzie, dispepsie, disfagie, meteorism, constipație, salivare crescută, tulburări ale gustului, creșterea poftei de mâncare, creșterea transaminazelor hepatice (GOLD, IS).

Sistemul nervos și simțurile: neuropatie periferică, neuropatie senzorială, anxietate, dezorientare, depresiune.

Sistemul respirator: secretie nazala, faringită, tulburare vocală, tuse, dispnee, infecții ale tractului respirator inferior, cancer pulmonar cu celule non-mici, pneumonie, insuficiență respiratorie.

Alte: kaliopenia, diabet, slăbire, slăbiciune musculară, dureri musculare, mialgie, alopecie, eritem, dizurija, insuficiență renală.

În afară de, în unele cazuri, au fost observate următoarele reacții adverse grave, indiferent de cauza apariției lor - bradicardie, dezorientare, ulcer duodenal perforat.

Cooperare.

Aprepitant este un substrat, inhibitor ușor (dependentă de doză) și inductor al izoenzimei CYP3A4, precum și un inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu utilizarea simultană a aprepitantului (la o doză de mai mult 40 mg sau cu doze repetate) poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de medicamente, a cărui metabolizare apare cu participarea CYP3A4.

Aprepitant nu trebuie utilizat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă și (cm. "Contra"), deoarece inhibarea dependentă de doză a izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 sub influența aprepitantului poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente și la reacții potențial grave și care pot pune viața în pericol.

Aprepitant induce metabolism S(-)-warfarina și tolbutamida. Administrarea simultană de aprepitant cu aceste sau alte medicamente, care sunt metabolizate prin CYP2C9 (de exemplu cu fenitoina), poate duce la scăderea concentrației lor în plasmă. Nu a existat niciun efect de aprepitant asupra ASC R(+)- sau S(-)-varfarina, cu toate acestea, atunci când a fost utilizat împreună, a fost observată o scădere a concentrației minime de S(-)-varfarina, care a fost însoțită de o scădere a INR cu 14% prin 5 zile după încheierea luării aprepitantului.

Interacțiunea cu medicamentele, fiind substraturi ale transportorului P-glicoproteinei, improbabil (un studiu clinic nu arată nicio interacțiune cu digoxina). Aprepitant nu provoacă modificări semnificative clinic în farmacocinetica antagonistilor 5-HT₃-receptori - ondansetron, Granisetron și Hidrodolasetron (a metabolitului activ dolasetron).

Odată cu administrarea simultană de aprepitant și glucocorticoizi, a fost observată o creștere a ASC pentru dexametazonă (ingerare) în 2,2 ori, pentru metilprednisolon, introdus în / în, - In 1,3 ori și metilprednisolon, luat oral - în 2,5 ori. În acest sens, pentru a obține efectul dorit, doza standard de dexametazonă, luată oral în combinație cu aprepitant, este redusă cu 50%, metilprednisolona, ​​administrată intravenos, este redusă cu aproximativ 25%, atunci când se administrează oral - pornit 50%.

Când utilizați aprepitant în asociere cu medicamente chimioterapeutice, al cărui metabolism apare mai ales sau parțial cu participarea CYP3A4 (etoposid, vinorelbină, docetaxel și paclitaxel), dozele acestor medicamente nu pot fi ajustate. Cu toate acestea, se recomandă prudență atunci când este utilizat la pacienți, primirea acestor medicamente, și să asigure supraveghere suplimentară. Nu a fost identificat niciun efect al aprepitantului asupra farmacocineticii docetaxelului.

Eficiența contraceptivelor orale, care conține etinil estradiol / noretydrone în perioada de administrare și în timpul 28 zile după terminarea luării aprepitantului pot fi reduse (în timpul tratamentului cu aprepitant și în timpul 1 luni după administrarea ultimei doze de aprepitant, trebuie utilizate metode alternative sau de rezervă de contracepție).

O creștere a ASC a midazolam a fost observată cu administrarea concomitentă orală de midazolam și aprepitant.. Posibilă concentrație plasmatică crescută de midazolam sau alte benzodiazepine, al cărui metabolism se realizează cu participarea CYP3A4 (alprazolam, triazolam), ar trebui să fie luate în considerare atunci când se prescriu aceste medicamente în același timp.

Utilizarea combinată a aprepitantului cu medicamente, care inhibă activitatea CYP3A4, poate duce la o creștere a concentrației de aprepitant în plasma sanguină, prin urmare, este necesar să se prescrie aprepitant cu prudență în combinație cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu cu ketoconazol). Cu toate acestea, administrarea concomitentă de aprepitant cu inhibitori de CYP3A4 moderate (de exemplu cu diltiazem) nu provoacă modificări semnificative clinic ale concentrației de aprepitant în plasma sanguină. Administrarea simultană a aprepitantului cu medicamente, care sunt inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu cu rifampin), poate duce la scăderea concentrației de aprepitant în plasma sanguină și, astfel, pentru a-i reduce eficacitatea.

Folosiți la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată 1 Tabel. aprepitant, care conține o doză, comparabil cu 230 mg de medicament în capsule, în combinație cu diltiazem într-o doză 120 mg 3 de doua ori pe zi, timp de 5 zile au dus la o creștere a ASC a aprepitantului în 2 timpi și o creștere simultană a ASC a diltiazem în 1,7 ori. Aceste efecte farmacocinetice nu au provocat modificări semnificative ale ECG clinic., Frecvența cardiacă sau tensiunea arterială în comparație cu modificările acestor indicatori atunci când luați doar diltiazem.

Recepția simultană a aprepitantului 1 o dată pe zi sub formă de tablete în doză, comparabil cu 85 sau 170 mg de medicament în capsule, și paroxetină în doză 20 mg 1 o dată pe zi a dus la scăderea ASC cu aproximativ 25% și C_max aproximativ 20% ca pentru un aprepitant, și pentru paroxetină.

Supradozaj.

Simptomele: date disponibile privind utilizarea aprepitantului în doze mari fără chimioterapie (o dată înainte 600 mg sau 375 mg pe zi pentru 42 zi) indicați toleranța sa bună. În 1 pacient, acceptarea 1440 mg de aprepitant, au fost observate somnolențe și dureri de cap.

Tratament: întreruperea medicamentului, monitorizarea stării pacientului; Dacă este necesar, tratamentul simptomatic. Datorită efectului antiemetic al medicamentelor aprepitante, vărsături, cel mai probabil nu va fi eficient. Antidote necunoscut. Hemodializa nu este eficace.

Dozare și Administrație.

Interior (indiferent de masă), în timpul 3 zile în combinație cu glucocorticoizi și antagonisti ai serotoninei 5-HT₃-Receptorii. Doza recomandată: 125 mg de 1 h înainte de a lua medicamente chimioterapice în prima zi și 80 mg 1 o dată pe zi dimineața 2- și a 3-a zile. Luarea medicamentelor depinde de gradul de emetogenitate al terapiei anticanceroase.

Precauții.

Utilizați cu precauție la pacienți, primind simultan medicamente, care sunt metabolizate în principal cu participarea izoenzimei CYP3A4 (incl. unele medicamente pentru chimioterapie), tk. inhibarea CYP3A4 de către aprepitant poate duce la o creștere a concentrației acestor medicamente în plasma sanguină. Administrarea concomitentă cu warfarină poate duce la o scădere semnificativă clinic a INR. Pacientii, primind terapie warfarină de lungă durată, valoarea INR trebuie monitorizată cu atenție în timpul 2 săptămâni cu fiecare ciclu de chimioterapie și, în special, la 7-10 zile de la începerea luării aprepitantului, conform regimului de 3 zile. Eficiența contraceptivelor hormonale poate scădea în timpul și în timpul 28 zile după tratamentul cu aprepitant. În timpul tratamentului cu aprepitant și în timpul 1 luni după ultima doză, trebuie utilizate metode alternative și de rezervă de contracepție.

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (de la 5 la 9 puncte pe Child-Pugh) este necesară ajustarea dozei. Pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml / min), precum și la pacienții cu insuficiență renală în stadiu final, hemodializă, este necesară ajustarea dozei. Pacienți vârstnici (65 și mai mari) este necesară ajustarea dozei. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex sau rasă.