Actemra: instrucțiuni de utilizare a medicamentului, structură, Contraindicații

Material activ: tocilizumab
Când ATH: L04AC07
CCF: Medicament imunosupresor specific. Antagonist al receptorului de interleukină-6
ICD-10 coduri (mărturie): M05
Când CSF: 05.02.01
Producător: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Elveția)

Actemra: forma de dozare, compoziție și ambalare

Concentrat pentru soluție perfuzabilă ca un lichid limpede sau opalescent incolor sau galben deschis.

Excipienți: polisorbat 80, zaharoză, sodiu fosfat acid dodecahidrat, fosfat de sodiu dihidrat, apă d / i.

4 ml – flacoane de sticlă incoloră (1) – cutii de carton.
4 ml – flacoane de sticlă incoloră (4) – cutii de carton.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă ca un lichid limpede sau opalescent incolor sau galben deschis.

Excipienți: polisorbat 80, zaharoză, sodiu fosfat acid dodecahidrat, fosfat de sodiu dihidrat, apă d / i.

10 ml – flacoane de sticlă incoloră (1) – cutii de carton.
10 ml – flacoane de sticlă incoloră (4) – cutii de carton.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă ca un lichid limpede sau opalescent incolor sau galben deschis.

Excipienți: polisorbat 80, zaharoză, sodiu fosfat acid dodecahidrat, fosfat de sodiu dihidrat, apă d / i.

20 ml – flacoane de sticlă incoloră (1) – cutii de carton.
20 ml – flacoane de sticlă incoloră (4) – cutii de carton.

Actemra: efect farmacologic

tocilizumab – anticorpi monoclonali umanizați recombinanți la receptorul interleukin-6 uman (IL-6) din subclasa imunoglobulinelor IgG₁. Tocilizumab se leagă și inhibă selectiv ambele solubile, și receptorii de membrană pentru IL-6 (sIL-6R şi mIL-6R). IL-6 este o citokină multifuncțională, produs de diferite tipuri de celule, implicat în reglarea paracrină, procese fiziologice și patologice sistemice, precum stimularea secreției de Ig, Activarea celulelor T, stimularea producției de proteine ​​de fază acută în ficat și stimularea hematopoiezei. IL-6 este implicată în patogeneza diferitelor boli, incl. boli inflamatorii, osteoporoza si neoplasmele.

Eficacitate clinică în artrita reumatoidă

Efectul clinic 20%, 50% și 70% conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR) prin 6 luna a fost observată mai des cu terapia cu tocilizumab, decât cu placebo, indiferent de prezenţa sau absenţa factorului reumatoid, vârstă, sex, cursa, numărul de tratamente anterioare sau stadiul bolii. Răspunsul la terapie a fost rapid (deja în a doua săptămână), a crescut pe parcursul tratamentului și a persistat mai mult 18 Luni.

Pacientii, tratate cu tocilizumab, Au fost observate îmbunătățiri semnificative pentru toate criteriile ACR (numărul articulațiilor dureroase și umflate, îmbunătățirea evaluării generale a eficacității tratamentului în opinia medicului și a pacientului, gradul de afectare funcțională conform chestionarului HAQ, evaluarea severității sindromului durerii, indicatori ai proteinei C reactive) comparativ cu pacienții, placebo + metotrexat (MT)/medicamente de bază anti-inflamatorii (DMARDs).

Pacientii, tratate cu tocilizumab, a scăzut semnificativ indicele de activitate a bolii conform scalei DAS28 (Scala de activitate a bolii) comparativ cu pacienții, placebo + DMARDs. Un răspuns bun sau moderat conform criteriilor EULAR a fost observat la un număr semnificativ mai mare de pacienți., tratate cu tocilizumab, decât cei care au primit placebo + DMARDs.

Pacientii, tratate cu tocilizumab (monoterapie sau combinație cu DMARD), comparativ cu cele, care au primit MT/DMARD-uri, au existat îmbunătățiri semnificative clinic ale gradului de afectare funcțională (HAQ-DI), oboseală (Face-F, evaluarea funcțională a oboselii în bolile cronice), precum şi îmbunătăţirea ca indicatori ai fizice, și indicatorii de sănătate mintală conform chestionarului SF-36.

K 24 proporția de pacienți pe săptămână, care au avut o îmbunătățire semnificativă clinic a HAQ-DI (definită ca o scădere individuală a scorului total de > 0.25), în timpul tratamentului cu tocilizumab a fost semnificativ mai mare, decât terapia placebo + MT/BPVP.

Tocilizumab ca monoterapie, și în combinație cu DMARDs/MT, semnificativă statistic (p<0.0001), duce la o creștere a hemoglobinei 24 săptămână. Cea mai mare creștere a fost observată la pacienții cu anemie cronică., asociat cu artrita reumatoidă. Hemoglobina medie a crescut la 2 saptamana si a ramas in limitele normale pentru toti 24 săptămâni.

După introducerea tocilizumab, s-a înregistrat o scădere rapidă a valorilor medii ale indicatorilor de fază acută., Proteina C reactivă, VSH și amiloid seric A, precum şi o scădere a numărului de trombocite în cadrul valorilor normale.

Actemra: farmacocinetica

Parametrii farmacocinetici ai tocilizumabului nu se modifică în timp. Cea mai mare creștere dependentă de doză a ASC și Cmax_min notată pentru doze 4 și 8 mg/kg la fiecare patru săptămâni. C_max crește direct proporțional cu creșterea dozei. La starea de echilibru, ASC și Cmax calculate_min au fost in 2.7 și 6.5 ori mai mare la doză 8 mg/kg față de doză 4 mg / kg, respectiv.

Pentru tocilizumab la doză 8 mg / kg fiecare 4 a săptămânii, următorii indicatori sunt tipici: medie estimată (± abaterea standard) ASC la starea de echilibru - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, C_min și C_max – 9,74±10,5 µg/ml, respectiv 183±85,6 µg/ml. Coeficienți cumulativi pentru AUC și C_max siruri de caractere: 1.22 și 1.06, respectiv. Factorul de cumul a fost mai mare pentru C_min (2.35), care era de așteptat datorită clearance-ului neliniar la concentrații scăzute. Starea de echilibru a fost atinsă după prima injecție și după 8 și 20 săptămâni pentru C_max, ASC и C_min, respectiv.

Distribuire

După administrarea intravenoasă, eliminarea tocilizumabului din circulația sistemică este bifazică.. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, V central_d este 3.5 L, periferic - 2.91 L, și V_d în echilibru este 6.41 L.

Deducere

Clearance-ul total al tocilizumab este dependent de concentrație și este suma clearance-ului liniar și neliniar. Jocul liniar este 12.5 ml / h. joc neliniar, în funcție de concentrația, este cel mai important la concentrații scăzute de tocilizumab. La concentrații mai mari de tocilizumab, clearance-ul liniar predomină datorită saturației căii de clearance neliniare.. T_1/2 depinde de concentrare. La echilibru, efectivul T_1/2 pentru tolicizumab la doză 8 mg/kg o dată pe zi 4 saptamani a scazut cu scaderea concentratiei in intervalele dintre administrare de la 14 la 8 zi.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Farmacocinetica tocilizumabului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică..

Farmacocinetica tocilizumabului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală.. La majoritatea pacienților, luate în considerare în analiza farmacocinetică populaţională, avea funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară (CC conform formulelor Cockcroft-Golta < 80 ml/min și ≥ 50 ml / min), care nu a afectat farmacocinetica tocilizumabului.

Ajustarea dozei de tocilizumab nu este necesară la pacienții vârstnici, precum și genul și rasa.

Actemra: mărturie

• artrita reumatoida cu activitate moderata sau severa la adulti ca monoterapie, și în combinație cu metotrexat și/sau alte medicamente antiinflamatoare de bază.

Actemra: regimul de dozare

Medicamentul se administrează intravenos într-o doză 8 mg/kg pentru cel puțin 1 h , 1 o dată 4 a săptămânii.

Aktemru^® crescut la 100 ml steril 0.9 % soluție de clorură de sodiu în condiții aseptice.

Siguranța și eficacitatea tocilizumabului în copii nu este setat.

Ajustări de doză pt persoanele în vârstă nu este necesar.

Ajustări de doză pt pacienți insuficiență renală nu este necesar.

Siguranța și eficacitatea tocilizumabului în Pacienții cu insuficiență hepatică Nu au fost studiate.

Reguli pentru pregătirea și depozitarea soluției

Cantitatea necesară de medicament din calcul 0.4 ml 1 kg greutate corporală (0.4 ml / kg) recrutat în condiții aseptice și diluat la concentrația calculată în flaconul de perfuzie (pachet) de la 0.9 % soluție injectabilă de clorură de sodiu (soluția trebuie să fie sterilă și apirogenă). Pentru amestecare, întoarceți ușor sticla (pachet) pentru a evita spumarea. Înainte de introducerea soluția trebuie inspectată pentru lipsa de materii străine sau modificări de culoare.

Soluție perfuzabilă preparată de Actemra^® stabil din punct de vedere fizic și chimic c 0.9 % soluție de clorură de sodiu pt 24 h la 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția preparată trebuie utilizată imediat..

În cazul în care medicamentul nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare a soluției preparate sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 h la o temperatură de 2°C până la 8°C și numai dacă, dacă prepararea soluţiei s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

Actemra: efect secundar

Determinarea frecvenței reacțiilor adverse: Deseori (≥ 1/10), deseori (≥ 1/100 și < 1/10), rareori (≥ 1/1000 și < 1/100).

Infecție: Deseori – infecții ale tractului respirator superior; deseori - flegmona, infecție, cauzate de tipul Herpes simplex 1 și herpes zoster; rareori - diverticulită. Bolile infecțioase grave au fost înregistrate în timpul urmăririi pe termen lung., incl. pneumonie, flegmona, infecție, cauzate de herpes zoster, gastroenterită, diverticulită, sepsis, artrita bacteriana, reactivarea infecţiilor latente, incl. micobacteriene.

Pe partea sistemului digestiv: deseori - ulceratii bucale, gastrită; rareori - stomatită.

CNS: deseori - durere de cap, amețeală.

Sistemul cardiovascular: deseori - creșterea tensiunii arteriale.

Reacțiile dermatologice: deseori - eritem, mâncărime; rareori - urticarie.

Reacții alergice: reacții de hipersensibilitate - rareori, incl. reacții anafilactice (în 0.3 % pacienți).

Din parametrii de laborator: de multe ori - leucopenie, neutropenie, hipercolesterolemie, creșterea transaminazelor hepatice; rareori – hipertrigliceridemie, creșterea bilirubinei totale.

Actemra: Contraindicații

• boli infecțioase active (incl. tuberculoză);
• sarcină;
• lactație (alăptarea);
• hipersensibilitate la tocilizumab sau la alte componente ale medicamentului.

DIN prudență medicamentul trebuie utilizat pentru infecțiile recurente din istorie, comorbidități, predispunând la infecții (incl. diverticulită, diabet), cu afecțiuni hepatice în faza activă sau cu insuficiență hepatică, cu neutropenie.

Actemra: Sarcina și alăptarea

Siguranța și eficacitatea Actemra^® insuficient studiat în timpul sarcinii.

IN Studiile experimentale administrarea Actemra la animale^® in doze mari creste riscul de avorturi spontane/deces embrio-fetal. Riscul potențial pentru oameni este necunoscut..

Necunoscut, Tocilizumab este excretat în laptele matern uman?. În ciuda excreției de IgG endogene în laptele matern, absorbția sistemică a medicamentului în timpul alăptării este puțin probabilă din cauza degradării proteolitice rapide a unor astfel de proteine ​​în sistemul digestiv..

Actemra: Instrucțiuni Speciale

Nu începeți tratamentul cu Actemra^® pacienți cu boli infecțioase active. Odată cu dezvoltarea infecțiilor grave, terapia cu Actemra^® trebuie întreruptă până când infecția este eliminată. Trebuie avută prudență atunci când utilizați Actemra^® la pacienţii cu antecedente de boli infecţioase recurente, precum și comorbiditățile, predispunând la infecții (de exemplu,, în diverticuli, diabet).

Când este tratat cu Actemra^® risc crescut de a dezvolta boli infecțioase grave (pneumonie, flegmona, Herpes zoster, gastroenterită, diverticulită, sepsis, artrita bacteriana). În cazuri rare, infecțiile grave au fost fatale. Au fost înregistrate cazuri izolate de infecții oportuniste, sensibil la terapie (pneumonie, cauzate de Pneumocystis jirovecii și Mycobacterium avium).

O atenție deosebită trebuie acordată pentru a detecta precoce infecțiile grave la pacienții cu poliartrită reumatoidă., primind medicamente biologice, deoarece semnele sau simptomele inflamației acute pot fi șterse, datorită suprimării reacției fazei acute. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală pentru orice simptom., indicând o infecție, în scopul diagnosticării în timp util și prescrierii tratamentului necesar.

Imunizarea cu vaccinuri vii și vii atenuate nu trebuie efectuată concomitent cu terapia Actemra.^®, întrucât siguranța unei astfel de combinații nu a fost stabilită. Nu există date despre transmiterea secundară a infecției de la pacienți, primind vaccinuri vii, la pacienti, primind tocilizumab.

Odată cu introducerea medicamentului, în unele cazuri, se observă reacții la perfuzie. (fenomene individuale, care apar în timpul perfuziei sau în timpul 24 oră după). În timpul perfuziei, au existat în principal episoade de creștere a tensiunii arteriale, și pentru 24 h - reacții cutanate (eritem, urticarie). Aceste efecte nu au limitat posibilitatea terapiei..

În timpul celei de-a doua până la a cincea perfuzie de Actemra^® au fost observate reacţii anafilactice şi reacţii grave de hipersensibilitate (în 0.3% pacienți). Medicamentele necesare pentru tratamentul reacțiilor anafilactice trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată în timpul utilizării Actemra.^®.

Se recomandă prudență la pacienții cu boală hepatică activă sau insuficiență hepatică, de la terapia Actemra^®, mai ales în acelaşi timp cu metotrexatul, poate fi asociat cu o activitate crescută a transaminazelor hepatice.

Creșterea tranzitorie a activității ALT/AST cu mai mult de 3 ori comparativ cu LSN a fost observat în 2.1% pacienți, tratate cu tocilizumab 8 mg / kg, și 6.5 % pacienți, tratate cu tocilizumab 8 mg/kg în combinație cu DMARD. Adăugarea de medicamente potențial hepatotoxice (metotrexat) tocilizumab a condus la o creștere a frecvenței creșterii activității enzimatice. Creșterea activității ALT/AST cu mai mult de 5 ori comparativ cu LSN a fost observat în 0.7% pacienți, tratat cu tocilizumab ca monoterapie, și 1.4% pacienți, tratate cu tocilizumab în asociere cu DMARD, majoritatea pacienților au întrerupt tratamentul. Aceste modificări nu au fost asociate cu o creștere semnificativă clinic a nivelurilor directe de bilirubină., semne clinice de hepatită sau insuficiență hepatică.

Actemra trebuie utilizat cu prudență^® pacienţii cu neutropenie. Reducerea numărului de neutrofile de mai jos 1.0 X 10⁹/ml notat în 3.4%, și mai jos 0.5 X 10⁹/ml - u 0.3 % pacienți, tratat cu Actemra^® doza 8 mg/kg în combinație cu DMARD, nicio asociere clară cu dezvoltarea infecțiilor grave. Cu număr absolut de neutrofile < 0.5 X 10⁹/l Tratament cu Actemra^® Nu se recomandă.

Există o creștere a metabolismului lipidelor (colesterolului total, HDL, LDL, trigliceride). La majoritatea pacienților, indicele aterogen nu a crescut., iar o creștere a nivelului de colesterol total a fost corectată eficient de medicamentele hipolipemiante.

În 1.4% pacienții aveau anticorpi la tocilizumab, 0.2% dintre care au avut reacții alergice. În 1% pacienți, care au anticorpi neutralizanţi, reducerea eficacității terapiei cu Actemra^® pe parcursul întregului curs de 96 de săptămâni nu a fost observat.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Studii privind efectul medicamentului asupra capacității de a conduce vehicule și nu au fost efectuate de a folosi utilaje. Pe baza mecanismului de acțiune și siguranței profil, Actemra^® nu are acest efect..

Actemra: supradozaj

Date disponibile privind supradozajul cu Actemra^® limitat. Într-un caz de supradozaj neintenționat al medicamentului într-o doză 40 mg / kg la un pacient cu mielom multiplu, nu au fost observate reacții adverse. De asemenea, nu au existat reacții adverse grave la voluntarii sănătoși., care a primit o singură doză de Actemra^® la o doză de 28 mg / kg, deşi s-a observat neutropenie, care afectează reducerea dozei.

Actemra: interacțiunea medicamentoasă

Utilizarea concomitentă a medicamentelor pentru tratamentul artritei reumatoide, cum ar fi metotrexat, clorochina și derivații săi, imunosupresoare (azatioprină, Leflunomidă), GCS (prednisolon și derivați), acid folic și derivații săi, AINS (diclofenac, Ibuprofen, naproxen, meloxicam, celecoxib și alți inhibitori ai COX-2), analgezice (paracetamol, codeina și derivații săi, tramadol), nu afectează farmacocinetica tocilizumabului.

Nu au fost efectuate studii privind utilizarea combinată a tocilizumabului cu alte DMARD biologice..

Formarea enzimelor sistemului CYP450 este inhibată de citokine, stimularea inflamației cronice. Prin urmare, este de așteptat, că orice drog, cu efect antiinflamator pronunțat, cum ar fi tocilizumab, poate normaliza activitatea enzimei CYP450. Acest lucru este de relevanță clinică pentru substraturile CYP450 cu un indice terapeutic îngust., pentru care dozele sunt selectate individual. La începutul cursului de terapie cu Actemra^® pacienți, primind medicamente similare, trebuie efectuată o monitorizare atentă a efectului terapeutic (de exemplu,, pentru warfarină) sau concentrația medicamentului (de exemplu,, pentru ciclosporină) și, daca este necesar, ajustați doza individual.

Actemra: termenii de eliberare din farmacii

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Actemra: termenii și condițiile de depozitare

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor, loc întunecos, la o temperatură de 2 ° până la 8 ° C; A nu se congela. Termen de valabilitate – 2 an 6 luni.