Advagraf: instrucțiuni de utilizare a medicamentului, structură, Contraindicații

Material activ: Tacrolimus
Când ATH: L04AD02
CCF: Medicamente imunosupresoare
ICD-10 coduri (mărturie): Z94
Producător: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Olanda)

Advagraf: forma de dozare, compoziție și ambalare

Capsule de acțiune prelungită gelatină tare, marimea # 5, capac galben deschis cu inscripții cu cerneală roșie “0.5 mg”, carcasa de culoare portocalie cu sigla imprimata a firmei si “647”; Conținutul de capsule – pulbere de culoare albă.

Excipienți: gipromelloza, etil celuloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu.

Componentele învelișului capsulei: Dioxid de titan (E171), colorant oxid de fier galben (E172), oxid de fier vopsea roșie (E172), gelatină, laurii de sodiu.
Compoziția de cerneală (Opacode S-1-15083): glazura farmaceutica 45% (soluție de șelac în etanol), lecitină din soia, simeticonă, oxid de fier vopsea roșie (E172), giproloza.

10 PC. – blistere (5) – pungi de aluminiu (1) – cutii de carton.

Capsule de acțiune prelungită gelatină tare, Dimensiune №4, capac alb cu inscripții cu cerneală roșie “1 mg”, carcasa de culoare portocalie cu sigla imprimata a firmei si “677”; Conținutul de capsule – pulbere de culoare albă.

Excipienți: gipromelloza, etil celuloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu.

Componentele învelișului capsulei: Dioxid de titan (E171), colorant oxid de fier galben (E172), oxid de fier vopsea roșie (E172), gelatină, laurii de sodiu.
Compoziția de cerneală (Opacode S-1-15083): glazura farmaceutica 45% (soluție de șelac în etanol), lecitină din soia, simeticonă, oxid de fier vopsea roșie (E172), giproloza.

10 PC. – blistere (5) – pungi de aluminiu (1) – cutii de carton.

Capsule de acțiune prelungită gelatină tare, Dimensiune №0, capac roșu-cenusiu cu inscripții cu cerneală roșie “5 mg”, carcasa de culoare portocalie cu sigla imprimata a firmei si “687”; Conținutul de capsule – pulbere de culoare albă.

Excipienți: gipromelloza, etil celuloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu.

Componentele învelișului capsulei: Dioxid de titan (E171), colorant oxid de fier galben (E172), oxid de fier vopsea roșie (E172), gelatină, laurii de sodiu.
Compoziția de cerneală (Opacode S-1-15083): glazura farmaceutica 45% (soluție de șelac în etanol), lecitină din soia, simeticonă, oxid de fier vopsea roșie (E172), giproloza.

10 PC. – blistere (5) – pungi de aluminiu (1) – cutii de carton.

Advagraf: efect farmacologic

Medicamente imunosupresoare. La nivel molecular, efectele și acumularea intracelulară a tacrolimusului se datorează legării de proteina citosolică. (FKBP 12).
complexul FKBP 12 – tacrolimus inhibă specific și competitiv calcineurina, asigură blocarea dependentă de calciu a căilor de semnalizare a celulelor T și prevenirea transcripției unei game discrete de gene limfokine.

Tacrolimus este un imunosupresor foarte activ. În experimente in vitro și in vivo, tacrolimus a redus în mod clar formarea de limfocite citotoxice., care joacă un rol cheie în respingerea transplantului. Tacrolimus inhibă producția de limfokine (interleukina-2, interleukina-3, γ-interferon), Activarea celulelor T, expresie a interleukin-2 receptorilor, precum și proliferarea celulelor B dependentă de T-helper.

Advagraf: farmacocinetica

Absorbție

Stabilit, că la om, tacrolimusul este absorbit rapid din tractul gastrointestinal. Capsule cu acțiune lungă - formă de dozare, asigurand absorbtia prelungita a tacrolimusului in tractul gastrointestinal. Timp mediu pentru a ajunge la C_max este despre 2 h . Absorbția tacrolimusului este variabilă (variabilitatea absorbției la pacienții adulți – 6-43%). Biodisponibilitatea tacrolimusului este în medie 20-25%. Biodisponibilitatea, precum și rata și gradul de absorbție a tacrolimusului atunci când este administrat cu alimente sunt reduse. Natura secreției biliare nu afectează absorbția medicamentului.

Distribuire

După atingerea C_ss tacrolimus când luați Advagraf^® există o corelație mare între AUC și minim (C₀) concentrațiile sanguine de tacrolimus. Prin urmare, monitorizarea minimului (DIN₀) concentrația de tacrolimus în sânge vă permite să evaluați expunerea sistemică a medicamentului. Distribuția tacrolimusului în corpul uman după administrarea intravenoasă este bifazică.. În circulația sistemică, tacrolimusul se leagă bine de eritrocite.. Raportul dintre concentrațiile de tacrolimus din sângele total și din plasmă este de aproximativ 20:1. Proporție semnificativă de tacrolimus plasmatic (> 98.8%) se leagă de proteinele plasmatice (albumină serică, A₁-glicoproteina acidă) o poziție la.

Tacrolimus este distribuit pe scară largă în organism. Staționar V_d luarea în considerare a concentraţiilor plasmatice este de aproximativ 1300 L (la oameni sanatosi). Același indicator, calculat pe sânge total, egală cu media 47.6 L.

Metabolism

Tacrolimus este metabolizat pe scară largă în ficat, mai ales, folosind izoenzima CYP3A4. Metabolizarea tacrolimusului are loc intens în peretele intestinal. Au fost identificați mai mulți metaboliți ai tacrolimusului. Experimentele in vitro au demonstrat, că doar unul dintre metaboliți are activitate imunosupresoare, apropiat de activitatea tacrolimusului. Alți metaboliți au prezentat activitate imunosupresoare mică sau deloc.. Doar unul dintre metaboliții tacrolimus a fost găsit în circulația sistemică la concentrații scăzute.. Astfel, Activitatea farmacologică a medicamentului este practic independentă de metaboliți.

Excreție

Tacrolimus este o substanță cu clearance scăzut. La persoanele sănătoase, clearance-ul total mediu, calculată din concentrațiile din sângele total, – 2.25 l /. Pacienți adulți după transplant hepatic, valorile clearance-ului renal și cardiac au fost 4.1 l /, 6.7 l/h şi 3.9 l/h respectiv. Hematocritul scăzut și hipoproteinemia contribuie la creșterea fracției nelegate de tacrolimus, accelerând clearance-ul tacrolimusului. Corticosteroizii, utilizat în transplant, poate, de asemenea, să crească rata metabolică și să accelereze clearance-ul tacrolimusului.

T_1/2 tacrolimus lung și variabil. La persoanele sănătoase, media T_1/2 în sângele total este de aproximativ 43 h .

După administrare IV și orală ¹⁴Tacrolimus marcat cu C, cea mai mare parte a radioactivității a fost găsită în fecale. Despre 2% radioactivitatea a fost înregistrată în urină. În urină și fecale, aproximativ 1% tacrolimus a fost determinat neschimbat. Prin urmare, tacrolimus a fost aproape complet metabolizat înainte de eliminare. Principala cale de excreție a fost bila..

Advagraf: mărturie

Prevenirea și tratamentul respingerii alogrefei hepatice, rinichi la adulți;

– tratamentul respingerii alogrefei, rezistente la regimurile standard de terapie imunosupresoare la pacienții adulți.

Advagraf: regimul de dozare

Advagraf^® - formă orală de tacrolimus pentru administrare 1 timp / zi. Terapie cu Advagraf^® Necesită supraveghere atentă de către personal, calificat corespunzător și dotat cu echipamentul necesar. Acest medicament poate fi prescris numai de medici, cu experiență în terapia imunosupresoare la pacienții cu transplant de organe.

Transferul necontrolat al pacienților de la un medicament tacrolimus la altul (inclusiv trecerea de la capsule obișnuite la capsule cu eliberare prelungită) este nesigur. Acest lucru poate duce la respingerea grefei sau la o incidență crescută a efectelor secundare., inclusiv hipo- sau hiperimunosupresie, datorită diferențelor semnificative clinic în expunerea la tacrolimus. Pacientul trebuie să ia una dintre formele de dozare de tacrolimus urmând regimul de dozare recomandat.. Modificarea formei de dozare sau a regimului de dozare trebuie efectuată numai sub supravegherea unui specialist în domeniul transplantului.. După transfer, concentrațiile sanguine de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție și trebuie făcute ajustări ale dozei pentru a menține expunerea sistemică adecvată la tacrolimus..

Dozele inițiale, prezentate mai jos, ar trebui considerată doar o recomandare. În perioada postoperatorie inițială, Advagraf^® utilizat de obicei în asociere cu alte imunosupresoare. Doza poate varia în funcție de regimul de terapie imunosupresoare. Selectarea dozei pentru Advagraf^® ar trebui să se bazeze, în primul rând, pe o evaluare clinică a riscului de respingere și tolerabilitate individuală a medicamentului, precum și asupra datelor de monitorizare a nivelului de tacrolimus din sânge.

Dacă apar semne clinice de respingere, trebuie luată în considerare ajustarea regimului de terapie imunosupresoare.. La pacienţii stabili, transferat de la Prograf^® (aport zilnic dublu) a lui Advagraf^® (doza zilnică unică), cu doza zilnică totală 1:1 (mg:mg), expunere sistemică la tacrolimus (ASC_0-24) atunci când luați medicamentul Advagraf^® a fost despre 10 % mai putin fata de Prograf^®. Relația dintre nivelurile minime de tacrolimus (DIN₂₄) și expunerea sistemică la Advagraf^® a fost la fel, ca la Prograf^®. În timpul tranziției (conversii) cu preparatul Prograf^® a lui Advagraf^® nivelurile minime de tacrolimus trebuie măsurate ca înainte de conversia de la un medicament la altul, și în următoarele două săptămâni.. În același timp, dozele de Advagraf^® trebuie ajustat pentru a obține o expunere sistemică la tacrolimus similară cu Prograf^®.

La pacienții după transplant de rinichi și ficat ASC de novo_0-24 tacrolimus în prima zi de utilizare a Advagraf^® a fost în consecință 30% și 50% mai mici decât dozele echivalente de Prograf^®.

Până în a 4-a zi, expunerea sistemică la tacrolimus, Evaluat C₀, când se utilizează Prograf^® și Advagraf^® la pacientii dupa transplant hepatic si renal a fost aceeasi. Pentru a asigura expunerea adecvată la tacrolimus în timpul tratamentului cu Advagraf^® în primele două săptămâni după transplant, monitorizarea regulată și atentă a minimului (DIN₀) concentrațiile sanguine de tacrolimus. Inutil. tacrolimus este un medicament cu clearance scăzut, pentru a atinge concentrațiile de echilibru după ajustarea dozei de Advagraf^® poate dura câteva zile.

Pacient, care nu pot lua medicamentul pe cale orală imediat după transplant, tacrolimus poate fi administrat intravenos (PROGRAF^® 5 mg / ml, concentrat pentru perfuzie) doza, de aproximativ 1/5 doza orală recomandată pentru această indicație.

Mod de aplicare

Doza zilnică orală de Advagraf^® recomandat a se lua dimineata 1 timp / zi. Capsulele cu acțiune prelungită se iau imediat după ce sunt scoase din blister. Pacienții trebuie avertizați cu privire la prezența unui desicant în ambalaj. (plic de silicagel), care nu este menit a fi primit. Se recomandă administrarea capsulelor cu lichid. (preferabil, apă). Pentru o absorbție maximă Advagraf^® Recomandat a fi luat pe stomacul gol: pentru 1 ore înainte sau după 2-3 h postprandial. Doza omisă trebuie luată cât mai curând posibil, de preferință în aceeași zi; nu luați o doză dublă în dimineața următoare.

Durata de utilizare a medicamentului

Pentru a preveni respingerea transplantului, starea de imunosupresie trebuie menținută constant.; Prin urmare, durata terapiei nu este limitată.

Recomandări de dozare

Transplantul de rinichi

Prevenirea respingerii transplantului

Terapie orală cu Advagraf^® ar trebui să înceapă cu o doză zilnică 0.2-0.3 mg / kg greutate corporală, 1 timp / zi (dimineață). Medicamentul trebuie început în termen 24 ore după transplant.

Transplant prăjită

Prevenirea respingerii transplantului

Terapie orală cu Advagraf^® ar trebui să înceapă cu o doză zilnică 0.1-0.2 mg / kg greutate corporală, 1 timp / zi (dimineață). Medicamentul trebuie început după 12-18 ore după transplant.

Ajustări de doză în perioada post-transplant

În timp, după transplantul de rinichi sau ficat, doze de Advagraf^® de obicei reduc. În unele cazuri, este posibilă anularea imunosupresoarelor concomitente, adică. trecerea la monoterapie Advagraf^®. Îmbunătățirea stării pacientului poate modifica farmacocinetica tacrolimusului și poate necesita ajustări suplimentare ale dozei de Advagraf.^®.

Tratamentul rejetului de transplant

Pentru a opri respingerea transplantului, se recomandă următoarele abordări: creșterea dozei de tacrolimus, terapie crescută cu corticosteroizi, cursuri scurte de terapie cu anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate pentru tacrolimus (de exemplu,, reacții adverse severe), Poate fi necesară reducerea dozei de Advagraf^®. Informații despre trecerea de la ciclosporină la Advagraf^® cuprinse în secțiune “Conversie (tranziție) cu ciclosporină Advagraf^®“.

Transplant de rinichi și ficat

La trecerea de la alte imunosupresoare la Advagraf^® tratamentul trebuie început cu doze orale inițiale, descrise în secțiunile de mai sus. “Prevenirea respingerii transplantului” în transplantul de rinichi și ficat.

Transplant de inimă

La trecerea la terapia cu Advagraf^® în Adult, Doza zilnică orală inițială a medicamentului este 0.15 mg / kg greutate corporală, 1 timp / zi (dimineață).

Transplantul altor organe

Experiență clinică cu Advagraf^® pentru tratamentul pacienţilor după transplant pulmonar, pancreas, fara intestin. Cu toate acestea, tacrolimus (PROGRAF^®) utilizat la pacienții cu transplant pulmonar în doza orală inițială 0.1-0.15 mg / kg / zi, după transplantul de pancreas la doza orală inițială 0.2 mg / kg / zi, după transplant intestinal la doza orală iniţială 0.3 mg / kg / zi.

Conversie (tranziție) cu ciclosporină Advagraf^®

La trecerea de la ciclosporină la Advagraf^® Se recomandă prudență. Tratament cu Advagraf^® se recomandă începerea după determinarea concentrației de ciclosporină în sânge și evaluarea stării clinice a pacientului. Conversia trebuie amânată în prezența unei concentrații sanguine crescute de ciclosporină.. În practică, terapia cu tacrolimus începe după 12-24 h după oprirea ciclosporinei. După tranziție, se recomandă monitorizarea concentrației de ciclosporină în sânge, deoarece este posibil să încetinească clearance-ul ciclosporinei.

Conversie (tranziție) cu preparatul Prograf^® a lui Advagraf^®

Dacă pacienţii după alotransplant, găzduiește Prograf^® 2 ori / zi, trebuie trecut la Advagraf^® 1 timp / zi, raportul dintre dozele zilnice în perioada de tranziție ar trebui să fie 1:1 (mg:mg). Advagraf^® recomandat a se lua dimineata. După trecerea la Advagraf^® este necesar controlul minimului (DIN₀) nivelurile sanguine de tacrolimus și ajustați doza de medicament pentru a menține expunerea sistemică la tacrolimus la același nivel.

Ajustarea dozei la anumite categorii de pacienți

În pacienți cu disfuncție hepatică severă pentru a menține minim (C₀) Concentraţiile sanguine de tacrolimus în limitele terapeutice recomandate pot necesita reducerea dozei de Advagraf^®.

pentru că functie renala nu afectează farmacocinetica tacrolimusului, nu este nevoie de ajustarea dozei. Cu toate acestea, din cauza potențialului nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale. (inclusiv determinarea creatininei serice, calculul QC și controlul cantității de urină excretată).

La pacienții de culoare, pentru a obține un minim similar (C₀) nivelurile sanguine de tacrolimus pot necesita doze mai mari de medicament, decât pacienţii albi.

Informatii despre, că bărbații și femeile necesită doze diferite de medicament pentru a obține un minim egal (C₀) nu există concentrații de tacrolimus în sânge.

Informatii despre, ce pacienții vârstnici sunt necesare doze speciale de Advagraf^®, nu.

Recomandări pentru monitorizarea nivelurilor sanguine terapeutice ale tacrolimusului

Alegerea dozelor trebuie să se bazeze pe o evaluare clinică a riscului individual de respingere și tolerabilitate a medicamentului., precum și asupra datelor de monitorizare a nivelului terapeutic de tacrolimus în sânge.

Se folosesc mai multe metode pentru a determina concentrația de tacrolimus în sângele integral pentru a selecta doza optimă.. Compararea rezultatelor monitorizării, publicat în literatura de specialitate cu rezultatele monitorizării într-o clinică separată ar trebui efectuată ținând cont de metoda utilizată pentru a determina concentrația de tacrolimus în sânge. În practica clinică curentă, concentrațiile sanguine de tacrolimus sunt monitorizate în principal prin metode imunotestare..

Corelația între minim (DIN₀, DIN₂₄) concentrațiile și expunerea sistemică (ASC_0-24) tacrolimus în sânge când se utilizează ambele medicamente, Advagraf^® și Prograf^®, aceeași.

În perioada post-transplant, monitorizarea atentă a minimului (DIN₀, DIN₂₄) concentrațiile sanguine de tacrolimus. Concentrații minime de Advagraf^® în sânge ar trebui determinat aproximativ după 24 ore după administrare, înainte de a lua următoarea doză. În primele două săptămâni după transplant, se recomandă monitorizarea mai frecventă a concentrației minime., apoi, în perioada terapiei de întreținere, se efectuează monitorizări periodice. Concentrațiile sanguine terapeutice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenție după trecerea de la Prograf.^® a lui Advagraf^®, la ajustarea dozelor de medicament, atunci când se efectuează modificări ale regimului de terapie imunosupresoare sau cu utilizarea simultană a medicamentelor, care poate determina modificarea concentrației de tacrolimus din sânge. Frecvența monitorizării concentrației medicamentului în sânge este determinată de nevoia clinică. Pentru că Advagraf^® - medicament cu clearance scăzut, pentru a atinge o concentrație de echilibru de tacrolimus în sânge după ajustarea dozei de Advagraf^® poate dura câteva zile.

Conform studiilor clinice, în cele mai multe cazuri, tratamentul are succes atunci când concentrația terapeutică de tacrolimus în sânge nu este mai mare decât 20 ng / ml. La interpretarea datelor privind concentrația terapeutică de tacrolimus în sânge, este necesar să se țină cont de starea clinică a pacientului..

Conform datelor disponibile, în perioada inițială post-transplant la pacienții după transplantul de ficat, concentrația terapeutică a medicamentului în sânge este în intervalul 5-20 ng / ml, și după un transplant de rinichi sau inimă - 10-20 ng / ml. În timpul terapiei imunosupresoare de întreținere la pacienții după transplant hepatic, concentrația de medicament în sânge la rinichi sau inimă este de obicei în intervalul 5-15 ng / ml.

Advagraf: efect secundar

Datorită caracteristicilor bolii de bază și a unui număr mare de medicamente, utilizate concomitent după transplant, Profilul evenimentelor adverse al medicamentelor imunosupresoare este dificil de stabilit cu exactitate..

Multe dintre reacțiile nedorite, prezentate mai jos, reversibilă și/sau scădere odată cu reducerea dozei. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.. Reacții adverse, clasificate pe organe și sisteme, enumerate mai jos în ordinea descrescătoare a frecvenței de detectare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecventa (de ≥ 1/100 la < 1/10), rar (de ≥ 1/1000 la 1/100), puțini (de ≥ 1/10 000 la < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), necunoscut (datele sunt insuficiente pentru a stabili frecvenţa cărora).

Sistemul cardiovascular: frecventa – tulburări coronariene ischemice, tahicardie, hipertensiune arterială; frecventa – sângerare, complicații tromboembolice și ischemice, circulatia sanguina periferica, hipotensiune; rar – aritmii ventriculare și stop cardiac, insuficienta cardiaca, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, supraventrikuliarnae aritmie, cardiopalmus, citiri ECG anormale, ritm cardiac anormal, Ritmul cardiac și pulsul, infarct, tromboză venoasă profundă a extremităților, șoc; puțini – efuziune pericardică; foarte rare – citiri anormale ale ecocardiogramei.

Din sistemul hematopoietic: frecventa – anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoza; rar – pancitopenie, neutropenie; puțini – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Din sistemul de coagulare a sângelui: rar – coagulopatie, abateri ale parametrilor de coagulare, puțini – gipoprotrombinemii.

CNS: foarte frecvente – tremur, durere de cap, insomnie; frecventa – convulsii epileptoide, tulburări de conștiență, parestezii si dizestezii, neuropatie perifericheskie, amețeală, încălcarea scrisului, anxietate, confuzie și dezorientare, depresiune, deprimare, tulburari emotionale, coșmaruri, halucinații, tulburări psihice; rar – comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central și accidente cerebrovasculare, paralizie si pareza, encefalopatie, tulburări de vorbire și articulare, amnezie, tulburări psihotice; puțini – tonusului muscular crescut; foarte rare – miastenia.

Pe partea de organul de vizibilitate: frecventa – vedere încețoșată, fotofobie, bolile de ochi; rar – Cataractă; puțini – orbire.

Pe partea de organul de auz: frecventa – zgomot (sunet) în urechi; rar – pierderea auzului; puțini – surditate sensorineural; foarte rare – pierderea auzului .

Sistemul respirator: frecventa – dispnee, tulburări ale parenchimului pulmonar, pleurezie, faringită, tuse, congestie nazala, rinită; rar – insuficiență respiratorie, tulburări respiratorii, astm; puțini – sindrom de detresa respiratorie acuta.

Din sistemul digestiv: foarte frecvente – diaree, greață; frecventa – bolile inflamatorii ale tractului gastro-intestinal, ulcere și perforații gastrointestinale, hemoragii gastro-intestinale, stomatită și ulcerație a mucoasei bucale, ascita, vărsături, dureri gastrointestinale și abdominale, dispepsie, constipație, meteorism, senzații de balonare și distensie în abdomen, scaune moi, simptome ale tulburărilor gastro-intestinale; rar – ileus paralitic (ileus paralitic), peritonită, pancreatită acută și cronică, niveluri crescute de amilază în sânge, boala de reflux gastroesofagian, încălcarea funcției de evacuare a stomacului; puțini – subileus, pseudochisturi pancreatice.

Ficat: frecventa – enzimelor hepatice, funcție hepatică anormală, colestază și icter, leziuni hepatice și hepatită, kholangit; puțini – tromboza arterei hepatice, endoflebita obliterantă a venelor hepatice; foarte rare – insuficiență hepatică, stenoza cailor biliare.

Din sistemul urinar: foarte frecvente – afectarea funcției renale; frecventa – insuficiență renală, insuficiență renală acută, oligurija, Sindromul nefronilor inferior, toksicheskaya nefropatie, sindromul urinar, tulburări ale vezicii urinare și uretrei; rar – anurija, sindrom hemolitic uremic; foarte rare – nefropatie, cistită hemoragică.

Reacțiile dermatologice: frecventa – mâncărime, eritem, alopecie, acnee, hiperhidroză; rar – dermatită, fotosensibilitate; puțini – necroliză epidermică toxică (Sindromul Lyell); foarte rare – Sindromul Stevens-Johnson.

Pe partea aparatului locomotor: frecventa – artralgii, crampe musculare, durere la nivelul extremităților, dureri de spate; rar – tulburări articulare.

Pe partea sistemului endocrin: foarte frecvente – giperglikemiâ, diabet; puțini – girsutizm.

Metabolism: foarte frecvente – hiperkaliemia; frecventa – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipocalcemie, giponatriemiya, gipervolemia, hiperuricemie, scăderea poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, anomalii electrolitice; rar – deshidratare, hipoproteinemie, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infecții și infestări: în timpul terapiei cu tacrolimus, ca și alte imunosupresoare, risc crescut de boli infecțioase locale și generalizate (Virale, bacteriene, fungice, protozoare). Poate agrava cursul bolilor infecțioase diagnosticate anterior. Cazuri de nefropatie, asociat cu virusul VC, precum şi leucoencefalopatia multifocală progresivă, asociat cu virusul JC, observate în timpul terapiei imunosupresoare, inclusiv terapia cu Advagraf^®.

Accidentări, otrăvire, complicatii ale procedurilor: frecventa – disfuncția grefei primare.

Benign, neoplasme maligne și neidentificate: Pacientii, primind terapie imunosupresoare, au un risc mai mare de cancer. Când se utilizează tacrolimus, apariția ambelor benigne, și neoplasme maligne, incl. Virusul Epstein-Barr – asociate tulburări limfoproliferative şi cancerul de piele.

Tulburări generale: frecventa – astenie, febra, umflătură, durere și disconfort, creșterea nivelului fosfatazei alcaline din sânge, creștere în greutate, tulburări în percepția temperaturii corpului; rar – insuficienta multipla de organ, simptome asemănătoare gripei, tulburări de percepție a temperaturii ambiante, senzație de strângere în piept, anxietate, deteriorarea sănătății, niveluri crescute de lactat dehidrogenază în sânge, slăbire; puțini – sete, dezechilibru (picătură), senzație de strângere în piept, dificultăți de mișcare; foarte rare – creșterea masei de țesut adipos

Pe partea sistemului reproductiv: rar – dismenoree și sângerări uterine. Efectele negative ale tacrolimusului asupra fertilităţii masculine, exprimată prin scăderea numărului și a motilității spermatozoizilor, găsit la șobolani.

Reacții alergice: pacienți, luând tacrolimus, au fost observate reactii alergice si anafilactice.

Advagraf: Contraindicații

- hipersensibilitate la tacrolimus, alte macrolide sau oricare dintre excipienți.

Sarcina și alăptarea

Rezultatele studiilor și studiilor preclinice, efectuat la om, spectacol, că de droguri poate fi absorbit prin placenta. Există rapoarte de naștere prematură (< 37 săptămâni), precum şi cazurile de hiperkaliemie rezolvată spontan la nou-născuţi (8 de la 111 /7.2%/ Nou-născut). Inutil. Siguranța utilizării tacrolimus la femeile gravide nu a fost bine stabilită., medicamentul se ia în timpul sarcinii numai dacă nu există o alternativă mai sigură și numai în acele cazuri, Când beneficiu primit de tratament justifică riscul potenţial pentru făt. Se recomandă monitorizarea neonatală pentru a detecta potențialele reacții adverse la tacrolimus., ale căror mame au luat tacrolimus în timpul sarcinii (în special, acordați atenție funcției renale).

Conform experienței clinice, tacrolimus trece în laptele matern. Deoarece nu este posibil să se excludă efectele adverse ale tacrolimusului asupra nou-născutului, femei, Gazdă Advagraf^®, ar trebui să se abțină de la alăptare.

Advagraf: Instrucțiuni Speciale

Experiență în îngrijirea pacientului, rasă non-albă, precum şi pacienţii cu risc imunologic ridicat (adică. în retransplant, titru ridicat de anticorpi reactivi panel [PRA]) limitat. Date clinice privind utilizarea Advagraf^® cu respingere acută, refractar la terapia cu alte medicamente imunosupresoare la pacienții adulți, nu.

În prezent, nu există date clinice privind utilizarea Advagraf.^® pentru a preveni respingerea grefei în timpul transplantului de inimă și în copilărie.

În perioada inițială post-transplant, trebuie efectuată o monitorizare regulată a următorilor parametri: DIN, ECG, starea neurologică și vizuală, nivelul glicemiei a jeun, concentrația de electroliți (în special potasiu), indicatori ai funcției hepatice și renale, hematologie, coagulograma, nivel de proteinemie. Dacă există modificări clinic semnificative, necesitatea de a ajusta terapia imunosupresoare.

Când utilizați Advagraf^® preparatele pe bază de plante trebuie evitate, conțin sunătoare (Hypericum perforatum), precum și alte remedii pe bază de plante, care poate determina o scădere (schimbare) nivelurile sanguine de tacrolimus și afectează negativ efectul clinic al Advagraf^®.

Cu diaree, concentrația de tacrolimus în sânge se poate schimba semnificativ; când apare diaree, este necesară monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus., și aveți grijă când tratați pacienții cu tacrolimus, care au primit anterior ciclosporină.

Cazuri de hipertrofie ventriculară sau hipertrofie septală, raportat ca cardiomiopatie, rareori, dar observată la pacienţi, luând Prograf^®, și, prin urmare, posibil în timpul tratamentului cu Advagraf^®. În majoritatea cazurilor, hipertrofia miocardică a fost reversibilă și a fost observată la concentrații (DIN₀) tacrolimus în sânge, decât cele recomandate. La alți factori, crescând riscul acestui eveniment advers, raporta: având o boală cardiacă anterioară, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiune arterială, disfuncție renală și hepatică, infecție, gipervolemia, umflătură. Pacientii, cei cu risc crescut și care primesc terapie imunosupresoare intensivă, înainte și după transplant (prin 3 și 9-12 luni) monitorizare ecocardiografică și ECG. Dacă se constată anomalii, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Advagraf^® sau schimbarea medicamentului cu un alt imunosupresor.

Tacrolimus poate determina prelungirea intervalului QT, cu aritmii cardiace precum “piruetă” (tahicardie ventriculară fuziformă bidirecțională) nu au fost observate. O atenție deosebită trebuie acordată la tratarea pacienților diagnosticați cu sindrom QT lung congenital sau suspectați de a avea o afecțiune similară..

Pacientii, tratate cu tacrolimus, posibila dezvoltare a bolilor limfoproliferative post-transplant (PTLZ), asociat cu virusul Epstein-Barr. Odată cu utilizarea simultană a medicamentului cu anticorpi antilimfocitari, riscul de PTLZ crește. Există, de asemenea, dovezi ale unui risc crescut de PTLZ la pacienții cu antigenul capsidei virusului Epstein-Barr identificat.. Prin urmare, înainte de a prescrie Advagraf^® la acest grup de pacienți trebuie efectuat un test serologic pentru prezența antigenului capside al virusului Epstein-Barr. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a virusului Epstein-Barr folosind reacția în lanț a polimerazei. (PCR). O PCR pozitivă pentru virusul Epstein-Barr poate persista luni de zile și nu este în sine o dovadă a PTLD sau limfom..

Pacientii, primesc terapie immunosupressivnuû, inclusiv Advagraf^®, risc crescut de infecții oportuniste (cauzate de bacterii, Ciuperci, virusuri, protozoare). Aceste infecții includ nefropatia., asociat cu virusul VC, precum și leucoencefalopatia multifocală progresivă asociată cu virusul JC (PML). Astfel de infecții sunt adesea asociate cu o suprimare profundă a sistemului imunitar și pot duce la rezultate severe sau fatale., Ce trebuie avut în vedere atunci când se face un diagnostic diferențial la pacienți, cu semne de afectare a funcției renale sau simptome neurologice pe fondul terapiei imunosupresoare.

Terapia imunosupresoare crește riscul de malignitate. Se recomandă limitarea insolației și a radiațiilor ultraviolete, purtați îmbrăcăminte adecvată, utilizați protecție solară cu un factor de protecție ridicat.

Riscul de a dezvolta cancer secundar este necunoscut.

Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă a fost raportat în timpul tratamentului cu tacrolimus.. În cazul în care pacientul are, luând tacrolimus, apar simptome, caracteristic sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (durere de cap, tulburări psihice, convulsii si tulburari de vedere), este necesară imagistica prin rezonanță magnetică. La confirmarea diagnosticului, trebuie efectuat un control adecvat al tensiunii arteriale și al convulsiilor., și opriți imediat administrarea sistemică de tacrolimus. Dacă se iau aceste măsuri, această afecțiune este complet reversibilă la majoritatea pacienților..

Inutil. Capsulele cu eliberare prelungită conțin lactoză, O atenție deosebită trebuie acordată la prescrierea medicamentului pacienților cu boli ereditare rare, asociată cu intoleranță la galactoză, Deficitul de lactază Lapp (deficit de lactază printre unele popoare din nord) sau sindromul de malabsorbție a glucozei/galactozei.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Tacrolimus poate provoca tulburări vizuale și neurologice, mai ales în asociere cu Advagraf^® cu alcool.

Advagraf: supradozaj

Informațiile despre supradozaj sunt limitate.. La pacienţi au fost raportate mai multe episoade de supradozaj accidental, luând tacrolimus. Simptomele inclus tremor, Durere de cap, greață, vărsături, infecție, krapivnicu, letargic, azot ureic din sânge crescut, creatinina serica si ALT.

Tratament: În prezent, nu există antidoturi pentru tacrolimus.. În caz de supradozaj, trebuie luate măsuri standard și trebuie efectuat un tratament simptomatic..

Având în vedere greutatea moleculară mare a tacrolimusului, solubilitate slabă în apă și legare pronunțată la eritrocite și proteinele plasmatice, nyeeffyektivyen dializă. La pacienții selectați cu concentrații sanguine foarte mari de tacrolimus, hemofiltrarea sau diafiltrarea a fost eficientă.. În cazurile de supradozaj oral, lavajul gastric și/sau utilizarea de adsorbanți pot fi eficiente. (de exemplu,, Carbon activat), dacă aceste măsuri sunt luate la scurt timp după administrarea medicamentului.

Interacțiuni de droguri

După administrarea orală, tacrolimusul este metabolizat de sistemul citocromului intestinal CYP3A4.. Utilizarea concomitentă de medicamente sau medicamente pe bază de plante cu un efect inhibitor sau inductor cunoscut asupra CYP3A4 poate crește sau, respectiv, scădea concentrația de tacrolimus în sânge.. Prin urmare, pentru a menține o expunere adecvată și constantă la tacrolimus, se recomandă monitorizarea concentrației de tacrolimus în sânge și, daca este necesar, ajustați doza de Advagraf^®.

Pe baza experienței clinice, a fost găsit, că concentrația de tacrolimus în sânge poate crește semnificativ următoarele medicamente: agenți antifungici (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (Eritromicină), Inhibitori de protează HIV (ritonavir). Poate fi necesar să se reducă dozele de Advagraf atunci când aceste medicamente sunt administrate împreună cu tacrolimus.^®. Studiile farmacocinetice au arătat, că o creștere a concentrației de tacrolimus în sânge este, în primul rând, datorită biodisponibilității orale crescute a medicamentului, cauzate de inhibarea metabolismului intestinal al tacrolimusului. Inhibarea metabolismului hepatic al tacrolimusului joacă un rol minor.

O interacțiune medicamentoasă mai puțin pronunțată a fost observată la utilizarea simultană a tacrolimus cu clotrimazol., claritromicină, džozamicinom, nifedipina, nicardipină, diltiazemom, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol și nefazodonă.

S-au dovedit studiile în vitro, că următoarele substanțe sunt potențiali inhibitori ai metabolismului tacrolimusului: bromcriptina, kortizon, dapsona, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodronă, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomiцin.

De asemenea, se recomandă evitarea sucului de grepfrut din cauza posibilității de creștere a nivelului sanguin de tacrolimus.. Lansoprazolul și ciclosporina pot inhiba metabolismul tacrolimus mediat de CYP3A4 și pot crește concentrația acestuia în sânge..

Pe baza experienței clinice, a fost găsit, că concentrația de tacrolimus în sânge poate fi redusă semnificativ prin următoarele medicamente: rifampicină, fenitoina, St John's wort (Hypericum perforatum). Poate fi necesară creșterea dozelor de Advagraf atunci când aceste medicamente sunt administrate împreună cu tacrolimus^®.

Interacțiuni semnificative clinic au fost observate cu fenobarbital.

Dozele de întreținere de corticosteroizi scad în general concentrațiile sanguine de tacrolimus.. Doze mari de prednisolon sau metilprednisolon, folosit pentru a trata respingerea acută, poate crește sau scădea nivelurile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepină, metamizolul și izoniazida pot reduce concentrațiile sanguine de tacrolimus.

Tacrolimus inhibă izoenzima CYP3A4 și, atunci când este administrat simultan, poate afecta medicamentele, metabolizată de izoenzima CYP3A4. T_1/2 ciclosporina atunci când este utilizată concomitent cu tacrolimus crește. Pot apărea și efecte nefrotoxice sinergice/aditive.. Din aceste motive, nu este recomandată administrarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus., și la prescrierea pacienților de tacrolimus, care au luat anterior ciclosporină, De îngrijire trebuie să fie luate.

Tacrolimus crește concentrația de fenitoină în sânge.

Inutil. tacrolimus poate scădea clearance-ul contraceptivelor hormonale, este important să fii atent la alegerea contraceptivelor.

Datele privind interacțiunea tacrolimus cu statine sunt limitate.. Observațiile clinice sugerează că, că atunci când sunt luate concomitent cu tacrolimus, farmacocinetica statinelor nu se modifică.

Studiile experimentale pe animale au arătat, că tacrolimus are potențialul de a reduce clearance-ul și de a crește T_1/2 fenobarbital și antipirină.

Expunerea sistemică la tacrolimus poate fi crescută de agenții procinetici (metoclopramid, cisapridă), cimetidina, hidroxid de magneziu și aluminiu.

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente, posedând nefro- sau neurotoxicitate (de exemplu,, aminoglikozidy, inhibitori de gyrase, vancomicină, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir, aciclovir), poate spori aceste efecte..

Ca urmare a utilizării combinate de tacrolimus cu amfotericină B și ibuprofen, a fost observată o creștere a nefrotoxicității..

Deoarece tacrolimus poate promova sau exacerba hiperkaliemia, trebuie evitate dozele mari de potasiu sau diuretice care economisesc potasiu (amilorid, triamteren, spironolactona).

Imunosupresoarele pot modifica răspunsul organismului la vaccinări. Vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus poate fi mai puțin eficientă. Vaccinurile vii atenuate trebuie evitate.

Tacrolimus se leagă activ de proteinele plasmatice. Trebuie luată în considerare posibila interacțiune competitivă a tacrolimusului cu medicamentele, cu afinitate mare pentru proteinele plasmatice (AINS, anticoagulante orale, hipoglicemice orale).

Tacrolimus este incompatibil cu clorura de polivinil (PVC). eprubete, seringi și alte echipamente, utilizat la prepararea unei suspensii din capsule Advagraf^®, nu trebuie să conțină PVC.

Advagraf: termenii de eliberare din farmacii

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Advagraf: termenii și condițiile de depozitare

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor, în ambalajul original la o temperatură care să nu depășească 25°С. Termen de valabilitate – 3 an, după deschiderea pungii de aluminiu – 1 an.