Kwas zoledronowy

Gdy ATH:
M05BA08

Charakterystyka.

Biały, krystaliczny proszek. Bardzo dobrze rozpuszczalny w roztworze 0,1N NaOH, słabo rozpuszczalne w wodzie (pH 0,7% zoledronowy roztwór kwasu w wodzie około 2,0) i 0,1N HCl, praktycznie nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych.

Farmakologiczne działanie.
Hamowanie resorpcji kości.

Aplikacja.

Według Physicians Desk Reference (2003), kwas zoledronowy jest stosowany w następujących wskazaniach: hiperkalcemii nowotworowej; mnozhestvennaya mnogi; Przerzuty nowotworu kości potwierdziły sólidnoy (Oprócz standardowych terapii przeciwnowotworowej).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość (klinicznie istotne), Włącznie. inne bisfosfoniany.

Obowiązywać ograniczenia.

Niewydolność nerek

Z badań klinicznych wykluczono na SRC pacjentów z kursów kreatyniny w surowicy >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Z badań klinicznych wykluczono przerzuty do kości pacjentów z kursów kreatyniny w surowicy >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Pacjenci z przerzuty do kości Nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkiej niewydolności nerek.

Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych wspieranie reżimu dawkowania lub wybór taktyki bezpiecznego stosowania kwas zoledronowy w ciężkiej niewydolności nerek. W SRC u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek użytkowania jest możliwe tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważa nad ryzykiem niewydolności nerek, po rozpatrzeniu innych dostępnych metod terapeutycznych. U pacjentów z łagodnym początkowa hiperkalcemii z umiarkowaną niewydolnością nerek do (stężenie kreatyniny w surowicy <400 mmol / l lub <4,5 mg / dL) Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Jeśli objawy pogorszenia funkcji nerek u pacjentów z SRC należy przeprowadzić właściwą analizę zająć występowania potencjalnych korzyści z dalszego leczenia ewentualnego ryzyka. Pacjenci, leczonych z powodu przerzutów do kości, Jeśli objawy niewydolności nerek, leczenie powinno być zawieszone do czasu powrotu funkcji nerek na początku badania.

Niewydolność wątroby

Doświadczenie w stosowaniu kwas zoledronowy w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby SRC jest ograniczona, a dane nie pozwalają nam polecić konkretnego schematu dawkowania lub taktykę bezpiecznego stosowania u tych pacjentów.

Wniosek o astmie

U pacjentów z nadwrażliwością na aspirynę, astma oskrzelowa było przypadkach, gdy inne bisfosfoniany. Pomimo braku danych na temat tych zjawisk podczas leczenia kwas zoledronowy, należy zachować ostrożność przy podawaniu pacjentom z astmą wrażliwych na aspirynę.

Ciąża i karmienie piersią.

Przeciwwskazane w ciąży. Gdy stosuje się u kobiet ciężarnych jest możliwy szkodliwy wpływ na płód. W badaniach na zwierzętach, szczury ciąży n / dawka, w 2,4-4,8 razy większa od ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi w / w dawce 4 mg (Porównanie AUC) To doprowadziło do poprzedniej- i poronienie, zmniejszenie przeżywalności płodów, deformacja kośćca, narządy wewnętrzne i zewnętrzne wady rozwojowe. Badania u kobiet w ciąży nie były prowadzone. Jeśli podczas leczenia wystąpi ciąży, Pacjent powinien być poinformowany o możliwych negatywnych skutków dla płodu; kobiety w wieku rozrodczym zaleca się, aby chronić się przed ciążą.

Nieznany, czy kwas zoledronowy dostaje się do mleka matki u ludzi. Ponieważ wiele leków przenikają do mleka, i kwas zoledronowy dłuższego czasu osadza się w tkance kostnej, Nie zaleca się stosowania u kobiet karmiących piersią. W czasie leczenia należy przestać karmić piersią.

Skutki uboczne.

Hiperkalcemii nowotworowej

Skutki uboczne kwasu zoledronowego zwykle łagodne i przejściowy, podobny do efektów ubocznych, oznaczony przez wykorzystanie innych bisfosfonianów. W / na wstępie często towarzyszy gorączka. Czasami u pacjentów rozwijają się objawy grypopodobne, to gorączka, dreszcze, ból kości i / lub stawów, mialgiyu. Reakcje ze strony przewodu pokarmowego, takich jak nudności i wymioty, oznakowane po / w. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takich jak zaczerwienienie i obrzęk, obserwowano rzadko. W większości przypadków, niespecyficzne leczenie, a objawy ustępują w ciągu 24-48 godzin. Doniesiono o rzadkich przypadkach wysypka, świąd lub ból w klatce piersiowej po podaniu kwas zoledronowy. Jak również stosowanie innych bisfosfonianów, zgłaszane przypadki zapalenia spojówek i hipomagnezemią.

W dwóch badaniach klinicznych z SRC zauważyć następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych u pacjentów, leczonych dawką kwas zoledronowy 4 mg: kreatyniny w surowicy zwiększa się o ponad 3 składać 2,3% pacjentów; hipokalcemia (<7 mg / dL) w 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl 51,4% i <1 mg / dL - co 1,4%.

Poniżej są skutki uboczne, zarejestrowany częstotliwości ≥10% wśród 86 pacjentów w dwóch kontrolowanych badaniach wieloośrodkowych z SRC, leczonych dawką kwas zoledronowy 4 mg. Ogólna częstość występowania efektów ubocznych u tych pacjentów 94,2%.

Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: bezsenność (15,1%), alarm (14,0%), wzbudzenie (12,8%), zamieszanie (12,8%).

Układu sercowo-naczyniowego i krew: niedokrwistość (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Z układu oddechowego: duszność (22,1%), kaszel (11,6%).

Z przewodu pokarmowego: nudności (29,1%), zaparcie (26,7%), biegunka (17,4%), ból brzucha (16,3%), wymioty (14,0%), anoreksja (9,3%).

Metabolizm: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Z układem moczowo-płciowego: zakażenie dróg moczowych (14,0%).

Na części układu mięśniowo: ból kości (11,6%).

Inny: gorączka (44,2%), progresja guza (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Szpiczaka mnogiego z przerzutami do kości nowotwory sólidnyh

W czterech kontrolowanych, wieloośrodkowych badań w 1099 pacjentów z przerzutami do kości ogólna częstość występowania działań niepożądanych była 98%, Następujące efekty uboczne obserwowane przy częstotliwości ≥10% (w nawiasach wskazuje procentową w grupie placebo - 445 pacjentów):

Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: ból głowy - 18% (10%), zawroty głowy (bez zawroty głowy) - 14% (11%), Bezsenność - 14% (15%), parestezje - 12% (6%), Depresja - 12% (9%), gipesteziya - 10% (8%), Alarm - 9% (8%).

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): Niedokrwistość - 29% (26%), neutropenia - 11% (8%).

Z układu oddechowego: duszność - 24% (20%), kaszel - 19% (13%), zakażenia górnych dróg oddechowych - 8% (6%).

Z przewodu pokarmowego: nudności - 43% (35%), wymioty - 30% (25%), zaparcia - 28% (35%), biegunka - 22% (17%), ból brzucha - 12% (10%), utrata apetytu - 11% (9%), anoreksja - 20% (22%).

Na części układu mięśniowo: ból w kościach - 53% (60%), bóle mięśni - 21% (15%), bóle stawów - 18% (13%), ból pleców - 10% (6%).

Na skórę: łysienie - 11% (7%), zapalenie skóry - 10% (8%).

Inny: zmęczenie - 36% (28%), ciepła - 30% (18%), Słabość - 21% (23%), obrzęk kończyn dolnych - 19% (17%), dreszcze - 10% (5%), progresja złośliwego novoobrazovaniya15% (16%), utrata masy ciała - 13% (13%), Odwodnienie - 12% (12%), zakażenie dróg moczowych - 11% (9%).

W czterech kontrolowanych wieloośrodkowym badaniu u pacjentów z przerzutami do kości, leczonych dawką kwas zoledronowy 4 mg, odnotowała Nieprawidłowości laboratoryjne (w nawiasie procent placebo):

kreatyniny w surowicy zwiększa się o ponad 3 składać 1,3% (0,8%) więcej niż 4 składać 0,4% (0%) pacjentów; hipokalcemia <7 mg / dl 0,7% (0%) i <6 mg / dl 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl 9,2% (3,1%) i <1 mg / dL - co 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mэkv / l - w 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mэkv / l - w 0,2% (0%) pacjentów.

Nefrotoksyczność

W badaniach z przerzutami do kości z niewydolnością nerek określono jako wzrost stężenia kreatyniny w osoczu w 0,5 mg / dl u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy normalne (<1,4 mg / dL) i i 1,0 mg / dl u pacjentów z podwyższonymi wartościami wyjściowymi (≥1,4 mg / dl).

W tych badaniach częstość niewydolności nerek u pacjentów, traktuje się kwasem zoledronowy 4 mg w 15-minutowej infuzji była szpiczaka mnogiego i raka piersi 8,8% (u pacjentów z prawidłowym i podwyższonym poziomem kreatyniny - odpowiednio 9,3% i 3,8%); kiedy sólidnyh nowotwory - 10,9% (11% i 9,1% odpowiednio); raka prostaty - 15,2% (12,2% i 40% odpowiednio).

Współpraca.

Studia in vitro Znaleziono, Wiązanie z białkami osocza jest 56% i hamujący wpływ na mikrosomalnych enzymów CYP450 brakuje. Studia na żywo widać, że kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Badania interakcji lekowych na żywo nie przeprowadzono.

Aminoglikozydy może addytywnie zwiększenia hipokal- działanie bisfosfonianów przez dłuższy, w związku z tym, podczas gdy aplikacja jest zalecane, aby być ostrożnym (W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwasu zoledronowego, w odniesieniu do tego rodzaju zjawiska były obserwowane).

Uważaj powołany w połączeniu z diuretyków pętlowych (zwiększone ryzyko wystąpienia hipokalcemii), inne leki potencjalnie nefrotoksyczne.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek, podczas stosowania talidomidu.

Nie ma dowodów na niezgodność farmaceutycznej z roztworami zawierającymi wapń (Dzwonnik).

Przedawkować.

Nie stwierdzono przypadków ostrego przedawkowania kwas zoledronowy. Dwóch pacjentów otrzymało dawkę 32 mg w 5-minutowym wlewie; nie kliniczne lub laboratoryjne objawy toksycznego działania nie obserwowano.

Objawy: istotne klinicznie hipokalcemia, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Leczenie: objawowe - / cal wprowadzenia glukonianu wapniowego, sodu / fosforan potasu, Siarczan magnezu.

Dawkowanie i Administracji.

Hiperkalcemia w przebiegu choroby nowotworowej w zlokachesktvennyh: Przydatność kwas zoledronowy należy ustalić, biorąc pod uwagę zarówno ważności, i wyświetla SRC. Do leczenia miękkich, bezobjawowe hiperkalcemia może wystarczyć tylko wzmocniona poprzez wprowadzenie roztworów soli hydratacji (z użyciem lub bez użycia diuretyków pętlowych). Maksymalna zalecana dawka dla SRC (KSK ≥12,0 mg / dl lub 3,0 mmol / l) jest 4 mg, w pojedynczej / wlewu przez co najmniej, niż 15 m. Dla możliwie powtórzyć, Jeśli poziom wapnia wraca do normy lub pogarsza się po jasnej efektu klinicznego. Odstęp przed ponownym wprowadzeniem powinna wynosić co najmniej 7 d, są niezbędne do osiągnięcia pełnego efektu klinicznego dawki początkowej.

Przez cały czas trwania leczenia jest konieczne w celu zapewnienia odpowiedniego nawilżenia (roztwory soli), ale należy unikać nadmiernego nawodnienia, w szczególności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Zaleca się, aby utrzymać wydzielanie moczu około 2 l / dzień przez cały okres leczenia. Diuretyki mogą być wykorzystane dopiero po korekcie hipowolemii.

Szpiczaka mnogiego z przerzutami do kości nowotwory sólidnyh: zalecana dawka - 4 w mg / w wlewu 15 min co 3-4 tygodnie, Czas trwania leczenia w badaniach klinicznych było 12 miesięcy szpiczaka mnogiego i nowotworów piersi, 15 mo raka prostaty i 9 sólidnyh miesięcy dla innych nowotworów. Pacjenci powinni także otrzymywać suplementy wapnia wewnątrz dawce 500 mg / dobę i multiwitamina, zawierający witaminy D w oparciu 400 IU / dzień.

Środki ostrożności.

Ze względu na możliwość znaczącego klinicznie zaburzeniami czynności nerek aż do niewydolności nerek, Pojedyncza dawka nie przekracza 4 mg i czas trwania wlewu powinna wynosić co najmniej 15 m.

Bifosfonatы, Włącznie. Kwas zoledronowy, może mieć nefrotoksyczne, oczywistego pogorszenia czynności nerek i, być może, niewydolność nerek. W badaniach klinicznych ryzykiem dysfunkcji nerek (zdefiniowana jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy) Jest to znacznie wyższa u pacjentów, otrzymania przez wlew 5 min w porównaniu do pacjentów, które same dawki podawane w ciągu 15 m. Oprócz, ryzyko pogorszenia czynności nerek i niewydolności nerek była istotnie wyższa u pacjentów, dozowane 8 mg, nawet jeśli czas trwania wlewu był 15 m. Mimo, że poziom ryzyka jest zmniejszona po podaniu dawki 4 mg dla 15 m, Zaburzenia czynności nerek może. Czynników ryzyka, takich naruszeń są początkowo podwyższony poziom kreatyniny w surowicy i powtarzające się cykle leczenia bisfosfonianami.

Pacjenci, odbieranie kwas zoledronowy, należy określić poziom kreatyniny w surowicy przed podaniem każdej dawki. Z pogorszeniem funkcji nerek u pacjentów z przerzutami do kości jest konieczne, aby anulować wprowadzenie kolejnej dawki. W przypadku jakichkolwiek oznak pogorszenia czynności nerek u pacjentów z SRC musi być dokładną analizę decydowania o częstości występowania potencjalnych korzyści z wykorzystania kwas zoledronowy nad możliwym ryzykiem.

Po rozpoczęciu leczenia wymaga starannego monitorowania wapnia, Fosfor, magnezu i kreatyniny w surowicy krwi, Hemoglobina i hematokryt. Rozwój hipokalcemii, hipofosfatemia lub hipomagnezemia wymagają terapii krótkoterminowej naprawczych. Przed każda dawka jest niezbędna do ustalenia poziomu kreatyniny w surowicy.

Pacjenci z SRC przed leczeniem powinni otrzymywać odpowiednie nawodnienie. Diuretyki pętlowe w połączeniu z kwas zoledronowy z ostrożnością (może wystąpić hipokalcemia) i dopiero po osiągnięciu wystarczającego uwodnienia.

Współpraca