Wzajemne oddziaływanie leków na etapie formowania metabolitów

Interakcja liczby leków w trakcie ich rozkładu w organizmie może być uważany za jedną z najważniejszych etapów farmakokinetycznych, która charakteryzuje ich biotransformacji, prowadzący do W większości przypadków, tworzenie metabolitów.

Metabolizm (Metabolizm) - Proces modyfikacji chemicznej leków do organizmu.

Reakcje metaboliczne są podzielone nonsynthetic (gdy leki ulegają przemianom chemicznym, poddaje się utlenianiu, odzysku i hydrolitycznego rozszczepienia lub więcej z tych przemian) - Etap I metabolizmu i Syntetyczny (Reakcja sprzęgania i inne.) - II фаза. Zazwyczaj reakcje niesyntetyczne to tylko początkowy etap biotransformacji, a powstałe produkty można brać udział w reakcjach syntezy i wyeliminowane.

Produkty reakcji niesyntetycznych może posiadać aktywność farmakologiczną. Jeżeli substancja czynna sama nie jest, wprowadza się do organizmu, i każdy metabolit, nazywany jest prolekiem.

Niesyntetycznych reakcje metaboliczne katalizowane przez leki mikrosomalnych układów enzymatycznych retikulum endoplazmatycznego systemów enzymów wątroby lub nemikrosomalnyh. Substancje te obejmują: amfetamina, warfaryna, imipramina, meprobamat, prokaynamyd, fenacetyna, fenytoina, fenobarbital, chinidyna.

W reakcji syntezy (reakcje sprzęgania) Lek lub metabolitu - produkt reakcji niesyntetycznych, związania z podłożem endogennego (glukuronova, Kwas Siarkowy, glicyny, Glutamina), Formularz koniugaty. Oni, zwykle, nie mają aktywność biologiczną i, To związki silnie polarne, Dobry filtr, ale słabo wchłaniane w nerkach, co przyczynia się do ich szybkiej wydalania z organizmu.

Najczęstsze reakcje sprzęgania: acetylacji (główne sulfonamidy szlaku, i hydralazynę, izoniazyd i prokainamidu); sulfatacja (Reakcja pomiędzy substancjami fenolowymi lub grup wodorotlenowych oraz nieorganiczny siarczan. Źródłem może ona być kwas zawierający siarkę, na przykład cysteiny); metylacja (Niektóre inaktywowane katecholamin, niacinamide, tiouracyl). Przykłady różnych typów reakcji metabolitów leków są wymienione w Tabeli.

Konwersję niektórych leków, doustnie, zasadniczo zależy od aktywności enzymów, wytwarzany przez mikroflorę jelitową, które hydrolizują niestabilne glikozydy nasercowe, co znacznie zmniejsza wpływ sercowych. Enzymy, produkowany przez oporne mikroorganizmy, katalizują reakcje hydrolizy i acetylacji, dzięki którym środki przeciwbakteryjne tracą aktywność.

Istnieją przykłady, Gdy aktywność enzymatyczna mikroflory przyczynia się do powstawania leków, które wykazują swoją aktywność. Więc, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) Organizm jest praktycznie nie wykazują aktywność przeciwbakteryjną, jednak pod wpływem enzymów mikroflory jelitowej jest hydrolizowany w celu utworzenia norsulfazola i kwasu ftalowego, zapewniając działanie przeciwbakteryjne. Z udziałem enzymów błony śluzowej jelita są hydrolizowane rezerpinę i kwas acetylosalicylowy.

Jednak, główny korpus, Gdzie są biotransformacji leków, Jest wątroby. Po absorpcji w jelicie, że nie mieści się w żyle wrotnej do wątroby, gdzie i ulegają przemianom chemicznym.

Przez żył wątrobowych i metabolitów leków wchodzi w jej krążenia. Połączenie tych procesów jest nazywany "efekt pierwszego przejścia", lub wyeliminowanie presistemna, w wyniku którego ilość i skuteczność substancji, wprowadzenie do krwiobiegu, może się róznić.

To będzie docenione, że leki są peroralnom biodostupnost indywidualnie dla każdego pacjenta i jest różna dla każdego leku. Substancje, przemian metabolicznych przechodzi znaczące w pierwszym przejściu przez wątrobę, nie może mieć efekt farmakologiczny, taki jak lidokaina, nitrogliceryna. Oprócz, metabolizmu pierwszego przejścia mogą być przeprowadzane nie tylko w wątrobie, ale w innych trzewi. Na Przykład, chlorpromazyna dalej metabolizowane w jelitach, od wątroby.

Na presistemna dla eliminacji jednej substancji często pod wpływem innych leków. Na Przykład, chloropromazyna redukuje "efekt pierwszego przejścia" propranololu, w rezultacie stężenia β-blokerów w krwi.

Eliminacja absorpcji i pierwszego przejścia i określenia biodostępności, w dużej mierze, Skuteczność leków.

Wiodącą rolę w biotransformacji leków grał enzymy retikulum endoplazmatycznego komórek wątroby, często nazywane enzymów mikrosomalnych. Istnieje ponad 300 narkotyki, zdolne do zmiany aktywności enzymów mikrosomalnych. Substancje, zwiększenie aktywności, Mamy nazwę cewki.

Induktorami enzymów wątrobowych są: leki nasenne (barbiturany, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neuroleptyki (chloropromazyna, trifluoperazyna), leki przeciwdrgawkowe (fenytoina), anti-inflammatory (fenylbutazon), niektóre antybiotyki (ryfampicyna), Moczopędny (spironolakton) i etc.

Aktywne induktorami systemów enzymów wątrobowych są również uważane za suplementy diety, Niewielkie ilości alkoholu, kawa, chlorowane owadobójcze (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Małe dawki niektórych leków, takie jak fenobarbital, fenylbutazon, azotany, może stymulować swój metabolizm (autoindukciâ).

Wspólne powołanie dwóch leków, z których jeden powoduje enzymów wątrobowych, a drugi jest metabolizowany w wątrobie, Dawka ta powinna zostać zwiększona, oraz zniesienie cewki - niższe. Klasycznym przykładem takiej współpracy - połączenie antykoagulantów pośrednich i fenobarbital. Badania wykazały specjalne, co w 14% przypadków przyczyną krwawienia w leczeniu przeciwzakrzepowych jest zniesienie leków, indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby.

Bardzo duża aktywność enzymów wątrobowych indukowanie mikrosomalnych ma antybiotyk ryfampicyna, nieco mniej - fenytoina i meprobamat.

Fenobarbital i inne induktory enzymów wątrobowych nie są zalecane do stosowania w połączeniu z paracetamolem i innych leków, produkty biotransformacji są toksyczne związki wyjściowe. Induktory enzymów wątrobowych czasami wykorzystywane do przyspieszenia biotransformacji związków (metabolity), ciała obce. Tak fenobarbital, który sprzyja powstawaniu glukuronidów, Może on być stosowany w leczeniu żółtaczki, zaburzenia Przyłączenie bilirubiny do kwasu glukuronowego.

Induction of enzymy mikrosomalne często uważane za niepożądane, a przyspieszenie biotransformację leków prowadzi do nieaktywnej bądź mniej aktywne związki i zmniejszenia efektów terapeutycznych. Na Przykład, Ryfampicyna może zmniejszać skuteczność leczenia glikokortykosteroidami, co prowadzi do wyższych dawek preparatu hormonalnego.

Znacznie rzadziej w wyniku biotransformacji substancji leczniczej są utworzone przez związki czynne, W szczególności, w leczeniu na furazolidon 4-5 dni organizm gromadzi dvuoksietilgidrazin, blokującą monoaminooksydazy (MAO) i dehydrogenazy aldehydu, katalizuje utlenianie aldehydu do kwasu. Dlatego pacjenci, biorąc furazolidon, nie pić alkoholu, od stężenia aldehydu octowego krwi, wytwarza się z alkoholu etylowego, może osiągnąć poziom, w której znajduje się wyraźny efekt toksyczny tego metabolitu (Zespół aldehyd octowy).

Leki, ogranicza lub blokuje aktywność enzymów wątrobowych, Otrzymaliśmy nazwę inhibitorów.

Do leków, hamują aktywność enzymów wątrobowych, to narkotyczne środki przeciwbólowe, niektóre antybiotyki (aktynomycynę), leki przeciwdepresyjne, cymetydyna, etc.. W wyniku kombinacji leków, jedna z nich hamują enzymy wątrobowe, To spowalnia tempo metabolizmu innych substancji leczniczej, zwiększa jego stężenie we krwi i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Więc, H antagonistą gistaminovыh₂-repeptorov cimetidine sposób zależny od dawki hamuje aktywność enzymów wątroby i hamuje metabolizm leków przeciwzakrzepowych pośrednich, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia, i β-blokery, które prowadzą do bradykardii i hipotonii. Być może hamowania metabolizmu pośredniego leki przeciwzakrzepowe chinidyna. Rozwijanie współpracy z takich skutków ubocznych może być ciężki przebieg. Chloramfenikol hamuje wymianę tolbutamid, difenylohydantoiny i neodikumarina (bïskwmacetata etylowego). Opisuje rozwój śpiączki hipoglikemicznej w terapii skojarzonej z chloramfenikolem i tolbutamid. Wiadomo przypadków śmiertelnych podczas powoływania pacjentów azatiopryna lub merkaptopurynę i allopurinol, hamowania oksydazy ksantynowej i spowalnia metabolizm leków immunosupresyjnych.

Zdolność niektórych środków w celu naruszenia metabolizm inne czasami świadomie wykorzystać w praktyce medycznej. Na Przykład, Disulfiram jest stosowany w leczeniu alkoholizmu. Bloki tego leku metabolizm alkoholu w etapie aldehydu octowego, Nagromadzenie co powoduje niewygodę. Podobnie, istnieje również metronidazol i środków przeciwcukrzycowych z grupy sulfonylomoczników.

Rodzaj blokady aktywności enzymu jest stosowany w przypadku zatrucia alkoholem metylowym, Toksyczność określono formaldehyd powstały w korpusie pod wpływem enzymu dehydrogenazy alkoholowej. Katalizuje również konwersji etanolu do aldehydu octowego, i powinowactwo enzymu do powyższego alkoholu etylowego, niż metyl. Dlatego, jeśli należą do dwóch alkoholu, Enzym katalizuje biotransformacji głównie etanol, i formaldehydu, o znacznie wyższą toksyczność, chyem uksusnyi aldehyd, tworzy się mniej. Tak więc, Alkohol etylowy mogą być stosowane jako antidotum (antidota) w przypadku zatrucia alkoholem metylowym.

Etanol zmienia biotransformacji wielu substancji leczniczych. Jednorazowego użytku blokuje inaktywacji i różne leki mogą nasilać ich działanie. W początkowym etapie działania alkoholizm enzymów wątrobowych mikrosomalny można zwiększyć, co prowadzi do osłabienia działania leków ze względu na przyspieszenie biotransformacji. Naprzeciwko, w późniejszych etapach alkoholizmu, gdy wiele wątroby naruszone, Należy uznać, że działanie leków, biotransformacji są wątroba jest uszkodzona, może znacznie pogorszyć.

Interakcje lek na poziomie przemiany materii mogą być realizowane poprzez zmianę przepływu krwi przez wątrobę. Znany, że czynniki ograniczające metabolizm leków o działaniu wyraźne podstawowej eliminacji (propranolol, werapamil, i podobne.) - Jest ilość wątrobowego przepływu krwi i, w mniejszym stopniu, aktywność hepatocytów. W związku z tym wszelkie leki, zmniejszenia regionalnego wątrobowego przepływu krwi, zmniejszania szybkości metabolizmu grup leków i zwiększenia zawartości w osoczu krwi.