Worykonazol
Gdy ATH:
J02AC03
Charakterystyka.
Противогрибковое средство системного применения из группы триазолов.
Белый или светлоокрашенный порошок. Waga molekularna 349,31.
Farmakologiczne działanie.
Przeciwgrzybicze.
Aplikacja.
Инвазивный kropidlakowej; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (Łącznie Сandida krusei), oporny na flukonazol; Kandydoza przełyku, powodowany Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, powodowany Scedosporium spp. i Fusarium sp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (Włącznie. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).
Przeciwwskazania.
Nadwrażliwość, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alkaloidy sporyszu (ergotamin, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, karbamazepina i długo działające barbiturany (takie jak fenobarbital), ritonavirom (400 mg co 12 nie), EFV (cm. "Interakcje").
Obowiązywać ograniczenia.
Гиперчувствительность к другим азолам, ciężka niewydolność wątroby, ciężka niewydolność nerek (przy podawaniu pozajelitowym), Wiek do 2 lat (Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone).
Ciąża i karmienie piersią.
Badania na zwierzętach wykazały, że worykonazol w dużych dawkach ma toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (rozszczep podniebienia, гидронефроз/гидроуретер), Dawka początkowa 10 mg / kg (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м2), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 mg / kg (w 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м2). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, Czaszka, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 mg / kg. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.
В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.
Działania Kategoria spowodować FDA - D. (Istnieją dowody na ryzyko działań niepożądanych leków na płód ludzki, uzyskane w badaniach i praktyce, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka, jeśli lek jest potrzebny w sytuacjach zagrażających życiu lub ciężka choroba, kiedy bezpieczniejsze środki nie powinny być wykorzystywane lub są nieskuteczne.)
Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, z wyjątkiem, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).
Skutki uboczne.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, posocznica, obrzęki obwodowe, ból brzucha, zaburzenia układu oddechowego. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, związane z leczeniem, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.
Skutki uboczne, которые наблюдались при применении вориконазола и, być może, были связаны с лечением (n=1493):
Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: ból głowy (3,2%), omamy (2,5%), zawroty głowy (1,3%), rozmazany obraz (20,6%), światłowstręt (2,4%), zmiana koloru (1,3%), krwawienie w siatkówce (0,2%).
Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): tachykardia (2,5%), podwyższone ciśnienie krwi (1,9%), Obniżenie ciśnienia krwi (1,7%, rozszerzenie naczyń (1,5%), małopłytkowość (0,5%), niedokrwistość (0,1%), leukopenia (0,3%), pancytopenia (0,1%).
Z przewodu pokarmowego: nudności (5,9%), wymioty (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), Włącznie. wzrost AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubina (0,8%); ból brzucha (1,7%), biegunka (1,1%), żółtaczka cholestatyczna (1,1%), suche usta (1,0%), żółtaczka (0,2%).
Z układem moczowo-płciowego: obrzęki obwodowe (1,1%), zaburzenia czynności nerek (0,5%), ostra niewydolność nerek (0,5%), wzrost kreatyniny (0,3%).
Reakcje alergiczne: wysypka (5,8%), grudkowo-plamista wysypka (1,1%), świąd (1,1%).
Inny: gorączka (6,2%), dreszcze (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), ból w klatce piersiowej (0,9%).
Zaburzenia widzenia. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. W przybliżeniu 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: rozmazany obraz, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 m. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, rzadko wymagają przerwania leczenia i nie prowadzą do żadnych konsekwencji w dłuższej perspektywie. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.
Механизм их развития не известен, chociaż, prawdopodobnie, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 dni i całkowicie ustąpiły po odstawieniu worykonazolu. Эффект более длительной терапии вориконазолом (więcej 29 dni) на зрительную функцию не известен.
Reakcje skórne. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, w tym zespół Stevensa-Johnsona, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.
При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. Pacjenci, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (cm. Środki ostrożności).
Менее распространенные побочные эффекты, spotkani w <1% Wszyscy pacjenci, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):
Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: astenia, zamieszanie, depresja, alarm, drżenie, ažitaciâ, parestezje, ataksja, cephaledema, giperesteziya, Zespół Guillain-Barre, Zespół pozapiramidowe, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, mgła przed oczami, .Aloe, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie twardówki, podwójne widzenie, zaburzenia okoruchowe, Aglia, zanik nerwu wzrokowego, naruszeniem postrzeganie smaku.
Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): предсердная или желудочковая аритмия, bradykardia, częstoskurcz nadkomorowy, Z блокада, ʙigeminija, Wydłużenie odstępu QT, migotanie komór, kardiomegalija, kardiomiopatia, геморрагический/ишемический инсульт, niewydolność serca, endokardit, arytmia, zatrzymanie akcji serca, zawał serca, tromboflebit, zapalenie żyły, niedokrwistość (Włącznie. makro-, Normo- или микроцитарная, megaloblastnaя, aplastyczna), powiększenie węzłów chłonnych, agranulocytoza, DIC, limfangit.
Z układu oddechowego: zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc, zapalenie zatok.
Z przewodu pokarmowego: zapalenie otrzewnej, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, bilirubina, warg, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaparcie, dwunastnicy, powiększenie wątroby, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie trzustki, obrzęk języka, psevdomembranoznыy zapalenie jelita grubego, pechenochnaya śpiączka.
Z układem moczowo-płciowego: krwiomocz, повышение остаточного азота мочевины, albuminuria, jadeit, martwica kanalików nerkowych.
Na skórę: nadwrażliwość, łysienie, złuszczające zapalenie skóry, plamica, toksyczna martwica naskórka (Zespół Lyella), wyprysk, łuszczyca, złośliwe wysiękowym rumieniem (Zespół Stevensa-Johnsona), pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, liszaj rumieniowaty, rumień wielopostaciowy.
Reakcje alergiczne: obrzęk, obrzęk twarzy, Reakcje anafilaktyczne (Włącznie. płukania, Pocenie się, tachykardia, duszność, nieczułość, nudności, зуд и кожная сыпь).
Inny: wodobrzusze, cellulitis, objawy grypopodobne, hipertermii, zespół bólowy (Włącznie. ból w krzyżu, Ból w boku, боль в тазовой области, ból w klatce piersiowej), artretyzm, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, zakażenie, Włącznie. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, posocznica, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- lub niedoczynność tarczycy, gipoglikemiâ, hipercholesterolemia, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.
Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (bez zmiany dawki lub po dostosowaniu dawki) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, prowadząc do śmierci.
Reakcja, związane z infuzją. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, Gorączka, Pocenie się, taxikardiju, zwężenie w Gruda, duszność, nieczułość, nudności, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (cm. Środki ostrożności).
Współpraca.
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu..
Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:
Ryfampicyna (induktor CYP450) — рифампицин (600 mg 1 raz dziennie) снижает Сmaks в плазме и AUCτ вориконазола на 93 i 96% odpowiednio. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (cm. "Contra").
Rytonawir (induktor CYP450, Inhibitor i substrat CYP3A4) — ритонавир (400 mg co 12 nie) снижает Сmaks в равновесном состоянии и AUCτ vorikonazola, ingestable, średnio 66 i 82% odpowiednio. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Ustalony, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Сmaks в равновесном состоянии и AUCτ Rytonawir, również podjęte ponownie. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 mg co 12 nie) przeciwwskazane (cm. "Contra").
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, Włącznie. fenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, chociaż ich interakcja nie była badana. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (cm. "Contra").
Efawirenz (odwrotnej transkryptazy nienukleozydowym inhibitorem, induktor CYP450, Inhibitor i substrat CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 mg 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную Сmaks i AUCτ вориконазола в среднем на 61 i 77% odpowiednio. Worykonazol w stanie stacjonarnym (400 mg doustnie co 12 h pierwszego dnia, następnie 200 mg doustnie co 12 h dla 8 dni) повышает равновесную Сmaks i AUCτ эфавиренза в среднем на 38 i 44% odpowiednio. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (cm. "Contra").
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.
Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:
Terfenadin, astemizol, cisapryd, пимозид и хинидин (substrat CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (cm. "Contra").
Sirolimus (substrat CYP3A4) — вориконазол повышает Сmaks i AUCτ sirolimusa (2 mg dawka) na 556 i 1014% odpowiednio. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (cm. "Contra").
Alkaloidy sporyszu (substrat CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ergotamina i digidroergotamina) w osoczu i rozwoju zatrucia sporyszem. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (cm. "Contra").
Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, wymienione poniżej. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.
Cyklosporyna (substrat CYP3A4) - U pacjentów, którzy przeszli przeszczep nerki i są w stabilnym stanie, вориконазол повышает Сmaks i AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13 i 70% odpowiednio. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, odbieranie cyklosporyna, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Takrolimus (substrat CYP3A4) — вориконазол повышает Сmaks i AUCτ takrolimus (0,1 mg / kg raz) na 117 i 221% odpowiednio. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, przyjmowanie takrolimusu, zaleca się zmniejszenie dawki tego ostatniego do 1/3 i monitorować jego poziom w osoczu. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Warfaryna (CYP2C9 podłoża) — одновременное применение вориконазола (300 mg 2 raz dziennie) z warfaryną (30 mg dawka) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ.
Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, acenokumarol (substrat CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Jeśli jest chory, przyjmowanie preparatów kumarynowych, przepisać worykonazol, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (substrat CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. Przy ich równoczesnym stosowaniu konieczne jest uważne monitorowanie poziomu glukozy we krwi..
Statynы (substrat CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, metabolizowany przez CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статинов. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
Benzodiazepiny (substrat CYP3A4) - in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), i rozwój przedłużonego działania uspokajającego. Przy równoczesnym stosowaniu tych leków zaleca się omówienie celowości dostosowania dawki benzodiazepiny..
Алкалоиды барвинка (substrat CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Zaleca się omówienie celowości dostosowania dawki alkaloidów barwinka..
Fenytoina (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Fenytoina (300 mg 1 raz dziennie) снижает Сmaks i AUCτ вориконазола на 49 i 69% odpowiednio. Worykonazol (400 mg 2 raz dziennie) повышает Сmaks i AUCτ fenytoina (300 mg 1 raz dziennie) na 67 i 81% odpowiednio. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 mg / kg codziennie 12 ч в/в или с 200 do 400 mg co 12 h wewnątrz (z 100 do 200 mg co 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 kg).
Ryfabutyna (induktor CYP450) — рифабутин (300 mg 1 raz dziennie) снижает Сmaks i AUCτ vorikonazola (200 mg 2 raz dziennie) na 69 i 78% odpowiednio. При одновременном назначении рифабутина Сmaks i AUCτ вориконазола в дозе 350 mg 2 раза в сутки составляют 96 i 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 mg 2 raz dziennie. Podczas stosowania worykonazolu w dawce 400 mg 2 раза в сутки Сmaks i AUCτ W związku z tym, na 104 i 87% wyższy, niż w przypadku monoterapii worykonazolem w dawce 200 mg 2 raz dziennie. Dawka worykonazolu 400 mg 2 раза в сутки повышает Сmaks i AUCτ рифабутина на 195 i 331% odpowiednio. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 mg / kg codziennie 12 ч в/в или с 200 do 350 mg co 12 h wewnątrz (z 100 do 200 mg co 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 kg). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).
Omeprazol (Inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4) — омепразол (40 mg 1 raz dziennie) повышает Сmaks i AUCτ вориконазола на 15 i 41% odpowiednio. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Сmaks i AUCτ омепразола на 116 i 280% odpowiednio. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, które są substratami CYP2C19.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (substrat CYP3A4, inhibitory lub induktory CYP450) — исследования in vitro pokaz, że delawerdyna może hamować metabolizm worykonazolu; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Jeśli worykonazol jest podawany jednocześnie z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, pacjentów należy monitorować pod kątem możliwych działań toksycznych..
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:
Cymetydyna (niespecyficzny inhibitor CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 mg 2 raz dziennie) вызывает повышение Сmaks i AUCτ вориконазола на 18 i 23% odpowiednio.
Ranitydyna (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 mg 2 raz dziennie) не оказывает значимого влияния на Сmaks i AUCτ vorikonazola.
Макролиды — эритромицин (Inhibitor CYP3A4, 1 g 2 raz dziennie) и азитромицин (500 mg 1 raz dziennie) не оказывают существенного влияния на Сmaks i AUCτ vorikonazola.
Prednizolon (substrat CYP3A4) — вориконазол повышает Сmaks i AUCτ prednizolon (60 mg dawka) na 11 i 34% odpowiednio.
Digoksyna (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином) — вориконазол не оказывает существенного влияния на Сmaks i AUCτ digoksina (0,25 mg 1 raz dziennie).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на Сmaks i AUCτ микофеноловой кислоты (1 g raz).
Siarczan Indynawir (Inhibitor i substrat CYP3A4) — индинавира сульфат (800 mg 3 raz dziennie) не оказывает существенного влияния на Сmaks i AUCτ vorikonazola. Вориконазол существенно не влияет на Cmaks, Cmin i AUCτ индинавира сульфата (800 mg 3 raz dziennie).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (substrat i inhibitor CYP3A4) — исследования in vitro wskazują, że, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Niezgodności farmaceutyczne. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, w tym preparaty do żywienia pozajelitowego. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% w / w infuzji, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.
Przedawkować.
При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (dzieci, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 m.
Leczenie: Terapia simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min. SBECD диализируется с клиренсом 55 ml / min. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.
Dawkowanie i Administracji.
B /, wewnątrz. Wewnątrz, dla 1 godziny przed lub po 1 godziny po posiłku. B /, wlew, na nie więcej niż 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.
Leczenie (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (pierwszy 24 nie), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, cm. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.
Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 mg / kg codziennie 12 nie, dawka podtrzymująca (po pierwszym 24 nie) — 3–4 мг/кг каждые 12 nie (W zależności od dowodów).
Wewnątrz, dorośli i dzieci powyżej 12 lat, массой тела не менее 40 kg: насыщающая доза 400 mg co 12 nie, wspieranie - 200 mg co 12 nie; waga urodzeniowa poniżej 40 kg: nasycanie dawki — 200 mg co 12 nie, wspieranie - 100 mg co 12 nie. Опыт применения у детей от 2 do 12 rok ograniczone, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.
Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (Cl kreatyniny <50 ml / min) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, z wyjątkiem, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, AKT), Nie jest wymagane dostosowanie dawki. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.
У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 czasy. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.
Środki ostrożności.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, hipomagnezemia i hipokalcemia.
Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (badania serologiczne, гистопатология) w celu wyizolowania i identyfikacji patogenów należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Zidentyfikowane szczepy kliniczne, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; znane przypadki, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, odporny na inne azole. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, biorąc pod uwagę złożoność pacjentów, którzy zostali włączeni do badań klinicznych; wartości graniczne dla worykonazolu, ocenić wrażliwość na ten lek, nie ustawiony.
Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, kardiomiopatia, hipokaliemia i leczenie skojarzone, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z tymi potencjalnie proarytmicznymi stanami..
Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, Włącznie. śmiertelny). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (głównie nowotwory złośliwe krwi). U pacjentów bez czynników ryzyka występują przejściowe reakcje wątrobowe, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Dysfunkcja wątroby jest zwykle odwracalna i ustępuje po przerwaniu leczenia.. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.
U ciężkich pacjentów, получающих вориконазол, zaobserwowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Такие больные, prawdopodobnie, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (Badania laboratoryjne, Włącznie. определение сывороточного уровня креатинина).
При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.
В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Oprócz, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, szczególnie, gdy terapia długoterminowa. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, Włącznie. mgła przed oczami, upośledzona/wzmocniona percepcja wzrokowa i/lub światłowstręt. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, np, prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie skomplikowanych maszyn. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
