Worykonazol

Gdy ATH:
J02AC03

Charakterystyka.

Środek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnoustrojowego z grupy triazoli.

Proszek biały lub jasny. Waga molekularna 349,31.

Farmakologiczne działanie.
Przeciwgrzybicze.

Aplikacja.

Zaborczy kropidlakowej; ciężkie inwazyjne formy zakażeń drożdżakowych (Łącznie Candida krusei), oporny na flukonazol; Kandydoza przełyku, powodowany Candida albicans, u pacjentów z niedoborami odporności; ciężkie infekcje grzybicze, powodowany Scedosporium spp. i Fusarium sp.; ciężkie grzybice z nietolerancją lub opornością na inne leki; zapobieganie „przełomowym” zakażeniom grzybiczym u pacjentów z gorączką i grupy wysokiego ryzyka (Włącznie. po przeszczepieniu szpiku kostnego, na tle nawrotu białaczki).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość, jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4 – terfenadyną, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, alkaloidy sporyszu (ergotamin, digidroergotamin), jednoczesne stosowanie z induktorami CYP450 – ryfampicyną, karbamazepina i długo działające barbiturany (takie jak fenobarbital), ritonavirom (400 mg co 12 nie), EFV (cm. "Interakcje").

Obowiązywać ograniczenia.

Nadwrażliwość na inne azole, ciężka niewydolność wątroby, ciężka niewydolność nerek (przy podawaniu pozajelitowym), Wiek do 2 lat (Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone).

Ciąża i karmienie piersią.

Badania na zwierzętach wykazały, że worykonazol w dużych dawkach ma toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze. Worykonazol wykazywał działanie teratogenne u szczurów (rozszczep podniebienia, wodonercze/hydroureter), Dawka początkowa 10 mg / kg (0,3 zalecana dawka podtrzymująca wyrażona w mg/m2 pc²), i działanie embriotoksyczne u królików w dawce 100 mg / kg (w 6 razy wyższy niż RPD przy ponownym przeliczeniu w mg/m²). Uwzględniono inne skutki u szczurów: zmniejszenie kostnienia kręgów krzyżowych i ogonowych, Czaszka, kości łonowe i gnykowe, dodatkowe żebra, nieprawidłowości odcinków mostka, poszerzenie moczowodu/miedniczki nerkowej. U ciężarnych szczurów przy wszystkich poziomach dawek stężenie estradiolu w osoczu było zmniejszone. Stosowanie worykonazolu u szczurów prowadziło do wydłużenia czasu trwania ciąży i trudnego porodu, wiązało się ze zwiększeniem śmiertelności okołoporodowej potomstwa po podaniu dawki 10 mg / kg. U królików obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i zwiększenie częstości występowania zmian w kośćcu, żebra szyjne i zewnętrzne miejsca kostnienia.

Jeśli worykonazol jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli w trakcie leczenia worykonazolem zajdzie w ciążę, należy ostrzec pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu..

Działania Kategoria spowodować FDA - D. (Istnieją dowody na ryzyko działań niepożądanych leków na płód ludzki, uzyskane w badaniach i praktyce, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka, jeśli lek jest potrzebny w sytuacjach zagrażających życiu lub ciężka choroba, kiedy bezpieczniejsze środki nie powinny być wykorzystywane lub są nieskuteczne.)

Nie należy stosować leku Voriconazole u kobiet, karmienie piersią, z wyjątkiem, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (nie badano przenikania leku do mleka matki).

Skutki uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane, odnotowane podczas badań klinicznych, wystąpiły zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, posocznica, obrzęki obwodowe, ból brzucha, zaburzenia układu oddechowego. Zwiększone wyniki testów wątrobowych, wysypka i zaburzenia widzenia są działaniami niepożądanymi, związane z leczeniem, co najczęściej prowadziło do przerwania leczenia worykonazolem.

Skutki uboczne, które obserwowano podczas stosowania worykonazolu i, być może, były związane z leczeniem (n=1493):

Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: ból głowy (3,2%), omamy (2,5%), zawroty głowy (1,3%), rozmazany obraz (20,6%), światłowstręt (2,4%), zmiana koloru (1,3%), krwawienie w siatkówce (0,2%).

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): tachykardia (2,5%), podwyższone ciśnienie krwi (1,9%), Obniżenie ciśnienia krwi (1,7%, rozszerzenie naczyń (1,5%), małopłytkowość (0,5%), niedokrwistość (0,1%), leukopenia (0,3%), pancytopenia (0,1%).

Z przewodu pokarmowego: nudności (5,9%), wymioty (4,8%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (2,7%), zwiększone wskaźniki czynności wątroby (1,9%), Włącznie. wzrost AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubina (0,8%); ból brzucha (1,7%), biegunka (1,1%), żółtaczka cholestatyczna (1,1%), suche usta (1,0%), żółtaczka (0,2%).

Z układem moczowo-płciowego: obrzęki obwodowe (1,1%), zaburzenia czynności nerek (0,5%), ostra niewydolność nerek (0,5%), wzrost kreatyniny (0,3%).

Reakcje alergiczne: wysypka (5,8%), grudkowo-plamista wysypka (1,1%), świąd (1,1%).

Inny: gorączka (6,2%), dreszcze (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), ból w klatce piersiowej (0,9%).

Zaburzenia widzenia. Podczas leczenia worykonazolem często występują zaburzenia widzenia.. W przybliżeniu 30% pacjenci mają upośledzoną percepcję wzrokową: rozmazany obraz, zmiany w widzeniu kolorów lub światłowstręt. Zaburzenia widzenia są przemijające i całkowicie odwracalne, w większości przypadków znikają samoistnie w środku 60 m. Przy wielokrotnym stosowaniu worykonazolu obserwuje się osłabienie ich nasilenia. Zaburzenia widzenia są zwykle łagodne, rzadko wymagają przerwania leczenia i nie prowadzą do żadnych konsekwencji w dłuższej perspektywie. Zaburzenia widzenia mogą być związane z większymi stężeniami leku w osoczu i (lub) większymi dawkami leku.

Mechanizm ich rozwoju jest nieznany, chociaż, prawdopodobnie, Lek działa na siatkówkę. Badając wpływ worykonazolu na czynność siatkówki u zdrowych ochotników, wykazano zmniejszenie amplitudy fal na elektroretinogramie (ERG). Zmiany ERG nie nasilały się w miarę kontynuacji leczenia 29 dni i całkowicie ustąpiły po odstawieniu worykonazolu. Efekt dłuższego leczenia worykonazolem (więcej 29 dni) na funkcję wzroku nie jest znana.

Reakcje skórne. Często zgłaszano reakcje skórne podczas stosowania worykonazolu., ale warto to odnotować, że pacjenci ci cierpieli na poważne choroby podstawowe i jednocześnie przyjmowali inne leki. W większości przypadków wysypka była łagodna lub umiarkowana. W rzadkich przypadkach podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie reakcje skórne., w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka i rumień wielopostaciowy.

Jeśli pojawi się wysypka, należy uważnie monitorować pacjenta, w przypadku postępu zmian skórnych zaleca się przerwanie stosowania worykonazolu. Pacjenci, otrzymujących długotrwałe leczenie worykonazolem, Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości skóry na światło (cm. Środki ostrożności).

Mniej częste skutki uboczne, spotkani w <1% Wszyscy pacjenci, leczonych worykonazolem, w tym zdrowych ochotników (łącznie n=2090):

Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: astenia, zamieszanie, depresja, alarm, drżenie, ažitaciâ, parestezje, ataksja, cephaledema, giperesteziya, Zespół Guillain-Barre, Zespół pozapiramidowe, nistagmo, zmniejszona lub zwiększona percepcja wzrokowa, mgła przed oczami, .Aloe, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie twardówki, podwójne widzenie, zaburzenia okoruchowe, Aglia, zanik nerwu wzrokowego, naruszeniem postrzeganie smaku.

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): arytmia przedsionkowa lub komorowa, bradykardia, częstoskurcz nadkomorowy, Z блокада, ʙigeminija, Wydłużenie odstępu QT, migotanie komór, kardiomegalija, kardiomiopatia, udar krwotoczny/niedokrwienny, niewydolność serca, endokardit, arytmia, zatrzymanie akcji serca, zawał serca, tromboflebit, zapalenie żyły, niedokrwistość (Włącznie. makro-, Normo- lub mikrocytarny, megaloblastnaя, aplastyczna), powiększenie węzłów chłonnych, agranulocytoza, DIC, limfangit.

Z układu oddechowego: zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc, zapalenie zatok.

Z przewodu pokarmowego: zapalenie otrzewnej, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGT), LDH, bilirubina, warg, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaparcie, dwunastnicy, powiększenie wątroby, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie trzustki, obrzęk języka, psevdomembranoznыy zapalenie jelita grubego, pechenochnaya śpiączka.

Z układem moczowo-płciowego: krwiomocz, wzrost resztkowego azotu mocznikowego, albuminuria, jadeit, martwica kanalików nerkowych.

Na skórę: nadwrażliwość, łysienie, złuszczające zapalenie skóry, plamica, toksyczna martwica naskórka (Zespół Lyella), wyprysk, łuszczyca, złośliwe wysiękowym rumieniem (Zespół Stevensa-Johnsona), pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, liszaj rumieniowaty, rumień wielopostaciowy.

Reakcje alergiczne: obrzęk, obrzęk twarzy, Reakcje anafilaktyczne (Włącznie. płukania, Pocenie się, tachykardia, duszność, nieczułość, nudności, swędzenie i wysypka skórna).

Inny: wodobrzusze, cellulitis, objawy grypopodobne, hipertermii, zespół bólowy (Włącznie. ból w krzyżu, Ból w boku, ból w okolicy miednicy, ból w klatce piersiowej), artretyzm, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, ziarniniak, zakażenie, Włącznie. infekcja bakteryjna i grzybicza, choroby błon śluzowych, posocznica, niewydolność kory nadnerczy, Hyper- lub niedoczynność tarczycy, gipoglikemiâ, hipercholesterolemia, eozinofilija. Reakcje lokalne - ból, infekcja/zapalenie w miejscu wstrzyknięcia.

Funkcje wskaźników wypalone. Ogólna częstość występowania klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz u pacjentów, leczonych worykonazolem, - 13,4%. Dysfunkcja wątroby może być związana z większymi stężeniami i (lub) dawkami leku w osoczu. W większości przypadków zaburzenia czynności wątroby ustępują w miarę kontynuacji leczenia (bez zmiany dawki lub po dostosowaniu dawki) lub jego zakończenie. Rzadko zgłaszano przypadki ciężkiej hepatotoksyczności podczas stosowania worykonazolu u pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi.. Przypadki te mogą obejmować przypadki żółtaczki, zapalenie wątroby i niewydolność komórek wątroby, prowadząc do śmierci.

Reakcja, związane z infuzją. Po dożylnej infuzji worykonazolu mogą wystąpić reakcje rzekomoanafilaktyczne., łącznie z zaczerwienieniem twarzy, Gorączka, Pocenie się, taxikardiju, zwężenie w Gruda, duszność, nieczułość, nudności, swędzenie i wysypka. Objawy te pojawiają się natychmiast po rozpoczęciu infuzji (cm. Środki ostrożności).

Współpraca.

Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450 CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu..

Stężenie worykonazolu w osoczu ulega znacznemu zmniejszeniu w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi lekami::

Ryfampicyna (induktor CYP450) — Ryfampicyna (600 mg 1 raz dziennie) zmniejsza C_maks w osoczu i AUC_T worykonazol 93 i 96% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i ryfampicyny jest przeciwwskazane. (cm. "Contra").

Rytonawir (induktor CYP450, Inhibitor i substrat CYP3A4) — rytonawir (400 mg co 12 nie) zmniejsza C_maks w stanie stacjonarnym i AUC_T vorikonazola, ingestable, średnio 66 i 82% odpowiednio. Wpływ mniejszych dawek rytonawiru na stężenie worykonazolu nie jest jeszcze znany.. Ustalony, że wielokrotne doustne podawanie worykonazolu nie ma istotnego wpływu na C_maks w stanie stacjonarnym i AUC_T Rytonawir, również podjęte ponownie. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i rytonawiru (400 mg co 12 nie) przeciwwskazane (cm. "Contra").

Karbamazepina i długo działające barbiturany, Włącznie. fenobarbital (silnymi induktorami CYP450) - prawdopodobnie, znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu, chociaż ich interakcja nie była badana. Jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami jest przeciwwskazane. (cm. "Contra").

Efawirenz (odwrotnej transkryptazy nienukleozydowym inhibitorem, induktor CYP450, Inhibitor i substrat CYP3A4) - efawirenz w stanie stacjonarnym (400 mg 1 raz dziennie doustnie) zmniejsza równowagę C_maks i AUC_T worykonazol średnio 61 i 77% odpowiednio. Worykonazol w stanie stacjonarnym (400 mg doustnie co 12 h pierwszego dnia, następnie 200 mg doustnie co 12 h dla 8 dni) zwiększa równowagę C_maks i AUC_T średnio efawirenz 38 i 44% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i efawirenzu jest przeciwwskazane. (cm. "Contra").

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów CYP2C19 cytochromu P450, CYP2C9 i CYP3A4. W związku z tym worykonazol może zwiększać stężenie substancji w osoczu, które są metabolizowane przez te izoenzymy CYP450.

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z następującymi lekami jest przeciwwskazane::

Terfenadin, astemizol, cisapryd, pimozyd i chinidyna (substrat CYP3A4) - chociaż nie badano interakcji z tymi lekami, jednakże jednoczesne stosowanie worykonazolu z terfenadyną, astemizolom, cizapridom, pimozyd lub chinidyna przeciwwskazane, tk. zwiększenie ich stężenia w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, a w rzadkich przypadkach do rozwoju migotania/trzepotania komór (cm. "Contra").

Sirolimus (substrat CYP3A4) — worykonazol zwiększa C_maks i AUC_T sirolimusa (2 mg dawka) na 556 i 1014% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane. (cm. "Contra").

Alkaloidy sporyszu (substrat CYP3A4) - chociaż nie badano interakcji z tymi lekami, jednakże worykonazol może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów sporyszu (ergotamina i digidroergotamina) w osoczu i rozwoju zatrucia sporyszem. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu z worykonazolem jest przeciwwskazane. (cm. "Contra").

Interakcja z worykonazolem może prowadzić do zwiększenia stężenia leku we krwi, wymienione poniżej. W związku z tym ich jednoczesne stosowanie wymaga stałego monitorowania i/lub dostosowania dawki..

Cyklosporyna (substrat CYP3A4) - U pacjentów, którzy przeszli przeszczep nerki i są w stabilnym stanie, worykonazol zwiększa C_maks i AUC_T cyklosporyna przynajmniej przez 13 i 70% odpowiednio. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, odbieranie cyklosporyna, Zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększonym stężeniom cyklosporyny towarzyszy nefrotoksyczność. Po odstawieniu worykonazolu należy monitorować stężenie cyklosporyny i w razie potrzeby zwiększyć dawkę..

Takrolimus (substrat CYP3A4) — worykonazol zwiększa C_maks i AUC_T takrolimus (0,1 mg / kg raz) na 117 i 221% odpowiednio. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, przyjmowanie takrolimusu, zaleca się zmniejszenie dawki tego ostatniego do 1/3 i monitorować jego poziom w osoczu. Zwiększone stężenie takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Po odstawieniu worykonazolu należy monitorować stężenie takrolimusu i w razie potrzeby zwiększyć jego dawkę..

Warfaryna (CYP2C9 podłoża) - jednoczesne stosowanie worykonazolu (300 mg 2 raz dziennie) z warfaryną (30 mg dawka) towarzyszył wzrost maksymalnego PT do 93%. W przypadku jednoczesnego przepisywania warfaryny i worykonazolu zaleca się monitorowanie PT..

Inne doustne leki przeciwzakrzepowe, na przykład fenprokumon, acenokumarol (substrat CYP2C9, CYP3A4) - worykonazol może powodować zwiększenie stężenia kumaryn w osoczu i PT. Jeśli jest chory, przyjmowanie preparatów kumarynowych, przepisać worykonazol, Należy monitorować PT w krótkich odstępach czasu i odpowiednio dostosowywać dawki leków przeciwzakrzepowych.

Pochodne sulfonylomocznika (substrat CYP2C9) - worykonazol może zwiększać stężenie pochodnej sulfonylomocznika (na przykład tolbutamid, glipizyd i gliburyd) w osoczu i powodować hipoglikemię. Przy ich równoczesnym stosowaniu konieczne jest uważne monitorowanie poziomu glukozy we krwi..

Statynы (substrat CYP3A4) - in vitro worykonazol hamuje metabolizm lowastatyny (w mikrosomach ludzkiej wątroby). W związku z tym worykonazol może powodować zwiększenie stężenia statyn w osoczu., metabolizowany przez CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania statyn zaleca się ocenę możliwości dostosowania dawki statyn.. Zwiększonemu stężeniu statyn czasami towarzyszył rozwój rabdomiolizy.

Benzodiazepiny (substrat CYP3A4) - in vitro worykonazol hamuje metabolizm midazolamu (w mikrosomach ludzkiej wątroby). Z tego względu worykonazol może powodować zwiększenie stężenia benzodiazepin w osoczu., które są metabolizowane przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), i rozwój przedłużonego działania uspokajającego. Przy równoczesnym stosowaniu tych leków zaleca się omówienie celowości dostosowania dawki benzodiazepiny..

Alkaloidy Vinca (substrat CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu (na przykład winkrystyna i winblastyna) i powodować neurotoksyczność. Zaleca się omówienie celowości dostosowania dawki alkaloidów barwinka..

Fenytoina (Substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450) - Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że:, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Fenytoina (300 mg 1 raz dziennie) zmniejsza C_maks i AUC_T worykonazol 49 i 69% odpowiednio. Worykonazol (400 mg 2 raz dziennie) zwiększa C_maks i AUC_T fenytoina (300 mg 1 raz dziennie) na 67 i 81% odpowiednio. W przypadku jednoczesnego stosowania fenytoiny z worykonazolem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.. Fenytoinę można stosować w skojarzeniu z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca tego ostatniego zostanie zwiększona do 5 mg / kg codziennie 12 h i/v lub s 200 do 400 mg co 12 h wewnątrz (z 100 do 200 mg co 12 h doustnie u pacjentów ważących mniej niż 40 kg).

Ryfabutyna (induktor CYP450) - ryfabutyna (300 mg 1 raz dziennie) zmniejsza C_maks i AUC_T vorikonazola (200 mg 2 raz dziennie) na 69 i 78% odpowiednio. Przy jednoczesnym podawaniu ryfabutyny C_maks i AUC_T dawkę worykonazolu 350 mg 2 raz dziennie 96 i 68% ze wskaźników w przypadku stosowania wyłącznie worykonazolu w dawce 200 mg 2 raz dziennie. Podczas stosowania worykonazolu w dawce 400 mg 2 raz dziennie C_maks

i AUC_T W związku z tym, na 104 i 87% wyższy, niż w przypadku monoterapii worykonazolem w dawce 200 mg 2 raz dziennie. Dawka worykonazolu 400 mg 2 zwiększa C raz dziennie_maks i AUC_T ryfabutyna 195 i 331% odpowiednio. Jeśli oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa ryzyko, Ryfabutynę można stosować jednocześnie z worykonazolem. W takim przypadku należy zwiększyć dawkę podtrzymującą worykonazolu do 5 mg / kg codziennie 12 h i/v lub s 200 do 350 mg co 12 h wewnątrz (z 100 do 200 mg co 12 h doustnie u pacjentów ważących mniej niż 40 kg). Podczas jednoczesnego leczenia ryfabutyną i worykonazolem zaleca się regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).

Omeprazol (Inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4) — omeprazol (40 mg 1 raz dziennie) zwiększa C_maks i AUC_T worykonazol 15 i 41% odpowiednio. Nie zaleca się dostosowywania dawki worykonazolu. Worykonazol zwiększa C_maks i AUC_T włączony omeprazol 116 i 280% odpowiednio. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, otrzymujący omeprazol, zaleca się zmniejszenie dawki tego ostatniego o połowę. Worykonazol może również hamować metabolizm innych antagonistów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (substrat CYP3A4, inhibitory lub induktory CYP450) - badania in vitro pokaz, że delawerdyna może hamować metabolizm worykonazolu; newirapina może indukować metabolizm worykonazolu, chociaż efekt ten nie był badany; worykonazol może hamować metabolizm nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Jeśli worykonazol jest podawany jednocześnie z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, pacjentów należy monitorować pod kątem możliwych działań toksycznych..

Biorąc pod uwagę niewielką lub żadną znaczącą interakcję farmakokinetyczną, w przypadku następujących leków nie jest wymagana modyfikacja dawki:

Cymetydyna (niespecyficzny inhibitor CYP450, a także zwiększa pH soku żołądkowego) — cymetydyna (400 mg 2 raz dziennie) powoduje wzrost C_maks i AUC_T worykonazol 18 i 23% odpowiednio.

Ranitydyna (zwiększa pH soku żołądkowego) — ranitydyna (150 mg 2 raz dziennie) nie ma istotnego wpływu na C_maks i AUC_T vorikonazola.

Makrolid — erytromycyna (Inhibitor CYP3A4, 1 g 2 raz dziennie) i azytromycynę (500 mg 1 raz dziennie) nie mają istotnego wpływu na C_maks i AUC_T vorikonazola.

Prednizolon (substrat CYP3A4) — worykonazol zwiększa C_maks i AUC_T prednizolon (60 mg dawka) na 11 i 34% odpowiednio.

Digoksyna (transport, Za pośrednictwem glikoproteiny P) — worykonazol nie ma istotnego wpływu na C_maks i AUC_T digoksina (0,25 mg 1 raz dziennie).

Kwas mykofenolowy (Substrat UDP-glukuronylotransferazy) — worykonazol nie działa na C_maks i AUC_T kwas mykofenolowy (1 g raz).

Siarczan Indynawir (Inhibitor i substrat CYP3A4) - siarczan indynawiru (800 mg 3 raz dziennie) nie ma istotnego wpływu na C_maks i AUC_T vorikonazola. Worykonazol nie wpływa znacząco na C_maks, C_min i AUC_T siarczan indynawiru (800 mg 3 raz dziennie).

Inne inhibitory proteazy HIV (substrat i inhibitor CYP3A4) - badania in vitro wskazują, że, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy wirusa HIV (na przykład sakwinawir, amprenawir i nelfinawir), oraz że inhibitory proteazy HIV mogą hamować metabolizm worykonazolu. Jeśli worykonazol stosuje się jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, należy monitorować pacjentów pod kątem możliwych działań toksycznych..

Niezgodności farmaceutyczne. Nie należy podawać infuzji worykonazolu przez ten sam cewnik lub kaniulę, co inne leki., w tym preparaty do żywienia pozajelitowego. Możliwe jest jednak podawanie worykonazolu na tle całkowitego żywienia pozajelitowego poprzez osobne wejście cewnika wielokanałowego. Niekompatybilny z roztworem wodorowęglanu sodu 4,2% w / w infuzji, nie jest znana zgodność z roztworem w innych stężeniach. Nie należy podawać wlewów produktów krwiopochodnych jednocześnie z podawaniem worykonazolu..

Przedawkować.

Podczas badań klinicznych odnotowano trzy epizody przypadkowego przedawkowania (dzieci, którzy otrzymali dawki dożylne, pięciokrotnie wyższa niż zalecana). Odnotowano jeden przypadek trwałej światłowstrętu 10 m.

Leczenie: Terapia simptomaticheskaya. Nieznane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest usuwany poprzez hemodializę z klirensem 121 ml / min. SBECD jest dializowany z klirensem 55 ml / min. W przypadku przedawkowania hemodializa może pomóc w wyeliminowaniu worykonazolu i SBECD z organizmu..

Dawkowanie i Administracji.

B /, wewnątrz. Wewnątrz, dla 1 godziny przed lub po 1 godziny po posiłku. B /, wlew, na nie więcej niż 3 mg/kg/h przez 1–2 godz (nie tryskaj). Przed infuzją dożylną worykonazol w postaci proszku należy rozpuścić, a następnie ponownie rozcieńczyć.

Leczenie (dożylnie lub doustnie) zacznij od dawki nasycającej (pierwszy 24 nie), do osiągnięcia stężenia w surowicy już pierwszego dnia, blisko równowagi. Biorąc pod uwagę wysoką biodostępność po podaniu doustnym (96%, cm. „Farmakokinetyka”), jeśli istnieją wskazania kliniczne, można zmienić podawanie leku z dożylnego na doustne.

Dawki zależą od wskazań i masy ciała pacjenta. B /, dawka nasycająca (wszystkie odczyty) - 6 mg / kg codziennie 12 nie, dawka podtrzymująca (po pierwszym 24 nie) — 3–4 mg/kg co 12 nie (W zależności od dowodów).

Wewnątrz, dorośli i dzieci powyżej 12 lat, masa ciała nie mniejsza 40 kg: dawka nasycająca 400 mg co 12 nie, wspieranie - 200 mg co 12 nie; waga urodzeniowa poniżej 40 kg: nasycanie dawki — 200 mg co 12 nie, wspieranie - 100 mg co 12 nie. Doświadczenie stosowania u dzieci od 2 do 12 rok ograniczone, co utrudnia dobór optymalnych dawek.

Czas trwania leczenia zależy od efektu klinicznego i wyników analizy mykologicznej.

U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę worykonazolu podawanego doustnie.. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki worykonazolu podawanego doustnie u pacjentów z łagodnymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.. Po podaniu dożylnym pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl kreatyniny <50 ml / min) następuje kumulacja pomocniczego składnika leku - SBECD. U takich pacjentów worykonazol należy podawać doustnie., z wyjątkiem, gdy stosunek ryzyka do korzyści uzasadnia i.v. administracja. W takich sytuacjach konieczne jest regularne monitorowanie poziomu kreatyniny; jeśli się zwiększy, należy rozważyć możliwość zmiany leczenia na doustny worykonazol.

W przypadku ostrego uszkodzenia wątroby, objawia się wzrostem aktywności aminotransferaz „wątrobowych”. (GOLD, AKT), Nie jest wymagane dostosowanie dawki. W takich przypadkach zaleca się kontynuację monitorowania wskaźników czynności wątroby w celu wykrycia ich dalszego wzrostu.

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh A i B) Zaleca się przepisanie standardowej dawki nasycającej, i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do 2 czasy. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby worykonazol należy przepisywać jedynie w wyjątkowych przypadkach, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, i pod stałym monitorowaniem w celu wykrycia oznak toksyczności leku.

Środki ostrożności.

Takie zaburzenia elektrolitowe należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia., jako hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia.

Pobieranie próbek do posiewów i innych badań laboratoryjnych (badania serologiczne, histopatologia) w celu wyizolowania i identyfikacji patogenów należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia. Terapię można rozpocząć do czasu uzyskania posiewu i innych wyników badań laboratoryjnych., jeśli jednak występują, należy odpowiednio dostosować leczenie. Zidentyfikowane szczepy kliniczne, ze zmniejszoną wrażliwością na worykonazol. Jednakże zwiększone minimalne stężenia hamujące (IGC) nie zawsze pozwalają przewidzieć niepowodzenie kliniczne; znane przypadki, kiedy worykonazol był skuteczny u pacjentów, zakażone mikroorganizmami, odporny na inne azole. Oceń korelację między aktywnościami in vitro a wyniki leczenia klinicznego są trudne, biorąc pod uwagę złożoność pacjentów, którzy zostali włączeni do badań klinicznych; wartości graniczne dla worykonazolu, ocenić wrażliwość na ten lek, nie ustawiony.

Worykonazol wiąże się z występowaniem działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego: wydłużenie odstępu QT w EKG, któremu towarzyszą rzadkie przypadki migotania/trzepotania komór u pacjentów, otrzymujących leczenie worykonazolem (u ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takich jak chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia i leczenie skojarzone, co mogłoby przyczynić się do rozwoju tego powikłania). Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z tymi potencjalnie proarytmicznymi stanami..

Gepatotoksichnostь: Podczas leczenia worykonazolem rzadko (0,1-1%) przypadki ciężkich reakcji wątrobowych (w tym klinicznie objawiające się zapalenie wątroby, cholestaza i niewydolność komórek wątroby, Włącznie. śmiertelny). Działania niepożądane ze strony wątroby obserwuje się głównie u pacjentów z poważnymi chorobami (głównie nowotwory złośliwe krwi). U pacjentów bez czynników ryzyka występują przejściowe reakcje wątrobowe, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Dysfunkcja wątroby jest zwykle odwracalna i ustępuje po przerwaniu leczenia.. Podczas leczenia worykonazolem zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby., zwłaszcza próby wątrobowe i bilirubina. Kiedy pojawiają się kliniczne objawy choroby wątroby, co może mieć związek ze stosowaniem worykonazolu, konieczne jest omówienie celowości przerwania terapii.

U ciężkich pacjentów, otrzymujących worykonazol, zaobserwowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Taki chory, prawdopodobnie, otrzymywał inne leki nefrotoksyczne i miał choroby współistniejące, co może skutkować pogorszeniem czynności nerek. Podczas leczenia konieczne jest monitorowanie czynności nerek (Badania laboratoryjne, Włącznie. oznaczanie poziomu kreatyniny w surowicy).

Po dożylnym podaniu worykonazolu obserwuje się reakcje na wlew., głównie zaczerwienienie i nudności. Jeśli te objawy są ciężkie, wówczas należy omówić celowość przerwania leczenia.

W rzadkich przypadkach podczas leczenia worykonazolem u pacjentów mogą wystąpić złuszczające reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. W przypadku pojawienia się wysypki należy monitorować pacjentów, a w przypadku nasilania się zmian skórnych wskazane jest przerwanie stosowania worykonazolu. Oprócz, Stosowaniu worykonazolu towarzyszyły reakcje nadwrażliwości skóry na światło, szczególnie, gdy terapia długoterminowa. Podczas leczenia zaleca się pacjentom unikanie intensywnego lub długotrwałego narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych..

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia..

Worykonazol może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, Włącznie. mgła przed oczami, upośledzona/wzmocniona percepcja wzrokowa i/lub światłowstręt. Jeśli takie objawy występują, pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak, np, prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie skomplikowanych maszyn. Pacjenci przyjmujący worykonazol nie powinni prowadzić pojazdów w nocy..