VYFEND (Pigułki)

Materiał aktywny: worykonazol
Gdy ATH: J02AC03
CCF: Antybiotyk przeciwgrzybiczy
Kody ICD-10 (świadectwo): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Gdy CSF: 08.01.01
Producent: HEINRYCH MAK NASTĘPNY. GmbH & Współ. KG (Niemcy)

Dawkowanie Formularz, skład i opakowania

Pigułki, pokryty biały lub prawie biały, okrągły, soczewkowy, Wyryty “Pfizer” na jednej stronie i “VOR50” – inny.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, wstępnie żelowana skrobia, kroskarmeloza sodowa, powidon, stearynian magnezu.

Kompozycja osłonki: opadra biała OY-LS-28914 (gipromelloza, Dwutlenek tytanu, monohydrat laktozy, trioctan glicerolu).

2 PC. – pęcherze (1) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (1) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (2) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (4) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (8) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (1) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (3) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (5) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (10) – Pakuje tektury.

Pigułki, pokryty biały lub prawie biały, podłużny, soczewkowy, Wyryty “Pfizer” na jednej stronie i “VOR200” – inny.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, wstępnie żelowana skrobia, kroskarmeloza sodowa, powidon, stearynian magnezu.

Kompozycja osłonki: opadra biała OY-LS-28914 (gipromelloza, Dwutlenek tytanu, monohydrat laktozy, trioctan glicerolu).

2 PC. – pęcherze (1) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (1) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (2) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (4) – Pakuje tektury.
7 PC. – pęcherze (8) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (1) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (3) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (5) – Pakuje tektury.
10 PC. – pęcherze (10) – Pakuje tektury.

Farmakologiczne działanie

Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli. Mechanizm działania jest związany z hamowaniem demetylacji 14α-sterolu., pośredniczy grzybowy cytochrom P450, ta reakcja jest kluczowym etapem w biosyntezie ergosterolu.

In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego., aktywny wobec Candida spp. (w tym szczepy Candida krusei, oporny na flukonazol, i oporne szczepy Candida glabrata i Candida albicans) oraz działa grzybobójczo na wszystkie badane szczepy Aspergillus spp., a także grzyby chorobotwórcze, które stały się aktualne w ostatnim czasie, w tym Scedosporium lub Fusarium, które są w ograniczonym stopniu wrażliwe na środki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczną worykonazolu wykazano w zakażeniach, wywołane przez Aspergillus spp.. (w tym Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Fermentacji Aspergillus nidulans), Candida spp. (w tym szczepy Candida albicans, Candida z Dublina, Candida glabrata, Biały niewidoczny, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis i Candida guillermondii), Scedosporium spp. (w tym Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) i Fusarium spp.

Inne infekcje grzybicze, w którym lek był stosowany (często z częściową lub całkowitą odpowiedzią), obejmowało pojedyncze przypadki zakażeń, wywołane przez Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Bezlitosne Kokcydoidy, Konidiobol koronowany, Cryptococcus neoformans, Exserohilus rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (w tym Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis i Trychosporon spp. (w tym Trychosporon beżowy).

Działanie worykonazolu wykazano in vitro na kliniczne szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris sp., Cladophialophora spp., Histoplazma capsulatum. Wzrost większości szczepów był hamowany przy stężeniach worykonazolu od 0.05 do 2 ug / ml.

Wykazano działanie in vitro worykonazolu na Curvularia spp. oraz Sporothrix spp., jednak jego znaczenie kliniczne nie jest znane..

Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne worykonazolu charakteryzują się znaczną zmiennością osobniczą..

Wchłanianie i dystrybucja

Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa ze względu na wysycenie jego metabolizmu. W miarę zwiększania dawki występuje nieproporcjonalność (bardziej wyraźny) wzrost AUC. Zwiększenie dawki doustnej za pomocą 200 mg 2 razy / dzień 300 mg 2 razy dziennie prowadzi do średniego zwiększenia AUC 2.5 czasy. Po podaniu dożylnym lub połknięciu dawek nasycających, stężenia w osoczu zbliżają się do stanu równowagi podczas pierwszego 24 nie. Jeśli lek jest przepisywany 2 średnio razy dziennie (nie na bębnach) dawki, wtedy lek się kumuluje, u większości pacjentów stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane do 6. dnia.

Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym.; C_maks stężenia w osoczu uzyskuje się po 1-2 h po podaniu. Dostępność biologiczna worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%, po ponownym przyjęciu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu C_maks i AUC są zmniejszone o 34% i 24% odpowiednio. Wchłanianie worykonazolu jest niezależne od pH soku żołądkowego..

Szacowany V_D worykonazol w stanie stacjonarnym 4.6 l / kg, co wskazuje na aktywną dystrybucję leku w tkance. Wiązanie z białkami osocza jest 58%.

Worykonazol przenika przez BBB i jest wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym..

Metabolizm i wydalanie

Według badań in vitro stwierdzono, że worykonazol jest metabolizowany przez wątrobowe izoenzymy CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, podczas gdy 2C19 odgrywa ważną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje wyraźny polimorfizm genetyczny, w związku z tym możliwy jest zmniejszony metabolizm worykonazolu 15-20% Azjatyccy pacjenci i 3-5% białych i czarnych pacjentów. Badania przeprowadzone na osobach rasy kaukaskiej i Japończykach wykazały, że u pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem AUC worykonazolu uśredniło się 4 razy wyższe, niż u pacjentów homozygotycznych z wysokim metabolizmem. U heterozygotycznych pacjentów aktywnie metabolizujących AUC worykonazolu było średnie 2 razy wyższe, niż homozygota.

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek (72% wśród metabolitów krążących w osoczu, radioznakowane). Ten metabolit ma minimalne działanie przeciwgrzybicze.

W postaci niezmienionej z moczu mniej niż 2% od podanej dawki leku.

Po wielokrotnym podaniu doustnym lub dożylnym z moczem ok 83% i 80% odpowiednio dawki leku ze znacznikiem radioaktywnym. Duża część (>94%) całkowita dawka jest wydalana podczas pierwszego 96 h po podaniu doustnym i dożylnym.

T_1/2 worykonazolu w fazie końcowej zależy od dawki i wynosi ok 6 h podczas przyjmowania leku doustnie w dawce 200 mg. Ze względu na nieliniowość farmakokinetyki wartość T_1/2 nie przewiduje kumulacji ani eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Płeć i wiek. Kiedy lek jest przyjmowany doustnie C_maks i AUC u zdrowych młodych kobiet były 83% i 113% Odpowiednio powyżej, niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Istotne różnice C_maks i AUC u zdrowych starszych mężczyzn i zdrowych starszych kobiet (≥ 65 lat) nie.

Nie odnotowano konieczności dostosowania dawki w zależności od płci.. Stężenia w osoczu u mężczyzn i kobiet są podobne.

Kiedy lek jest przyjmowany doustnie C_maks i AUC u zdrowych starszych mężczyzn (≥ 65 lat) na 61% i 86% Odpowiednio powyżej, niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Istotne różnice C_maks i AUC u zdrowych starszych kobiet (≥ 65 lat) i zdrowe młode kobiety (18-45 lat) nie.

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu u pacjentów młodych iw podeszłym wieku jest takie samo, w związku z tym dostosowanie dawki w przypadku stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane..

Średnia C_SS leku w osoczu krwi u dzieci, otrzymujących lek w dawce 4 mg / kg codziennie 12 nie, porównywalne z tymi u dorosłych, otrzymywania dawki worykonazolu 3 mg / kg codziennie 12 nie. Średnie stężenie było 1186 ng/ml u dzieci i 1155 ng/ml u dorosłych. W związku z tym zalecana dawka podtrzymująca u dzieci w wieku od 2 do 12 s jest 4 mg / kg codziennie 12 nie.

Zaburzenia czynności nerek. Z pojedynczą doustną dawką leku 200 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i pacjentów z czynnością płuc (CC 41-60 ml / min) za ciężki (CC poniżej 20 ml / min) zaburzenia czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie zależy istotnie od stopnia zaburzenia. Wiązanie z białkami osocza jest podobne u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku 200 mg AUC worykonazolu u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby (Klasy A i B w skali Child-Pugh) na 233% wyższy, niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie worykonazolu z białkami osocza.

Przy wielokrotnym podawaniu doustnym leku AUC worykonazolu jest porównywalne u pacjentów z umiarkowanie ciężką marskością wątroby. (Klasa B w skali Child-Pugh), przyjmowanie leku w dawce podtrzymującej 100 mg 2 razy / dobę, oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, otrzymywania dawki worykonazolu 200 mg 2 razy / dobę. Informacje dotyczące farmakokinetyki worykonazolu u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie.

Świadectwo

-inwazyjnej aspergilozy;

- ciężkie inwazyjne formy zakażeń drożdżakowych (w tym Candida krusei);

- kandydoza przełyku;

- ciężkie infekcje grzybicze, wywołane przez Scedosporium spp.. i Fusarium spp.;

- ciężkie zakażenia grzybicze z nietolerancją lub opornością na inne leki;

Zapobieganie przełomowym zakażeniom grzybiczym u pacjentów z gorączką wysokiego ryzyka (allogenicznych biorców szpiku kostnego, chorych na nawracającą białaczkę).

Schemat dawkowania

Lek jest przyjmowany doustnie 1 h lub przez 1 godziny po posiłku.

Dorośli Żona^® doustnie pierwszego dnia w zalecanej dawce nasycającej, w celu uzyskania stężenia worykonazolu w osoczu bliskiego równowadze w pierwszym dniu leczenia.

Biorąc pod uwagę wysoką biodostępność leku po podaniu doustnym (96%), w przypadku wskazań klinicznych możliwe jest przejście z podawania pozajelitowego na podawanie doustne.

Wybór dawki

Jeśli terapia nie jest wystarczająco skuteczna, dawkę podtrzymującą do podawania doustnego można zwiększyć do 300 mg co 12 nie, oraz u pacjentów o masie ciała do 40 kg dawkę można zwiększyć do 150 mg co 12 nie.

Jeśli lek nie jest tolerowany w tej wyższej dawce, jest on zmniejszany o 50 mg do dawki 200 mg co 12 h wewnątrz (lub 100 mg co 12 h dla pacjentów ważących mniej niż 40 kg).

W przypadku jednoczesnego stosowania z fenytoiną dawka podtrzymująca preparatu Vfend^® do podawania doustnego zwiększyć o 200 do 400 mg co 12 nie (z 100 mg 200 mg co 12 h u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg).

W przypadku jednoczesnego podawania z ryfabutyną dawka podtrzymująca preparatu Vfend^® do podawania doustnego zwiększyć o 200 do 350 mg co 12 nie (z 100 mg 200 mg co 12 h u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg).

Czas trwania terapii zależy od efektu klinicznego i wyników badania mikologicznego..

Korekty schematu dawkowania pacjentów w podeszłym wieku nie wymagane.

Nie ma potrzeby dostosowywania schematu dawkowania Vfend^® do podawania doustnego pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.

Worykonazol jest usuwany podczas hemodializy z klirensem 121 ml / min, 4-godzinna hemodializa nie usuwa znacznej części worykonazolu i nie wymaga dostosowania dawki. SBECD jest usuwany podczas hemodializy z klirensem 55 ml / min.

W ostre uszkodzenie wątroby ze zwiększoną aktywnością transaminaz (GOLD, IS) Korekta dawki nie jest wymagane, ale stan czynności wątroby powinien być monitorowany w celu wykrycia dalszego wzrostu aktywności aminotransferaz.

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby (Klasa i b w skali Child-Pugh) polecam przepisanie Vfend^® w standardowej dawce nasycającej, i zmniejszyć dawkę podtrzymującą 2 czasy.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby Żona^® może być udzielona tylko w przypadkach, gdy zamierzona korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, w takim przypadku konieczne jest ciągłe monitorowanie stanu pacjenta w celu określenia toksyczności leku.

Doświadczenie z Vfendem^® w dzieci ograniczony, co utrudnia wybór optymalnego schematu dawkowania. Schematy stosowania leku w dzieci w wieku 2 do 12 lat, stosowany w badaniach farmakokinetycznych, są przedstawione w Tabeli.

Jeśli to możliwe, weź lek do środka, dawkę zaokrągla się w górę do najbliższej wielokrotności 50 mg, i podawać w postaci całych tabletek. Nie badano tolerancji większych dawek u dzieci..

Do dzieci w wieku 12 lat przed 16 lat Schemat dawkowania jest taki sam, dla dorosłych.

Efekt uboczny

Najczęstsze działania niepożądane: niedowidzenie, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, ból brzucha. Działania niepożądane były zwykle łagodne lub umiarkowane. Klinicznie istotna zależność bezpieczeństwa leku od wieku, rasa lub płeć nie zostały zidentyfikowane.

Poniżej przedstawiono niepożądane reakcje, obserwowane podczas stosowania leku i, prawdopodobnie, związane z terapią.

Kryteria oceny częstości występowania działań niepożądanych: Często – ≥10%; często – przez ≥1% do <10%; rzadko - od ≥0,1% do <1%; bardzo rzadko od 0.01% do <0.1%.

Z korpusu jako całości: bardzo często - gorączka, obrzęki obwodowe; często - dreszcze, astenia, ból w klatce piersiowej, reakcje i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne.

Układu sercowo-naczyniowego: często - spadek ciśnienia krwi, tromboflebit, zapalenie żyły; rzadko - arytmie przedsionkowe, bradykardia, tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu, Wydłużenie odstępu QT, migotanie komór; bardzo rzadko - częstoskurcz komorowy (w tym trzepotanie komór), całkowity blok AV, blok odnogi pęczka, arytmie węzłowe.

Z układu pokarmowego: Bardzo często nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha; często - zwiększona aktywność ALT, IS, Fosfatazy alkalicznej, LDH, Poziom GGT i bilirubiny w osoczu, żółtaczka, warg, nieżyt żołądka i jelit, cholestaza; rzadko - zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zaparcie, dwunastnicy, niestrawność, powiększenie wątroby, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie otrzewnej; bardzo rzadko - rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, pechenochnaya śpiączka. Ogólna częstość klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz wynosi 13.4%. Zaburzenia czynności wątroby mogą być związane z wyższymi stężeniami lub dawkami leku w osoczu iw większości przypadków ustępują wraz z kontynuacją leczenia. (bez zmiany dawki lub po dostosowaniu dawki) lub po anulowaniu. U pacjentów z poważnymi chorobami podstawowymi (złośliwe choroby hematologiczne) Ciężka hepatotoksyczność była rzadko zgłaszana podczas stosowania worykonazolu. (przypadki żółtaczki, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, prowadząc do śmierci).

Na części układu hormonalnego: rzadko - niewydolność kory nadnerczy; bardzo rzadko - nadczynność tarczycy, gipotireoz.

Reakcje alergiczne: rzadko – reakcje alergiczne i anafilaktoidalne, toksyczna martwica naskórka, Zespół Stevensa-Johnsona, pokrzywka; bardzo rzadko - obrzęk naczynioruchowy, liszaj rumieniowaty, rumień wielopostaciowy.

Z układu krwiotwórczego: często - małopłytkowość, niedokrwistość (Włącznie. makrocytowa, mikrocytarny, normocytarne, megaloblastnaя, aplastyczna), leukopenia, pancytopenia; rzadko - powiększenie węzłów chłonnych, agranulocytoza, eozinofilija, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, supresja szpiku kostnego hematopoezy; bardzo rzadko - zapalenie naczyń chłonnych.

Metabolizm: często - hipokaliemia, gipoglikemiâ; rzadko - hipocholesterolemia.

Na części układu mięśniowo: często – ból w krzyżu; rzadko - zapalenie stawów.

Od centralnego i obwodowego układu nerwowego: bardzo często - ból głowy; często - zawroty głowy, omamy, zamieszanie, depresja, alarm, drżenie, ažitaciâ, parestezje; rzadko - ataksja, cephaledema, nadciśnienie śródczaszkowe, gipesteziya, nistagmo, półomdlały; bardzo rzadko - zespół Guillain-Barré, okulomotornыy kryzys, Zespół pozapiramidowe, bezsenność, encefalopatia, senność podczas infuzji.

Układ oddechowy: często - zespół niewydolności oddechowej, obrzęk płuc, zapalenie zatok.

Reakcje skórne: bardzo często - wysypka; często swędzenie, grudkowo-plamista wysypka, nadwrażliwość, łysienie, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk twarzy, plamica; rzadko - egzema, łuszczyca. Reakcje skórne w większości przypadków są łagodne lub umiarkowane. Jeśli jednak pojawi się wysypka, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a wraz z postępem zmian skórnych lek należy odstawić. Nadwrażliwość na światło rozwija się przy długotrwałym stosowaniu leku.

Od zmysłów: często – niedowidzenie (w tym upośledzenie/wzmocnienie percepcji wzrokowej, mgła przed oczami, zmiana postrzegania kolorów, światłowstręt); rzadko - zapalenie powiek, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie twardówki, naruszeniem postrzeganie smaku, podwójne widzenie; bardzo rzadko - krwotok siatkówkowy, Aglia, zanik nerwu wzrokowego, gipoakuziя, szum w uszach. Często występują zaburzenia widzenia (w przybliżeniu 30% rozmazany obraz, zmiany w widzeniu kolorów, światłowstręt), w większości przypadków są przejściowe i całkowicie odwracalne, samoistnie zniknąć w środku 60 m, łatwo wyrazić, rzadko wymagają przerwania leczenia i nie prowadzą do żadnych konsekwencji w dłuższej perspektywie. Przy wielokrotnym stosowaniu obserwuje się osłabienie ich nasilenia.. Mechanizm rozwoju nie jest znany, podejrzewa się bezpośredni wpływ worykonazolu na siatkówkę, co potwierdza spadek amplitudy fal na elektroretinogramie podczas badania wpływu worykonazolu na siatkówkę u zdrowych ochotników. Zmiany te nie nasiliły się wraz z kontynuacją terapii 29 dni i całkowicie ustąpiły po odstawieniu worykonazolu. Dłuższy efekt (więcej 29 dni) stosowanie leku na funkcje wzrokowe nie zostało ustalone.

Z układu moczowego: często - wzrost poziomu kreatyniny w surowicy krwi, ostra niewydolność nerek, krwiomocz; rzadko - wzrost resztkowego azotu mocznikowego, albuminuria, jadeit; bardzo rzadko - martwica kanalików nerkowych.

Przeciwwskazania

- jednoczesne podawanie leków - substraty CYP3A4 - terfenadyna, astemizola, cisapryd, pimozyd i chinidyna;

- jednoczesne stosowanie syrolimusa;

- jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepina i długo działające barbiturany;

- jednoczesne podawanie z rytonawirem;

- jednoczesne podawanie z efawirenzem;

- jednoczesne przyjmowanie z alkaloidami sporyszu (ergotamina, digidroergotaminom);

- Nadwrażliwość na lek.

Z ostrożność przepisać lek pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z nadwrażliwością na inne leki - pochodne azolowe. Bezpieczeństwo i skuteczność u młodszych dzieci 2 lat nie zostało ustalone.

Ciąża i laktacja

Brak wystarczających informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku w czasie ciąży.. Żona^® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

IN badania eksperymentalne Znalezionych zwierząt, że worykonazol w dużych dawkach ma toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze. Możliwe zagrożenie dla ludzi nie jest znane.

Nie badano przenikania worykonazolu do mleka matki.. Leku nie należy przepisywać w okresie laktacji (karmienie piersią), z wyjątkiem, gdy spodziewana korzyść przewyższa ryzyko.

Kobiety w wieku rozrodczym powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia lekiem Vfend^®.

Ostrzeżenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia., hipomagnezemia i hipokalcemia.

Pobieranie próbek do hodowli i innych badań laboratoryjnych (serologiczny, histopatologiczny) w celu wyizolowania i identyfikacji patogenów należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, a następnie wyregulować w razie potrzeby. Zidentyfikowane szczepy kliniczne, ze zmniejszoną wrażliwością na worykonazol. Jednak podwyższone BMD nie zawsze przewiduje niepowodzenie kliniczne.: znane przypadki, kiedy worykonazol był skuteczny w zakażeniach, spowodowane przez mikroorganizmy, odporny na inne azole. Trudno jest ocenić korelację między aktywnością in vitro a wynikami klinicznymi leczenia., biorąc pod uwagę złożoność pacjentów, którzy zostali włączeni do badań klinicznych; wartości graniczne dla worykonazolu, ocenić wrażliwość na ten lek, nie ustawiony.

Działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

Worykonazol może powodować wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, towarzyszą rzadkie przypadki migotania-trzepotania komór u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka (chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia i leczenie skojarzone, które mogłyby przyczynić się do rozwoju zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego). Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z tymi potencjalnie proarytmicznymi stanami..

Gepatotoksichnostь

Zdarzenia niepożądane z wątroby, obserwowane podczas leczenia worykonazolem, pojawiały się głównie u pacjentów z poważnymi chorobami (głównie nowotwory złośliwe krwi). U pacjentów bez czynników ryzyka występują przejściowe reakcje wątrobowe, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka. Dysfunkcja wątroby jest zwykle odwracalna i ustępuje po przerwaniu leczenia.. Podczas leczenia worykonazolem należy regularnie kontrolować czynność wątroby. (w tym próby wątrobowe i poziomy bilirubiny). Jeśli pojawią się kliniczne objawy choroby wątroby, należy omówić celowość przerwania leczenia..

Działania niepożądane ze strony nerek

U ciężkich pacjentów, był leczony worykonazolem i innymi lekami nefrotoksycznymi i miał choroby współistniejące, zaobserwowano przypadki ostrej niewydolności nerek. W okresie stosowania leku powinny być monitorowane wskaźniki czynności nerek (Włącznie. stężenie kreatyniny w surowicy).

Reakcje skórne

Wraz z postępem reakcji dermatologicznych lek należy odstawić. Pacjenci, Użytkownicy Vfend^®, należy unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie UV.

Fenytoina

W razie potrzeby jednoczesne podawanie produktu Vfend^® i fenytoiną, należy dokładnie ocenić spodziewane korzyści i potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego oraz stale monitorować stężenie fenytoiny w osoczu.

Ryfabutyna

W razie potrzeby jednoczesne podawanie produktu Vfend^® i ryfabutyny należy dokładnie ocenić spodziewane korzyści i potencjalne ryzyko terapii skojarzonej i przeprowadzić ją pod kontrolą obrazu krwi obwodowej., jak również inne możliwe działania niepożądane ryfabutyny.

Zastosowanie w pediatrii

Bezpieczeństwo i skuteczność Vfend^® w dzieci poniżej 2 lat nie ustawiony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów zarządzania

Ponieważ lek może powodować przemijające zaburzenia widzenia, łącznie z mgłą przed oczami, upośledzona/wzmocniona percepcja wzrokowa i/lub światłowstręt, wtedy, gdy wystąpią takie reakcje, pacjenci nie powinni angażować się w potencjalnie niebezpieczne czynności, jak na przykład, np, prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie skomplikowanych maszyn. Na tle wykorzystania Vfend^® Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów w nocy.

Przedawkować

Leczenie: antidotum nie jest znane, jeśli to konieczne, terapię objawową, ewentualnie płukanie żołądka. Worykonazol jest usuwany podczas hemodializy z klirensem 121 ml / min. W przypadku przedawkowania wskazana jest hemodializa..

Interakcje

Worykonazol jest metabolizowany przez CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu..

Kombinacje, w której następuje znaczne zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu

W aplikacji z ryfampicyną (induktor CYP450) dawkować 600 mg / C_maks i AUC worykonazolu są zmniejszone o 93% i 96% odpowiednio (ta kombinacja jest przeciwwskazana).

Rytonawir (induktor CYP450, Inhibitor i substrat CYP3A4) dawkować 400 mg co 12 h obniżone C_maks w stanie stacjonarnym i AUC worykonazolu, ingestable, średnio 66% i 82% odpowiednio. Wpływ rytonawiru w mniejszych dawkach na stężenie worykonazolu nie jest jeszcze znany.. Ustalony, że powtarzane doustne stosowanie worykonazolu nie ma wyraźnego wpływu na C_maks w stanie stacjonarnym i AUC rytonawiru, również podjęte ponownie (jednoczesne podawanie worykonazolu i rytonawiru w dawce 400 mg co 12 przeciwwskazane).

W przypadku jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP450, karbamazepiną lub długo działającymi barbituranami (fenoʙarʙitalom) możliwy jest znaczny spadek C_maks worykonazol w osoczu, chociaż ich interakcja nie była badana (Takie kombinacje są przeciwwskazane).

Kombinacje, w przypadku których nie jest wymagana modyfikacja dawki worykonazolu

Stosowany razem z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor CYP450) dawkować 400 mg 2 razy / dobę C_maks i AUC worykonazolu zwiększają się o 18% i 23% odpowiednio.

Ranitydyna w dawce 150 mg 2 razy dziennie, gdy stosowane razem nie ma znaczącego wpływu na C_maks i AUC worykonazolu.

Erytromycyna (Inhibitor CYP3A4) w dawce 1 g 2 razy dziennie i azytromycyna w dawce 500 mg 1 razy dziennie nie mają znaczącego wpływu na C_maks i AUC worykonazolu.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, dlatego możliwy jest wzrost stężenia leków w osoczu, które są metabolizowane przez te izoenzymy.

Połączenia przeciwwskazane

Jednoczesne podawanie worykonazolu z terfenadyną, astemizolom, cizapridom, pimozyd i chinidyna mogą znacząco zwiększać ich stężenia w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i, w rzadkich przypadkach, do rozwoju migotania/trzepotania komór.

Worykonazol stosowany razem zwiększa C_maks i AUC sirolimusa (2 mg dawka) na 556% i 1014% odpowiednio.

Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów sporyszu. (ergotamina i digidroergotamina) w osoczu i rozwoju zatrucia sporyszem.

Kombinacje, których stosowanie wymaga stałego monitorowania klinicznego i dostosowania dawek leków

Stosowane razem u pacjentów, którzy przeszli przeszczep nerki i są w stabilnym stanie, worykonazol zwiększa C_maks i AUC cyklosporyny, przynajmniej, na 13% i 70% odpowiednio, czemu towarzyszy zwiększone ryzyko reakcji nefrotoksycznych. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, odbieranie cyklosporyna, zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu krwi. Po odstawieniu worykonazolu należy kontrolować stężenie cyklosporyny iw razie potrzeby zwiększyć jej dawkę..

Worykonazol stosowany razem zwiększa C_maks i AUC takrolimusu (stosowane w dawce 0.1 mg / kg raz) na 117% i 221% odpowiednio, którym mogą towarzyszyć reakcje nefrotoksyczne. Kiedy worykonazol jest podawany pacjentom, przyjmowanie takrolimusu, zaleca się zmniejszenie dawki tego ostatniego do 1/3 i monitorować jego poziom w osoczu. Po odstawieniu worykonazolu należy kontrolować stężenie takrolimusu iw razie potrzeby zwiększyć jego dawkę..

Jednoczesne podawanie worykonazolu (dawkować 300 mg 2 razy / dobę) i warfaryna (30 mg 1 czas, dzień /) towarzyszy wzrost maksymalnego czasu protrombinowego do 93%. Przy równoczesnym wyznaczaniu warfaryny i worykonazolu zaleca się kontrolowanie czasu protrombinowego.

Jednoczesne podawanie worykonazolu może powodować zwiększenie stężenia fenprokumonu w osoczu., atsenokumarola (substrat CYP2C9, CYP3A4) i wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli jest chory, przyjmowanie preparatów kumarynowych, przepisać worykonazol, czas protrombinowy należy monitorować w krótkich odstępach czasu i odpowiednio dostosować dawki leków przeciwzakrzepowych.

Jednoczesne podawanie worykonazolu może powodować zwiększenie stężenia pochodnych sulfonylomocznika. (substrat CYP2C9) – tolbutamid, glipizyd i gliburyd w osoczu i powodować hipoglikemię. Przy ich równoczesnym stosowaniu konieczne jest uważne monitorowanie poziomu glukozy we krwi..

In vitro worykonazol hamuje metabolizm lowastatyny. (substrat CYP3A4). Jednoczesne podawanie może zwiększać stężenie statyn w osoczu, metabolizowany przez CYP3A4, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy. Przy ich jednoczesnym stosowaniu zaleca się ocenę możliwości dostosowania dawki statyny.. Wzrostowi stężenia statyn w osoczu krwi towarzyszył niekiedy rozwój rabdomiolizy..

W warunkach in vitro worykonazol hamuje metabolizm midazolamu. (substrat CYP3A4). Przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest zwiększenie stężenia w osoczu benzodiazepin metabolizowanych pod wpływem CYP3A4 (midazolama, triazolama, alprazolam) i rozwój przedłużonego działania uspokajającego. Przy równoczesnym stosowaniu tych leków zaleca się omówienie celowości dostosowania dawki benzodiazepiny..

Jednoczesne podawanie worykonazolu może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka. (substrat CYP3A4) – winkrystyna, winblastynę w osoczu i prowadzić do rozwoju reakcji neurotoksycznych. Zaleca się omówienie celowości dostosowania dawki alkaloidów barwinka..

Kombinacje, które nie wymagają dostosowania dawki

Worykonazol zwiększa C_maks i AUC prednizolonu (substrat CYP3A4), stosowane w dawce 60 mg dawka, na 11% i 34% odpowiednio.

Przy równoczesnym stosowaniu worykonazol nie wpływa znacząco na C_maks i AUC digoksyny, przepisany w dawce 0.25 mg 1 czas, dzień /.

Worykonazol stosowany razem nie ma wpływu na C_maks i AUC kwasu mykofenolowego, przepisana dawka 1 g.

Interakcja dwustronna

Używany jednocześnie z Vfend^® efawirenz (induktor CYP450, Inhibitor i substrat CYP3A4), stosowane na dawkę 400 mg 1 razy dziennie w stanie równowagi zmniejsza C_maks i AUC worykonazolu średnio 61% i 77% odpowiednio. Worykonazol w stanie stacjonarnym (400 mg doustnie co 12 h pierwszego dnia, następnie 200 mg doustnie co 12 h dla 8 dni) podnosi równowagę C_maks i AUC efawirenzu średnio 38% i 44% odpowiednio (Ta kombinacja jest przeciwwskazane).

Stosowane razem fenytoina (Substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450), stosowane na dawkę 300 mg 1 czas, dzień /, obniża C_maks i AUC worykonazolu 49% i 69% odpowiednio; worykonazol (400 mg 2 razy / dobę) zwiększa C_maks i AUC fenytoiny przy 67% i 81% odpowiednio (jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie, należy dokładnie ocenić stosunek oczekiwanych korzyści do potencjalnego ryzyka terapii skojarzonej, a także uważnie monitorować stężenie fenytoiny w osoczu krwi).

W połączeniu z ryfabutyną (induktor CYP450), stosowane na dawkę 300 mg 1 razy dziennie zmniejsza C_maks i AUC worykonazolu (200 mg 1 czas, dzień /) na 69% i 78% odpowiednio. W przypadku stosowania razem z ryfabutyną C_maks i AUC worykonazolu (350 mg 2 razy / dobę) jest odpowiednio 96% i 68% ze wskaźników w monoterapii worykonazolem (200 mg 2 razy / dobę). Podczas stosowania worykonazolu w dawce 400 mg 2 razy/dzień C_maks i AUC odpowiednio 104% i 87% wyższy, niż w przypadku monoterapii worykonazolem w dawce 200 mg 2 razy / dobę. Dawka worykonazolu 400 mg 2 razy / dzień wzrasta C_maks i AUC ryfabutyna o 195% i 331% odpowiednio. Przy równoczesnym leczeniu ryfabutyną i worykonazolem zaleca się regularne przeprowadzanie szczegółowej analizy obrazu krwi obwodowej i monitorowanie działań niepożądanych ryfabutyny (np, zapalenie błony naczyniowej oka).

Stosowane razem w dawce 40 mg 1 razy dziennie omeprazol (Inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4) zwiększa C_maks i AUC worykonazolu 15% i 41% odpowiednio, a worykonazol zwiększa C_maks i AUC omeprazolu przy 116% i 280% odpowiednio (Więc, dostosowanie dawki worykonazolu nie jest wymagane, a dawkę omeprazolu należy zmniejszyć o połowę). Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji między worykonazolem a innymi inhibitorami H2.⁺-K⁺-ATPazy, które są substratami CYP2C19.

Indinawir (Inhibitor i substrat CYP3A4), stosowane na dawkę 800 mg 3 razy/dzień nie ma istotnego wpływu na wartość C_maks i AUC worykonazolu, a worykonazol nie wpływa na C_maks i AUC indynawiru.

Podczas jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami proteazy HIV (substrat i inhibitor CYP3A4) należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem możliwych działań toksycznych, tk. wykazały badania in vitro, że worykonazol i inhibitory proteazy HIV (sachinawir, amprenawir, Nelfinawir) mogą wzajemnie hamować swój metabolizm.

Jednoczesne podawanie worykonazolu z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (substrat CYP3A4, inhibitory lub induktory CYP450) Należy uznać, że delawerdyna może hamować metabolizm worykonazolu. Newirapina może indukować metabolizm worykonazolu, chociaż efekt ten nie był badany. Worykonazol, z kolei, może hamować metabolizm inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Jeśli worykonazol jest podawany jednocześnie z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, pacjentów należy monitorować pod kątem możliwych działań toksycznych..

Warunki zaopatrzenia aptek

Lek jest wydany na receptę.

Warunki i terminy

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci na poziomie lub powyżej 30 ° C. Okres ważności – 3 rok.