Rozuwastatyny

Gdy ATH:
C10AA07

Farmakologiczne działanie

Leków zmniejszających stężenie lipidów statyny, HMG-CoA reduktazy. Zgodnie z zasadą konkurencyjny antagonizm, cząsteczki, która wiąże się z statyny część receptora koenzymu A, w którym jest zamocowany enzym. Inna część cząsteczki statyn hamuje proces konwersji do mewalonianu gidroksimetilglutarata, związek pośredni w syntezie cząsteczek cholesterolu. Hamowanie reduktazy HMG-CoA prowadzi do szeregu kolejnych reakcji, powodując zmniejszenie wewnątrzkomórkowego cholesterolu i ma kompensacyjny wzrost w aktywności receptorów LDL i w konsekwencji przyspiesza katabolizm cholesterolu (Xc) LDL.

Działanie obniżające poziom lipidów statyn jest związane ze zmniejszeniem całkowitego cholesterolu LDL-C. Obniżenie cholesterolu LDL jest zależny od dawki i nie jest liniowa, i gwałtowny charakter.

Statyny nie wpływają na aktywność lipazy lipoproteinowej i wątroby, Brak znaczącego wpływu na syntezę i metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych, więc ich wpływ na poziomie drugiej Tg, jak i pośrednio poprzez ich znaczącego wpływu na obniżenie LDL-C. Umiarkowane zmniejszenie stężenia triglicerydów w leczeniu statyny, widocznie, wyrażenia związane z remnantnyh (apo E) receptorów na powierzchni hepatocytów, zaangażowany w katabolizm LPPP, Kompozycja, która w przybliżeniu 30% TG.

Oprócz działania obniżające stężenie lipidów, Statyny mają pozytywny wpływ w dysfunkcji śródbłonka (przedkliniczne objawy wczesnej miażdżycy), ściany naczyniowej, stan miażdżycy, poprawy właściwości reologicznych krwi, mają przeciwutleniacz, właściwości antyproliferacyjne.

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 Słońce. po rozpoczęciu terapii i 2 tygodnie leczenia to 90% od maksymalnego możliwego efektu, co zwykle osiąga się przez 4 tydzień, a następnie pozostaje stały.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym, C_maks stężenie rozuwastatyny w osoczu osiągane jest po około 5 nie. Biodostępność – o 20%.

Rozuwastatyna gromadzi się w wątrobie. V_D – o 134 l. Wiązanie z białkami osocza (głównie z albuminą) w przybliżeniu 90%.

Biotransformowany w niewielkim stopniu (o 10%), będący nierdzeniowym substratem dla izoenzymów układu cytochromu P₄₅₀. Główny izoenzym, bierze udział w metabolizmie rozuwastatyny, to CYP2C9. Izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 są mniej zaangażowane w metabolizm.

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są metabolity N-dimetylowe i laktonowe.. N-dimetyl przez około 50% mniej aktywny, niż rosuwastatyna, metabolity laktonu są farmakologicznie nieaktywne.

O 90% dawki rozuwastatyny są wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Reszta jest wydalana z moczem. Plazma T_1/2 – o 19 nie. T_1/2 nie zmienia się wraz ze wzrostem dawki. Średni klirens osocza wynosi około 50 l / (współczynnik zmienności 21.7%).

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, proces wychwytu rozuwastatyny przez wątrobę obejmuje nośnik błonowy Xc, odgrywa ważną rolę w eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę wzrasta proporcjonalnie do dawki..

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CC<30 ml / min) stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi c 3 razy wyższe, oraz stężenie N-dimetylu w 9 razy wyższe, od zdrowych ochotników. Stężenie rozuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie wynosiło około 50% wyższy, od zdrowych ochotników.

U pacjentów z niewydolnością wątroby, którego stopień był 8 i 9 w skali Child-Pugh wzrost T_1/2 przynajmniej w 2 czasy.

Świadectwo

Hipercholesterolemia (Typ IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana hipercholesterolemia (тип IIb) jako uzupełnienie diety, przy diecie i innych nielekowych kuracjach (np, ćwiczenia fizyczne, utrata masy ciała) okazują się niewystarczające.

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia jako dodatek do diety i innych terapii obniżających poziom cholesterolu lub w przypadkach, gdy taka terapia nie jest odpowiednia dla pacjenta.

Schemat dawkowania

Jest wewnątrz. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg 1 czas, dzień /. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 20 mg po 4 tygodnia. Zwiększenie dawki do 40 mg jest możliwe tylko u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (szczególnie u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią) z niewystarczającą skutecznością w dawce 20 mg i pod nadzorem lekarskim.

Efekt uboczny

CNS: często – ból głowy, zawroty głowy, Zespół asteniczny; prawdopodobnie niepokój, depresja, bezsenność, nerwoból, parestezje.

Z układu pokarmowego:: często – zaparcie, nudności, ból brzucha; możliwe - odwracalny, przejściowy, zależny od dawki wzrost aktywności transaminaz wątrobowych, niestrawność (Włącznie. biegunka, bębnica, wymioty), nieżyt żołądka, nieżyt żołądka i jelit.

Układ oddechowy: często - zapalenie gardła; prawdopodobnie nieżyt nosa., zapalenie zatok, astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie płuc.

Układu sercowo-naczyniowego: prawdopodobnie dusznica bolesna, podwyższone ciśnienie krwi, bicie serca, rozszerzenie naczyń.

Na części układu mięśniowo: często - bóle mięśniowe; możliwe - ból stawów, artretyzm, Muscle hipertoniczność, ból w krzyżu, patologiczne złamanie kończyny (bez uszkodzeń); rzadko - miopatia, raʙdomioliz (wraz z zaburzeniami czynności nerek, podczas przyjmowania leku w dawce 40 mg).

Z układu moczowego: białkomocz kanalikowy (w mniej 1% etui - na dawki 10 i 20 mg, 3% etui - na dawkę 40 mg); prawdopodobnie obrzęki obwodowe (ręce, Stopa, kostki, goleneй), ból w podbrzuszu, zakażenia układu moczowego.

Reakcje alergiczne: możliwe - wysypka skórna, swędzenie; rzadko - obrzęk naczynioruchowy.

Z badań laboratoryjnych: przejściowy wzrost aktywności CPK zależny od dawki (ze wzrostem aktywności CPK o ponad 5 w porównaniu z GGN, terapię należy czasowo zawiesić).

Inny: często - zespół asteniczny; być może – przypadkowe urazy, niedokrwistość, ból w klatce piersiowej, cukrzyca, wybroczyny, objawy grypopodobne, ropień przyzębia.

Przeciwwskazania

Choroba wątroby w fazie aktywnej (w tym utrzymujący się wzrost aktywności transaminaz wątrobowych lub jakiekolwiek zwiększenie aktywności transaminaz o więcej niż 3 krotnie w porównaniu z CAH), ekspresji ludzkiej nerki (CC<30 ml / min), miopatia, jednoczesne stosowanie cyklosporyny, ciąża, laktacja (karmienie piersią), kobiety w wieku rozrodczym, niestosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, Dzieci i młodzież w górę 18 lat (tk. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone), nadwrażliwość na rozuwastatynę.

Ciąża i laktacja

Jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.

Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym, niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Ostrzeżenia

Stosować ostrożnie w obecności czynników ryzyka rozwoju rabdomiolizy (w tym niewydolność nerek, gipotireoz, dziedziczna choroba mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym oraz wcześniejsza historia toksyczności mięśniowej podczas stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów), przewlekły alkoholizm, u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, z historią choroby wątroby, posocznica, niedociśnienie, podczas poważnej operacji, urazy, ciężkie metaboliczne zaburzenia endokrynologiczne lub elektrolitowe, z niekontrolowaną padaczką, u osób pochodzenia azjatyckiego (chiński, Japoński).

Terapię należy przerwać, jeśli poziom CPK jest znacznie podwyższony (więcej niż 5 krotnie w porównaniu z FHG) lub jeśli objawy mięśniowe są poważne i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CPK w 5 razy mniej w porównaniu do VGN).

Stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 zaleca się mg w celu monitorowania wskaźników czynności nerek.

W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub zanika podczas terapii i nie wskazuje na początek ostrej lub progresję istniejącej choroby nerek..

U pacjentów zgłaszano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii, przyjmowanie innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego (w tym gemfibrozyl), cyklosporyna, kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii, gdy jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Tak więc, nie zaleca się jednoczesnego podawania rozuwastatyny i gemfibrozylu. W przypadku jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i fibratów lub niacyny należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka..

Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Należy odstawić rozuwastatynę lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom aktywności transaminaz w surowicy krwi w 3 razy VGN.

U pacjentów z hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym leczenie chorób podstawowych należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną..

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów zarządzania

Angażując się w potencjalnie niebezpieczne czynności, pacjenci powinni rozważyć:, że podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy.

Interakcje

Przy równoczesnym stosowaniu rozuwastatyny i cyklosporyny AUC rozuwastatyny wynosiło średnio 7 razy wartość, widoczne u zdrowych ochotników, stężenie cyklosporyny w osoczu nie uległo zmianie..

Rozpoczęcie leczenia rosuwastatyną lub zwiększenie dawki leku u pacjentów, jednocześnie otrzymujących antagonistów witaminy K (np, warfaryna), może prowadzić do wydłużenia czasu protrombinowego i INR, a zniesienie rozuwastatyny lub zmniejszenie dawki może prowadzić do zmniejszenia wartości INR (w takich przypadkach zalecane jest monitorowanie INR).

Połączone stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadzi do zwiększenia 2 razy C_maks w osoczu i AUC rozuwastatyny.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i leków zobojętniających, zawierające wodorotlenek glinu i magnezu, prowadzi do zmniejszenia stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt jest mniej wyraźny, jeśli leki zobojętniające są stosowane przez 2 h następnie bierze rosuwastatynę (znaczenie kliniczne jest nieznane).

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadzi do zmniejszenia AUC rozuwastatyny o 20% i C_maks rosuwastatyna z 30% (prawdopodobnie, w wyniku zwiększonej ruchliwości jelit, spowodowane przez erytromycynę).

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa AUC etynyloestradiolu i AUC norgestrelu o 26% i 34% odpowiednio. Nie można wykluczyć takiej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej..

Gemfibrozyl, inne fibraty i dawki kwasu nikotynowego obniżające poziom lipidów (≥1 g/dzień) zwiększa ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie z powodu, że mogą powodować miopatię nawet w monoterapii.

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC rozuwastatyny o 28% (nieistotne klinicznie).